论文部分内容阅读
中图分类号：G804 文献标识：A 文章编号：1009-9328（2012）12-000-02
摘 要 随着新技术的应用和神经生物学研究的发展，中枢因素对疲劳的影响已经成为运动疲劳研究的重点领域，运动性中枢疲劳的研究也取得了突破性的进展。现已提出几种解释中枢疲劳的机制，其中脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptaine，5-HT）是中枢疲劳产生的重要介质。文章通过检索相关文献，对5-HT与中枢运动疲劳的相关研究及研究新进展进行综合分析。
关键词 5-羟色胺 中枢疲劳 研究现状
运动性疲劳是指运动本身引起机体工作能力降低，并且难以维持一定的运动强度，但经过适当时间的休息又可以恢复的现象。从1880年Mosso首先用屈指肌力描记术研究肌肉重复收缩过程产生的工作能力变化开始，疲劳的研究至今已有百多年的历史。1978年Edwards将疲劳从起因上区分成中枢性疲劳（定位于中枢神经系统CNS）和周围性疲劳（定位于神经肌肉联结的部位或骨骼肌内部）两类。中枢疲劳发生的解剖部位从大脑到脊髓神经元为止。早期研究发现，动物在长时间运动引起严重疲劳时，中枢神经系统会产生不同的抑制过程，这种抑制过程有可能因ATP浓度降低或/和γ-氨基丁酸浓度升高所引起。近年来在中枢疲劳研究中对神经递质的作用进行了大量的探讨，其中涉及较多的有5-HT、乙酰胆碱（Ach）和多巴胺（DA），并逐渐发现其研究价值。本文将对5-HT对运动性中枢疲劳的影响作综述。
一、5-HT
1948年Rapport等从血清中分离出5-HT，所以又叫血清素。化学式如图1，由吲哚和乙胺两部分组成，所以在化学上属吲哚胺类化合物，分子式为C10H12N2O，分子量176.2。
图1
（一）5-HT的分布
5-HT广泛存在于自然界动植物中，水果、蔬菜、坚果等中都含有5-HT，无脊椎动物和脊椎动物组织中也发现了5-HT。哺乳动物除骨骼肌、外周神经和肾上腺不含5-HT外，几乎遍布其他器官组织。人体内的5-HT有90%合成和分布于肠嗜铬细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存，储存量约占全身的8%～9%，5-HT作为神经递质，1%～2%分布于下丘脑和松果体等中枢神经系统。
（二）长时间运动时脑5-HT的变化及其机制
Barchas和Freedmans （1963）首先研究进行长时间运动时大鼠全脑5-HT的变化，研究发现3h低强度游泳使大鼠脑5-HT浓度有少量但有显著性增加。5- HT不能通过血脑屏障， 所以中枢系统的5-HT是脑内合成的。脑内色氨酸浓度的增高会加快5- HT的合成， 引起脑内5-HT浓度的升高， 而脑中色氨酸浓度的高低主要受血浆中游离色氨酸（free tryptophan， f-TRP）浓度影响。通常，血浆中的色氨酸大部分与白蛋白结合，仅有10%左右呈游离状态，只有后者可以跨越血脑屏障进入脑组织合成5-HT。支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAA）（即亮氨酸， 异亮氨酸和缬氨酸）与色氨酸由同一载体转运而通过血脑屏障，因此，在通过血脑屏障时它们之间会发生竞争，当血浆f- TRP/ BCAA 比值升高时， 进入脑内的色氨酸变多。色氨酸进入脑内在羟化酶作用下合成5- HT，后者在单胺氧化酶作用下生成5-羟吲哚乙酸（5- hydroxyindole acetic acid，5- HIAA）并作为代谢终产物进入血液随尿排出体外。血浆中的游离脂肪酸与色氨酸竞争结合白蛋白，所以当脂肪动员加强时，血浆脂肪酸浓度增加，f-Trp就会增多，同样会导致脑内5-HT含量升高。
二、5-羟色胺对中枢疲劳的影响
（一）中枢性疲劳
中枢疲劳定义为中枢神经系统的一种保护性机制，以防止机体发生过度的机能衰竭。Green（1990）从生理学角度归纳得出，中枢神经系统疲劳产生的原因有：棘突衰减、传入抑制、运动神经元兴奋性降低、神经分支点兴奋性丧失、神经肌肉末梢间传达衰减。当运动性中枢疲劳发生时，主要表现为大脑皮层机能低下，兴奋--抑制过程平衡失调，如反应迟钝、注意力不集中、情绪激动、失眠等。
