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摘要：环状氨基酸的性质属于构象限制型氨基酸，这种独特的构象限制性对于构建肽的生物活性构象及增强其稳定性具有很重要的作用，而且当修饰多肽时，可以引起一系列的构象与生物学效应，这也具有不可忽视的科研与实践价值。比如说修饰生物活性肽，可以使药学性质改变。因此，环状氨基酸的主要应用价值就在于可以有效改善多肽性能。本文概括描述了环状氨基酸的结构特点及合成途径，详细讲解了环状氨基酸的应用，重点针对的是多肽修饰。
关键词：环状氨基酸；构象限制型；合成；生物活性肽
前言：
环状氨基酸因其独特的构想限制性，当之无愧地成为了现代有机合成与药物化学方面关注的焦点，并且十分利于合成新型多肽类。多肽类药物在临床医学上的应用越来越广泛，不仅具有无可替代的优势，也存在一些缺陷，比如容易被蛋白酶分解，半衰期段等等。但是若在肽鏈中有效植入环状氨基酸，则可大大改善其性质，通过替换多态结构或者加长/缩短肽链长度的方式，从而生产出高效、弱毒性、性能良好的多肽类药物。总之，环状氨基酸具有十分重要的研究及实用价值。
1. 环状氨基酸的结构
环状氨基酸，英文全称是Cyclic Amino Acids，简称为 （n是碳原子数）。环型取代了侧链的碳--碳键，因此消失了自由旋转功能，如果中心碳原子处于的是环境对称的状况，其环状氨基酸缺乏手性。 环的碳-碳键的键角基本成60度，而亚甲基碳与其它骨架的碳链相比，夹角偏大一些，大约成正负62度。在肽链中看，关于晶体结构的衍射易生成的是β-折叠构象。 的稳定构象往往呈现的是半椅式，键角一般是正负109度，其残基可以增加β-折叠构象的稳定性。 的残基环的扭转角大约是正负54.6度，因此其构象比较容易呈现椅式。据资料调查证明，侧链中包含较大体积的 基团，n值要大于或等于5，会更加倾向于融合受体的疏水性口袋，会大大增强肽链折叠构象的稳定性，有效扩展或改善其螺旋结构。
2. 环状氨基酸的合成
环丙烷体系氨基酸的合成途径是多种多样的，如图1所示：途径（1）由甘氨酸、1， 2-二溴乙烷与丙二酸二乙酯发生化学反应生成；途径（2）重氮甲烷与β-取代丙烯酸或其衍生物发生化学反应生成；途径（3）蛋氨酸、丝氨酸、谷氨酸或其衍生物发生化学反应生成；途径（4）A-亚胺环丙烷衍生物发生化学水解反应生成。
图1 环丙烷体系氨基酸的合成途径
环戊烷和环己烷体系氨基酸的合成途径（1）是：环酮、氰化钾、铵盐先是通过斯特雷克氨基酸合成反应生成含氰基的环状化合物，然后经氰基的酸性或碱性水解反应产生所需的环状氨基酸。如图2所示：途径（2）是通过布赫勒-贝格斯合成反应。
图2 布赫勒-贝格斯合成反应
3. 环状氨基酸的应用列举
3.1植物生长激素调节剂
植物生长激素调节剂是指一些具有调节植物生长发育的人工合成的生物或化学制剂。环丙烷体系氨基酸属于一种新型的植物生长调节剂，普遍存在于植物的果实中，通过某种酶可以反应生成乙烯，乙烯可以有效催熟蔬菜、水果等作物，是具有十分重要作用。而抑制环丙烷体系氨基酸合成的试剂可以用作防腐剂，通过抑制氨基酸转化成乙烯，可以保护植物。
3.2抗炎活性
三肽Formy-lMe-tLeu-Phe-OH可以激发出中性粒细胞的趋药性，可以释放细胞中的溶酶体，可以加快中性粒细胞表面的肽链与受体的结合过程，增强了其抗炎活性。
3.3抗利尿活性
环己烷体系氨基酸取代精氨酸抗利尿激素激动剂的二/三位后，具有收缩血管，升高血压，抗利尿的功能性。引入环状氨基酸可以降低肽链的灵活度，可以约束构象的自由度，可以阻碍蛋白酶水解。
3.4抑制肿瘤
环戊烷氨基酸可以抑制肿瘤生长。抑癌的实现是通过基因p53编码一个可以抑制细胞生长的多功能蛋白，破坏癌细胞，抑制癌细胞增殖。hdm2物质能够调控p53的蛋白表达，用环丙烷氨基酸取代甘氨酸的7位，可以促进与hdm2受体疏水性口袋的结合。
3.5抗心血管疾病
含有环状氨基酸肽序列的化合物能够用来替代血管紧张素转化酶抑制剂及中性肽链内切酶抑制剂，对抑制心血管紊乱等疾病有良好疗效，包括肾衰竭、高血压、充血性心力衰竭等。
