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【摘要】 目的：观察度洛西汀及心脑宁胶囊联合用药对晚发性抑郁症的认知功能作用和临床疗效。方法：根据入组排除标准选择2015年7月-2016年8月兰州大学第二医院门诊或住院晚发性抑郁症患者60例，限制性随机分组分研究组（度洛西汀联合心脑宁胶囊）和对照组（度洛西汀），治疗前与治疗第8周末采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）分别评定认知功能和疗效，治疗前与治疗第1、2、4、8周末采用药物副反应量表评定不良反应。结果：治疗第8周末，两组MoCA总分均高于治疗前，HAMD-24评分均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.01）；两组HAMD-24评分、痊愈率和有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），研究组MoCA总分高于对照组（P<0.01）；两组均未见严重不良反应。结论：度洛西汀联合心脑宁胶囊与单用度洛西汀治疗晚发性抑郁症，安全性均较好，抗抑郁疗效相当，均能改善认知损害，但联合用药改善认知损害较度洛西汀单用明显。
【关键词】 度洛西汀； 心脑宁胶囊； 晚发性抑郁； 认知功能
Clinical Efficacy on Late-onset Depression Treated with Duloxetine Combined with Xinnaoning Capsule/ZHANG Shan-shan，YAN Jun，YE Lan-xian，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：010-014
【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and the cognitive amelioration on late-onset depression（LOD） of Duloxetine combined with Xinnaoning Capsule（DCXC）.Method：Via the restrictive random allocation method，out/in-patient clinic 60 patients included in LOD from July 2015 to August 2016 in regard to the inclusion and exclusion criteria were divided into the research group with treatment of DCXC，and the control group with treatment of Duloxetine.The cognitive function and the clinical efficiency were determined respectively via Montreal Cognitive Assessment（MoCA） and Hamilton Depression Scale（HAMD-24） before the treatment and after 8 weeks of treatment.And before the treatment and after 1，2，4，and 8 weeks of treatment，the safety was also done via Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）.Result：MoCA scores were both higher and HAMD-24 scores were both lower after 8 weeks of treatment than those of before the treatment，the differences were both statistically meaningful（P<0.01）.After 8 weeks of treatment，there were no significant differences in HAMD-24 scores，cure rate and effect rate（P>0.05）.And no serious side effect during the therapeutic between two groups（P>0.05）.However，MoCA score of the research group was remarkably higher than that of the control group（P<0.01）.Conclusion：DCXC is pretty better than Duloxetine in the cognitive amelioration，as well similar in antidepression and safety.
【Key words】 Duloxetine； Xinnaoning Capsule； Late-onset depression； Cognitive function
First-author’s address：The Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.003