（二）5-HT与中枢疲劳性的相关研究
Newsholme等（1987）提出5-HT与运动疲劳的中枢机制有关，首次提出了5-HT可能是中枢疲劳的调节物质，研究发现运动对该递质的合成及转换有明显的影响并认为长时间的运动使脑内5-HT浓度升高，因为5-HT是一种抑制性递质，所以可以降低从中枢向外周发放的冲动，从而导致中枢疲劳的产生，降低了运动能力。
Chaouloff 等发现，大鼠以20m/ min的速度进行跑台运动1～2h 后血浆总色氨酸浓度无改变，但脑内及脑脊液色氨酸和5-HIAA 浓度升高，血浆游离色氨酸（f-TRP）也显著升高，运动1h后恢复至安静值。Blomstrand等对不同脑区运动鼠的研究亦表明，脑内各部位5-HT的合成与更新可以采取超长适量运动和力竭性运动来增加。对大鼠海马5-HT变化的微透析技术研究显示，从跑台跑（25m·min-1） 60min开始5-HT表现为增加，120min的运动结束达到最高，恢复期2h恢复至基线水平，5-HT变化表现出时间依赖性。Bailey等（1992-1993）完成了一系列试验，用特殊药物进行试验观察对疲劳大鼠脑5-HT的影响。在给予特异性5-HT拮抗剂或激动剂后， 大鼠运动至力竭时间分别延长或缩短， 而体温、血糖、肌肉与肝糖原以及各种应激激素水平无明显变化[11]。人体实验也发现， 以70%最大摄氧量强度进行长时间运动前， 服用5- HT的激动剂paroxtine[12] 或fluoxetine[13] 后， 与对照组相比， 平均力竭时间显著缩短， 但心血管功能、体温调节和代谢方面无显著差异。 （三）5-HT增加引起中枢性疲劳的可能机制
5-HT能神经元系统与很多脑机能有着密切联系，这些功能对运动能力有着正面或负面的影响。脑5-HT增加导致疲劳，可能是通过对多巴胺能系统的抑制和/或通过降低觉醒和激活程度从而限制了运动能力。此外，5-HT系统能够影响下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA）的机能、体温调节、痛觉、情绪等[14]。大鼠进行长时间耐力运动发生疲劳时脑5-HT浓度增高，多巴胺（DA）浓度降低。Davies等（1996）提出脑5-HT/DA比值低有利于改善耐力运动能力（即增加唤醒，动力和理想的神经肌肉协调性），而5-HT/DA比值高.降低了耐力运动能力（即减低动力、失眠、丧失运动的协调性），并易诱发CNS疲劳。
三、营养促力手段对5-HT与CNS疲劳的影响
（一）支链氨基酸（BCAA）与营养促力手段
Blomstrand 等首先将补充BCAA 应用于长时间运动项目马拉松、越野滑雪及足球比赛作为促力手段。Varnier 等发现，运动前补充20克BCAA 对递增负荷运动能力无显著影响。Calder等以及Lehmann等的试验也表明，补充BCAA与运动能力的提高无关。Banister等研究认为，大剂量补充支链氨基酸，可能降低水的吸收，并导致胃肠功能紊乱。
为了进一步明确补充BCAA对运动能力的影响，Blomstrand等在一功个率自行车运动方案中让5名耐力运动员以75%的最大摄氧量运动至力竭。被试者分别随机给予6%的糖溶液、安慰剂（加有调味剂的水溶液）和 6%的糖溶液中溶有BCAA（7g/ L）。结果发现，与服用安慰剂组比，服用前两种溶液时运动能力较高。此结果进一步表明，补充BCAA尽管可提高血浆和肌肉BCAA 的浓度，但可能无助于提高运动能力。由于使用遗传性白蛋白缺乏鼠（ Nagasegenet ically analbuminemic rat，NAR）可以排除内源性白蛋白对血浆色氨酸浓度及动力学的影响，Yamamoto等把实验对象换成NAR鼠。发现与对照相比注射BCAA 或BCH（色氨酸入脑的抑制剂）可显著延长运动至力竭的时间， 并且大脑纹状体突触对色氨酸的吸收显著减少。补充BCAA及BCH所引起的运动时间的延长可能是是由于大脑对色氨酸的摄取减少，使突触分泌的5- HT减少所致。此实验支持了5-HT对运动性中枢疲劳有促进作用的观点。