3.6探测癌细胞
以标记的环戊烷氨基酸可以用来诊断癌症，将它注射到对象体中，其在癌细胞中的积聚含量要远多于在肝脏的积聚含量。因此，借助于环戊烷体系氨基酸与癌细胞较强的结合力，可以用来有效探测癌细胞的位置。具体案例证明，对象是携带有VX-2肿瘤细胞的实验小白鼠，对其注入具有放射性能的环戊烷氨基酸，过一段时间后检查并观测，得出结果是：放射性环戊烷氨基酸大量积聚在肿瘤细胞中，且其浓度随时间的延长而升高。环戊烷氨基酸可以突破血脑屏障，并且辅助以X射线的衍射，可以清晰快速地成像，能够及时趁早地诊断癌症，在现代医学界具有极其重要的研究和实用价值，值得医学人员深入探索。
3.7其他应用
环状氨基酸还可用于其他用途，比如杀菌剂、甜味剂等等。
4.结论
环状氨基酸凭借其独特的构象限制性结构，在生物活性肽的合成中拥有举足轻重的地位，备受当代医学界及科学界的关注。环状氨基酸也被广泛应用于新型多肽序列的组合当中，可以增强结构的刚性，可以引发不同的生物效应，从而形成高效性、强性能、抗酶降解性、经济性的生物活性肽。此外，环状氨基酸引入到DNA或PNA中，可以用于增强其螺旋结构的稳定性，约束其灵活性。环状氨基酸还可以用于生物学检验、甜味剂、杀菌剂等方面，具有十分重要的而研究价值及发展前景。
参考文献：
[1]王萍，陈钧.酶抑制剂在蛋白质和肽类药物口服制剂中的应用[J].沪国医药，2009，5（4）：510-514.
[2]刘霞，周宁，欧阳贵平，刘克良.环状氨基酸的合成及其应用[J].国际药学研究杂志，2010（10），5：361-365.
[3]刘霞.环状氨基酸的合成及其在生物活性肽中的应用[J].2009（7）.
[4] Suparpprom C，SrisuwannaketC，Sangvanich P. Synthesis and
oligodeoxynuleotide binding properties of pyrrollonly peptide nucleicacids bearing proly-l2-aminocyclopentanecarboxylic acid （ACPC）backbones[J].Tetrahedron Lett，2011，46（16）：2833-2837.
关键词：环状氨基酸；构象限制型；合成；生物活性肽
前言：
环状氨基酸因其独特的构想限制性，当之无愧地成为了现代有机合成与药物化学方面关注的焦点，并且十分利于合成新型多肽类。多肽类药物在临床医学上的应用越来越广泛，不仅具有无可替代的优势，也存在一些缺陷，比如容易被蛋白酶分解，半衰期段等等。但是若在肽鏈中有效植入环状氨基酸，则可大大改善其性质，通过替换多态结构或者加长/缩短肽链长度的方式，从而生产出高效、弱毒性、性能良好的多肽类药物。总之，环状氨基酸具有十分重要的研究及实用价值。
1. 环状氨基酸的结构
环状氨基酸，英文全称是Cyclic Amino Acids，简称为 （n是碳原子数）。环型取代了侧链的碳--碳键，因此消失了自由旋转功能，如果中心碳原子处于的是环境对称的状况，其环状氨基酸缺乏手性。 环的碳-碳键的键角基本成60度，而亚甲基碳与其它骨架的碳链相比，夹角偏大一些，大约成正负62度。在肽链中看，关于晶体结构的衍射易生成的是β-折叠构象。 的稳定构象往往呈现的是半椅式，键角一般是正负109度，其残基可以增加β-折叠构象的稳定性。 的残基环的扭转角大约是正负54.6度，因此其构象比较容易呈现椅式。据资料调查证明，侧链中包含较大体积的 基团，n值要大于或等于5，会更加倾向于融合受体的疏水性口袋，会大大增强肽链折叠构象的稳定性，有效扩展或改善其螺旋结构。
2. 环状氨基酸的合成
环丙烷体系氨基酸的合成途径是多种多样的，如图1所示：途径（1）由甘氨酸、1， 2-二溴乙烷与丙二酸二乙酯发生化学反应生成；途径（2）重氮甲烷与β-取代丙烯酸或其衍生物发生化学反应生成；途径（3）蛋氨酸、丝氨酸、谷氨酸或其衍生物发生化学反应生成；途径（4）A-亚胺环丙烷衍生物发生化学水解反应生成。
