母女三人同一种病

　　满心疑虑的小刘到浙江大学医学院附属第二医院神经内科运动障碍疾病专家——罗巍教授的门诊。经过检查没有发现其他异常，在排除继发性脑钙化疾病之后，罗巍教授告诉她，这种病被称为“原发性家族性脑钙化”，有一定遗传倾向，小刘的父母和兄弟姐妹中可能也有人患有该疾病，需要他们的头颅CT片的进一步明确诊断。

　　小刘想起母亲去年车祸住院时做过头颅CT，通过小刘提供的病案号罗巍教授调出她母亲的片子，发现母亲的基底节区域也有对称分布的圆形白色亮影，范围比小刘的还要大。
　　罗巍教授了解到小刘家里还有两个姐姐，大姐经常头痛，平时也不重视，也没来过医院检查，建议小刘带家里人到医院做一个头颅CT进一步排查。
　　两周后，小刘带着家人再次来到罗巍教授门诊。经常头痛的大姐和小刘一样，头颅CT也有钙化。罗巍教授为他们一家人提供了原发性家族性脑钙化疾病的致病基因检测。
　　结果发现小刘、母亲和大姐三人在最常见的常染色体显性致病基因SLC20A2上均存在一处杂合突变（常染色显性遗传模式的致病基因发病机制为两条染色体中任意一条存在一处致病突变即发病，所以患者通常携带一处杂合突变）。他们可以通过定期随访观察钙化区域是否增大，并针对出现的临床症状对症治疗。
　　什么叫杂合突变呢？一对染色体由两条染色体构成，每条染色体上都有各种各样的基因。常染色体显性遗传致病基因为显性的A基因，两种情况会患病：基因型为AA的个体由于纯合的致病基因作用（两个都是显性的致病基因A）;基因型为Aa的杂合子中（一个显性的致病A基因+一个隐性的正常基因），致病基因A的作用得以表现，所以也是遗传病患者。只有基因型为aa的个体由于纯合的正常基因的作用（两个都是正常基因a），则是正常人。
　　事实上，有很多类似小刘这样的患者，因头痛、车祸等原因做了头颅CT意外发现自己有钙化，由于钙化较轻容易被误认为生理性钙化，未做进一步的基因检测，无法得到确诊。甚至还有一些患者因一生都没症状而从未得到诊断。

颅内有钙化就是病吗

　　其实，头颅CT拍出来脑袋里面有钙化这件事在老年人中是十分常见，绝大多数属于生理性钙化。这种生理性钙化不影响身体健康，只是正常的衰老而已。但是这种生理性钙化只存在于40岁以上的中老年人中，而且钙化的大小和密度都比较小。

　　40～60岁朋友的头颅CT拍出来的钙化比较明显，那一般不是生理性钙化。60岁以上朋友的头颅CT拍出来的钙化比之明显，也一般不是生理性钙化，具体情况还需要经验丰富的专科医生来下最终的判断。

如何判断病理性颅内钙化

　　王大妈说话口齿不清，腿脚也不利索，生活中主要依赖轮椅行动。她的女儿预约了罗巍教授的门诊号，一见到罗巍教授立马拿出了母亲的头颅CT片，颅内多个脑区都出现了大面积的白亮亮钙化影。罗教授结合CT和其他检查结果，考虑王大妈也是原发性家族性脑钙化患者。经过基因检测，发现王大妈在最常见的常染色体显性致病基因SLC20A2上存在一處纯合突变，即两条染色体上有一对相同的突变，也就是说王大妈的父母各携带了一个同样的突变。
　　罗巍教授推测王大妈的父母可能是近亲，因为有血缘关系的夫妻携带相同致病突变的可能性很大。经过询问发现王大妈的奶奶和外婆是亲姐妹，王大妈的父母果然是近亲结婚，证实了罗巍教授的推测。因为没有临床症状，父母两人生前从未去医院检查过头颅CT。王大妈的兄弟姐妹只遗传到了来自父母一方的一个致病突变，平时偶尔出现轻微的头晕，他们的头颅CT显示只有双侧基底节区存在小面积的钙化影。但是王大妈却不幸同时遗传到两个致病突变，所以比她的兄弟姐妹表现出了更加严重的临床症状和颅内钙化。
　　原发性家族性脑钙化有这些特点：
　　●原发性家族性脑钙化患者中约有36%～42%没有任何临床症状：
　　●有症状的患者通常在40～50岁时出现运动障碍（行动笨拙、步态不稳、言语缓慢或含糊不清、吞咽困难等）、神经精神症状（注意力和记忆力下降、性格和行为改变、精神症状和痴呆等）、慢性头痛和眩晕等
　　由于患者的临床表现多种多样，且严重程度相差较大，所以诊断主要依赖于头颅CT检查。当头颅CT发现有钙化时还需要通过血磷、血钙和甲状旁腺激素等检查排除一些继发性头颅钙化的疾病，如甲状旁腺疾病、系统性红斑狼疮、感染性疾病、线粒体病和遗传性先天性综合征等。
　　该病主要以对症治疗为主，如使用左旋多巴治疗帕金森综合征、抗癫痫药物控制癫痫发作等，目前还没有特效药物可以阻断或延缓颅内钙化进展。

基因检测尽早发现

　　目前，原发性家族性脑钙化共鉴定发现4个常染色体显性遗传致病基因（SLC20A2，PDGFB，PDGFRB，XPR1）。2018年，国际上报道了首个常染色体隐性遗传致病基因MYORG。罗巍教授团队在本中心患者队列中进行筛查，发现了新的突变和表型，进一步证实了该基因的致病性。团队通过影像学系统检索发现了更多无症状的患者，更新了该疾病的最小患病率，由原先欧洲团队报道的2.1‰提高到6.6‰，提示原发性家族性脑钙化并不是一个罕见病，且存在大量的无症状患者（仅有颅内钙化，没有疾病特异性的相关临床表现）。
　　由于原发性家族性脑钙化的最小患病率一直被低估，携带致病基因突变的患者大多无临床症状，有症状的患者又常常表现为严重程度不一，临床症状各异的神经精神症状，基因检测无疑是早期诊断该疾病的重要手段。

　　基因检测也可作为产前诊断的依据，阻断疾病代代相传，尤其是避免遗传到两个致病突变的后代出生给家庭和社会带来巨大负担。比如王大妈的父母都是携带显性致病基因杂合突变的无症状患者，他们的后代中有75%的概率发病，其中25%概率会遗传到两个致病突变，像王大妈一样表现出更重的临床症状。
　　此外，明确诊断后，可以减少不必要的就医和各种多余检查，避免上当受骗。尽管目前还没有特效药，但是全球范围内基因治疗技术发展非常迅速，一旦基因治疗成为现实，明确致病突变的患者有望得到根治。
　　温馨提醒：
　　很多像王大妈父母这样因没有症状从未发现颅内钙化，也有很多像小刘这样的因为其他症状发现颅内钙化而没有机会进行基因检测，甚至还有很多医生看到王大妈姐妹的头颅CT片会因没有症状将其误认为生理性钙化。然而在人群中较高的患病率下，他们很有可能就是遗传所致的原发性家族性脑钙化患者，通过基因检测明确是否携带致病突变，无论是对患者本人还是家属都有着重要的指导意义。
　　编辑/叶云