综上，色氨酸与5-HT在中枢疲劳中的作用大多数证据都能支持，但在人体实验中，补充BCAA似乎并不是有效的营养促力手段。
（二）碳水化合物与营养促力手段
Verger等报告，摄入高剂量BCAA的鼠与摄取水和葡萄糖的鼠相比，跑台运动期间实际上会出现早期疲劳的现象。研究表明，糖类的补剂可抑制游离脂肪酸（FFAS）的动员。FFAS可与f-TRP共同竞争血浆白蛋白上有结合力的位点；血浆FFAS水平降低可使结合在白蛋白的TRP增加，血浆f-TRP和f-TRP/ BCAA比率下降，这又抑制了大脑5-HT的产生，并将CNS疲劳降低至最低程度。
Davis等进行了双盲、安慰剂对照的实验研究。以70%最大摄氧量强度进行踏车运动至疲劳过程中，受试者分别以每公斤体重每小时饮水5ml、6%的糖-电解质饮料或12%糖-电解质饮料。只饮水者疲劳时血浆中游离色氨酸升高7倍（与游离脂肪酸的增加成比例），而在此运动过程中血浆总色氨酸和BCAA仅有很小的变化。而饮用6%和12%的糖-电解质饮料者，血浆中的游离色氨酸升高的幅度较低，疲劳大约推迟1小时出现。在这个实验中虽然很难区别糖对中枢和外周疲劳的作用，但对降低血浆中游离色氨酸的升高幅度是肯定的。在此之后Blomstrand等的研究中，受试者在功率相当于75%VO2max的自行车功量计上进行力竭性运动，当随意地喝完6%糖类液体或是加味水的安慰剂后发现，补充两种糖类饮料与服安慰剂相比，其运动至力竭的时间延长，然而CHO组与CHO+BCAA组相对比，其表现无显著不同。尽管这类研究并不能严格区别出糖类补充对运动性CNS疲劳的影响作用，但运动性疲劳的推迟显然不能单纯解释成是对外周疲劳作用机制的结果。
四、小结
5-HT作为重要的神经递质，在研究CNS疲劳中起着举足轻重的作用。5-HT的功能，特别是其在神经系统中的作用至今仍不十分清楚，关于5-HT的前体、受体、营养补充对其影响等方面的研究也正在深入。5-HT在医学及体育科学方面的研究，对揭示运动性中枢疲劳的机制以及在运动中如何延缓疲劳的发生有着重要意义。
摘 要 随着新技术的应用和神经生物学研究的发展，中枢因素对疲劳的影响已经成为运动疲劳研究的重点领域，运动性中枢疲劳的研究也取得了突破性的进展。现已提出几种解释中枢疲劳的机制，其中脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptaine，5-HT）是中枢疲劳产生的重要介质。文章通过检索相关文献，对5-HT与中枢运动疲劳的相关研究及研究新进展进行综合分析。
关键词 5-羟色胺 中枢疲劳 研究现状
运动性疲劳是指运动本身引起机体工作能力降低，并且难以维持一定的运动强度，但经过适当时间的休息又可以恢复的现象。从1880年Mosso首先用屈指肌力描记术研究肌肉重复收缩过程产生的工作能力变化开始，疲劳的研究至今已有百多年的历史。1978年Edwards将疲劳从起因上区分成中枢性疲劳（定位于中枢神经系统CNS）和周围性疲劳（定位于神经肌肉联结的部位或骨骼肌内部）两类。中枢疲劳发生的解剖部位从大脑到脊髓神经元为止。早期研究发现，动物在长时间运动引起严重疲劳时，中枢神经系统会产生不同的抑制过程，这种抑制过程有可能因ATP浓度降低或/和γ-氨基丁酸浓度升高所引起。近年来在中枢疲劳研究中对神经递质的作用进行了大量的探讨，其中涉及较多的有5-HT、乙酰胆碱（Ach）和多巴胺（DA），并逐渐发现其研究价值。本文将对5-HT对运动性中枢疲劳的影响作综述。
一、5-HT
1948年Rapport等从血清中分离出5-HT，所以又叫血清素。化学式如图1，由吲哚和乙胺两部分组成，所以在化学上属吲哚胺类化合物，分子式为C10H12N2O，分子量176.2。
图1
（一）5-HT的分布
5-HT广泛存在于自然界动植物中，水果、蔬菜、坚果等中都含有5-HT，无脊椎动物和脊椎动物组织中也发现了5-HT。哺乳动物除骨骼肌、外周神经和肾上腺不含5-HT外，几乎遍布其他器官组织。人体内的5-HT有90%合成和分布于肠嗜铬细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存，储存量约占全身的8%～9%，5-HT作为神经递质，1%～2%分布于下丘脑和松果体等中枢神经系统。