图1 环丙烷体系氨基酸的合成途径
环戊烷和环己烷体系氨基酸的合成途径（1）是：环酮、氰化钾、铵盐先是通过斯特雷克氨基酸合成反应生成含氰基的环状化合物，然后经氰基的酸性或碱性水解反应产生所需的环状氨基酸。如图2所示：途径（2）是通过布赫勒-贝格斯合成反应。
图2 布赫勒-贝格斯合成反应
3. 环状氨基酸的应用列举
3.1植物生长激素调节剂
植物生长激素调节剂是指一些具有调节植物生长发育的人工合成的生物或化学制剂。环丙烷体系氨基酸属于一种新型的植物生长调节剂，普遍存在于植物的果实中，通过某种酶可以反应生成乙烯，乙烯可以有效催熟蔬菜、水果等作物，是具有十分重要作用。而抑制环丙烷体系氨基酸合成的试剂可以用作防腐剂，通过抑制氨基酸转化成乙烯，可以保护植物。
3.2抗炎活性
三肽Formy-lMe-tLeu-Phe-OH可以激发出中性粒细胞的趋药性，可以释放细胞中的溶酶体，可以加快中性粒细胞表面的肽链与受体的结合过程，增强了其抗炎活性。
3.3抗利尿活性
环己烷体系氨基酸取代精氨酸抗利尿激素激动剂的二/三位后，具有收缩血管，升高血压，抗利尿的功能性。引入环状氨基酸可以降低肽链的灵活度，可以约束构象的自由度，可以阻碍蛋白酶水解。
3.4抑制肿瘤
环戊烷氨基酸可以抑制肿瘤生长。抑癌的实现是通过基因p53编码一个可以抑制细胞生长的多功能蛋白，破坏癌细胞，抑制癌细胞增殖。hdm2物质能够调控p53的蛋白表达，用环丙烷氨基酸取代甘氨酸的7位，可以促进与hdm2受体疏水性口袋的结合。
3.5抗心血管疾病
含有环状氨基酸肽序列的化合物能够用来替代血管紧张素转化酶抑制剂及中性肽链内切酶抑制剂，对抑制心血管紊乱等疾病有良好疗效，包括肾衰竭、高血压、充血性心力衰竭等。
3.6探测癌细胞
以标记的环戊烷氨基酸可以用来诊断癌症，将它注射到对象体中，其在癌细胞中的积聚含量要远多于在肝脏的积聚含量。因此，借助于环戊烷体系氨基酸与癌细胞较强的结合力，可以用来有效探测癌细胞的位置。具体案例证明，对象是携带有VX-2肿瘤细胞的实验小白鼠，对其注入具有放射性能的环戊烷氨基酸，过一段时间后检查并观测，得出结果是：放射性环戊烷氨基酸大量积聚在肿瘤细胞中，且其浓度随时间的延长而升高。环戊烷氨基酸可以突破血脑屏障，并且辅助以X射线的衍射，可以清晰快速地成像，能够及时趁早地诊断癌症，在现代医学界具有极其重要的研究和实用价值，值得医学人员深入探索。
3.7其他应用
环状氨基酸还可用于其他用途，比如杀菌剂、甜味剂等等。
4.结论
环状氨基酸凭借其独特的构象限制性结构，在生物活性肽的合成中拥有举足轻重的地位，备受当代医学界及科学界的关注。环状氨基酸也被广泛应用于新型多肽序列的组合当中，可以增强结构的刚性，可以引发不同的生物效应，从而形成高效性、强性能、抗酶降解性、经济性的生物活性肽。此外，环状氨基酸引入到DNA或PNA中，可以用于增强其螺旋结构的稳定性，约束其灵活性。环状氨基酸还可以用于生物学检验、甜味剂、杀菌剂等方面，具有十分重要的而研究价值及发展前景。
参考文献：
[1]王萍，陈钧.酶抑制剂在蛋白质和肽类药物口服制剂中的应用[J].沪国医药，2009，5（4）：510-514.
[2]刘霞，周宁，欧阳贵平，刘克良.环状氨基酸的合成及其应用[J].国际药学研究杂志，2010（10），5：361-365.
[3]刘霞.环状氨基酸的合成及其在生物活性肽中的应用[J].2009（7）.
[4] Suparpprom C，SrisuwannaketC，Sangvanich P. Synthesis and
oligodeoxynuleotide binding properties of pyrrollonly peptide nucleicacids bearing proly-l2-aminocyclopentanecarboxylic acid （ACPC）backbones[J].Tetrahedron Lett，2011，46（16）：2833-2837.