（二）长时间运动时脑5-HT的变化及其机制
Barchas和Freedmans （1963）首先研究进行长时间运动时大鼠全脑5-HT的变化，研究发现3h低强度游泳使大鼠脑5-HT浓度有少量但有显著性增加。5- HT不能通过血脑屏障， 所以中枢系统的5-HT是脑内合成的。脑内色氨酸浓度的增高会加快5- HT的合成， 引起脑内5-HT浓度的升高， 而脑中色氨酸浓度的高低主要受血浆中游离色氨酸（free tryptophan， f-TRP）浓度影响。通常，血浆中的色氨酸大部分与白蛋白结合，仅有10%左右呈游离状态，只有后者可以跨越血脑屏障进入脑组织合成5-HT。支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAA）（即亮氨酸， 异亮氨酸和缬氨酸）与色氨酸由同一载体转运而通过血脑屏障，因此，在通过血脑屏障时它们之间会发生竞争，当血浆f- TRP/ BCAA 比值升高时， 进入脑内的色氨酸变多。色氨酸进入脑内在羟化酶作用下合成5- HT，后者在单胺氧化酶作用下生成5-羟吲哚乙酸（5- hydroxyindole acetic acid，5- HIAA）并作为代谢终产物进入血液随尿排出体外。血浆中的游离脂肪酸与色氨酸竞争结合白蛋白，所以当脂肪动员加强时，血浆脂肪酸浓度增加，f-Trp就会增多，同样会导致脑内5-HT含量升高。
二、5-羟色胺对中枢疲劳的影响
（一）中枢性疲劳
中枢疲劳定义为中枢神经系统的一种保护性机制，以防止机体发生过度的机能衰竭。Green（1990）从生理学角度归纳得出，中枢神经系统疲劳产生的原因有：棘突衰减、传入抑制、运动神经元兴奋性降低、神经分支点兴奋性丧失、神经肌肉末梢间传达衰减。当运动性中枢疲劳发生时，主要表现为大脑皮层机能低下，兴奋--抑制过程平衡失调，如反应迟钝、注意力不集中、情绪激动、失眠等。
（二）5-HT与中枢疲劳性的相关研究
Newsholme等（1987）提出5-HT与运动疲劳的中枢机制有关，首次提出了5-HT可能是中枢疲劳的调节物质，研究发现运动对该递质的合成及转换有明显的影响并认为长时间的运动使脑内5-HT浓度升高，因为5-HT是一种抑制性递质，所以可以降低从中枢向外周发放的冲动，从而导致中枢疲劳的产生，降低了运动能力。
Chaouloff 等发现，大鼠以20m/ min的速度进行跑台运动1～2h 后血浆总色氨酸浓度无改变，但脑内及脑脊液色氨酸和5-HIAA 浓度升高，血浆游离色氨酸（f-TRP）也显著升高，运动1h后恢复至安静值。Blomstrand等对不同脑区运动鼠的研究亦表明，脑内各部位5-HT的合成与更新可以采取超长适量运动和力竭性运动来增加。对大鼠海马5-HT变化的微透析技术研究显示，从跑台跑（25m·min-1） 60min开始5-HT表现为增加，120min的运动结束达到最高，恢复期2h恢复至基线水平，5-HT变化表现出时间依赖性。Bailey等（1992-1993）完成了一系列试验，用特殊药物进行试验观察对疲劳大鼠脑5-HT的影响。在给予特异性5-HT拮抗剂或激动剂后， 大鼠运动至力竭时间分别延长或缩短， 而体温、血糖、肌肉与肝糖原以及各种应激激素水平无明显变化[11]。人体实验也发现， 以70%最大摄氧量强度进行长时间运动前， 服用5- HT的激动剂paroxtine[12] 或fluoxetine[13] 后， 与对照组相比， 平均力竭时间显著缩短， 但心血管功能、体温调节和代谢方面无显著差异。 （三）5-HT增加引起中枢性疲劳的可能机制
5-HT能神经元系统与很多脑机能有着密切联系，这些功能对运动能力有着正面或负面的影响。脑5-HT增加导致疲劳，可能是通过对多巴胺能系统的抑制和/或通过降低觉醒和激活程度从而限制了运动能力。此外，5-HT系统能够影响下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA）的机能、体温调节、痛觉、情绪等[14]。大鼠进行长时间耐力运动发生疲劳时脑5-HT浓度增高，多巴胺（DA）浓度降低。Davies等（1996）提出脑5-HT/DA比值低有利于改善耐力运动能力（即增加唤醒，动力和理想的神经肌肉协调性），而5-HT/DA比值高.降低了耐力运动能力（即减低动力、失眠、丧失运动的协调性），并易诱发CNS疲劳。
三、营养促力手段对5-HT与CNS疲劳的影响
（一）支链氨基酸（BCAA）与营养促力手段
Blomstrand 等首先将补充BCAA 应用于长时间运动项目马拉松、越野滑雪及足球比赛作为促力手段。Varnier 等发现，运动前补充20克BCAA 对递增负荷运动能力无显著影响。Calder等以及Lehmann等的试验也表明，补充BCAA与运动能力的提高无关。Banister等研究认为，大剂量补充支链氨基酸，可能降低水的吸收，并导致胃肠功能紊乱。
为了进一步明确补充BCAA对运动能力的影响，Blomstrand等在一功个率自行车运动方案中让5名耐力运动员以75%的最大摄氧量运动至力竭。被试者分别随机给予6%的糖溶液、安慰剂（加有调味剂的水溶液）和 6%的糖溶液中溶有BCAA（7g/ L）。结果发现，与服用安慰剂组比，服用前两种溶液时运动能力较高。此结果进一步表明，补充BCAA尽管可提高血浆和肌肉BCAA 的浓度，但可能无助于提高运动能力。由于使用遗传性白蛋白缺乏鼠（ Nagasegenet ically analbuminemic rat，NAR）可以排除内源性白蛋白对血浆色氨酸浓度及动力学的影响，Yamamoto等把实验对象换成NAR鼠。发现与对照相比注射BCAA 或BCH（色氨酸入脑的抑制剂）可显著延长运动至力竭的时间， 并且大脑纹状体突触对色氨酸的吸收显著减少。补充BCAA及BCH所引起的运动时间的延长可能是是由于大脑对色氨酸的摄取减少，使突触分泌的5- HT减少所致。此实验支持了5-HT对运动性中枢疲劳有促进作用的观点。
综上，色氨酸与5-HT在中枢疲劳中的作用大多数证据都能支持，但在人体实验中，补充BCAA似乎并不是有效的营养促力手段。
（二）碳水化合物与营养促力手段
Verger等报告，摄入高剂量BCAA的鼠与摄取水和葡萄糖的鼠相比，跑台运动期间实际上会出现早期疲劳的现象。研究表明，糖类的补剂可抑制游离脂肪酸（FFAS）的动员。FFAS可与f-TRP共同竞争血浆白蛋白上有结合力的位点；血浆FFAS水平降低可使结合在白蛋白的TRP增加，血浆f-TRP和f-TRP/ BCAA比率下降，这又抑制了大脑5-HT的产生，并将CNS疲劳降低至最低程度。
Davis等进行了双盲、安慰剂对照的实验研究。以70%最大摄氧量强度进行踏车运动至疲劳过程中，受试者分别以每公斤体重每小时饮水5ml、6%的糖-电解质饮料或12%糖-电解质饮料。只饮水者疲劳时血浆中游离色氨酸升高7倍（与游离脂肪酸的增加成比例），而在此运动过程中血浆总色氨酸和BCAA仅有很小的变化。而饮用6%和12%的糖-电解质饮料者，血浆中的游离色氨酸升高的幅度较低，疲劳大约推迟1小时出现。在这个实验中虽然很难区别糖对中枢和外周疲劳的作用，但对降低血浆中游离色氨酸的升高幅度是肯定的。在此之后Blomstrand等的研究中，受试者在功率相当于75%VO2max的自行车功量计上进行力竭性运动，当随意地喝完6%糖类液体或是加味水的安慰剂后发现，补充两种糖类饮料与服安慰剂相比，其运动至力竭的时间延长，然而CHO组与CHO+BCAA组相对比，其表现无显著不同。尽管这类研究并不能严格区别出糖类补充对运动性CNS疲劳的影响作用，但运动性疲劳的推迟显然不能单纯解释成是对外周疲劳作用机制的结果。
四、小结
5-HT作为重要的神经递质，在研究CNS疲劳中起着举足轻重的作用。5-HT的功能，特别是其在神经系统中的作用至今仍不十分清楚，关于5-HT的前体、受体、营养补充对其影响等方面的研究也正在深入。5-HT在医学及体育科学方面的研究，对揭示运动性中枢疲劳的机制以及在运动中如何延缓疲劳的发生有着重要意义。