隨着人口老龄化加剧，老年抑郁障碍日益突出，已成临床一大挑战。晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）是指患者首次发病年龄大于60岁的抑郁综合征，研究表明超过3/4的老年抑郁患者属于晚发性抑郁[1]，其发病机制至今尚不明确，临床常表现为情感障碍和认知功能损害并存，造成家庭和社会巨大负担。现代医学抗抑郁药物治疗目的主要是缓解患者抑郁症状和恢复正常情感，对患者认知功能损害的康复治疗尚不完善。本研究采用度洛西汀联合中药心脑宁胶囊治疗LOD，评价其对认知功能的作用和临床疗效，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 2015年7月-2016年8月兰州大学第二医院心理卫生科门诊或住院晚发性抑郁症患者，经过系统的神经及精神状况检查，包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、简易智能状态量表（MMSE）、头部CT或MRI、心电图、化验检查（血尿常规、甲状腺功能、血糖、肝功、肾功和血脂）、神经系统查体和测量血压。纳入标准：（1）符合国际疾病分类（ICD-10）“抑郁发作”诊断标准，HAMD-24评分≥20分；（2）首次发病年龄≥60岁；（3）MMSE评分：受教育年限>6年，≥24分；受教育年限≤6年，≥20分；文盲≥17分；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）患有其他精神疾病：如精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症等；（2）伴有严重躯体疾病、脑器质性疾病（静息性梗塞除外）、癫痫、痴呆、帕金森病、酒精药物等物质滥用史；（3）对心脑宁胶囊和度洛西汀过敏者；（4）近半个月内服用精神药物者（如有精神药物服用史者，停药2周作为清洗期，方可入组）。本研究初入组病例63例，其中3例随诊脱落：对照组1例不能耐受不良反应，1例到外地探亲；研究组1例到外地探亲。获取资料完整60例，男25例、女35例，年龄61～82岁，平均（69.28±5.65）岁。本研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准，符合人体试验伦理学标准。
1.2 方法
1.2.1 试验设计 分组方案：限制性随机试验，实行盲法。因入组患者的性别、伴发血管危险因素等非处理因素存在个体差异，故采用限制性随机试验，控制重要非处理因素，实行盲法。限制性随机过程产生随机顺序，按照“不平衡指数最小”分配原则分组，以减少分组偏倚。拟加控制的重要非处理因素：（1）性别：分男、女两个水平；（2）病情：分轻中度（20分≤HAMD-24评分<35分）、重度（HAMD-24评分≥35）2个水平；（3）血管因素：分无血管因素、有动脉硬化易患因素（包括高血压，糖尿病和高血脂）以及影像学改变（包括脑白质高信号WMHs和无症状梗死）3個水平。具体方法：将最先入组的2例患者在研究组与对照组各分配1例，记录性别、病情和血管因素，然后按照“每个因素的每个水平出现1次记1分”方法记分。第3例患者，分入研究组、对照组各1次，每次都根据性别、病情、血管因素，累加到原有患者的基础之上，然后计算各因素与另一组对应水平的得分之差的绝对值，最后求出绝对值之总和，此“和”为两组患者在三个重要非实验因素上的不平衡指数。将第3个患者分配入研究组、对照组各1次，可以得到2个不平衡指数，取不平衡指数最小的分组方法，以此确定第3例患者的分组，此后入组同法分配。不平衡指数最小分配，见表1。
1.2.2 治疗方案 根据小剂量开始，逐渐缓慢加量用药原则，两组患者早餐后口服度洛西汀，20 mg/d
为起始剂量，第5天开始增加剂量，早、晚餐后服药20 mg/次，2次/d，2周内加至60 mg/d。同时，研究组口服心脑宁胶囊，1.35 g/次（3粒/次），
3次/d。除非严重药物不良反应不能耐受外，连续观察8周。治疗期间，若患者出现严重睡眠障碍，可给予适量苯二氮卓类药物，但该联合用药持续时间不得超过2周，除此之外不合并其他抗精神药物。
1.3 观察指标与评定标准 采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）[2]评定临床疗效，以HAMD-24减分率为疗效评价指标，总分减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，<25%为无效。有效=痊愈+显著进步+进步。以蒙特利尔认知评估量表（MoCA，2004版）[3]评估患者整体认知功能，≥26分为正常，若受试者教育年限≤12年，总分再加1分，以纠正教育程度偏倚。两组患者治疗前和治疗后第8周末分别采用HAMD-24和MoCA盲法评定，治疗前及治疗第2、4、8周末采用副反应量表（TESS）盲法评定。神经心理测查由2名经系统心理测查培训固定医师完成。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间计量资料比较和治疗前后HAMD-24评分及MoCA评分比较采用独立样本t检验，组内治疗前后HAMD-24评分及MoCA评分比较用配对样本t检验；组间计数资料、痊愈率和有效率以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前研究组与对照组资料比较 治疗前两组患者年龄、性别、受教育程度、病程、血管因素、MMSE评分和HAMD-24评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 治疗前后两组HAMD-24评分与疗效比较 治疗前，两组HAMD-24评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗8周后，两组HAMD-24评分与同组治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗8周后，两组HAMD-24评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组痊愈率和有效率比较，差异均无统计学意义（ 字2=0.089、0.480，P>0.05）。见表3、4。
表3 两组治疗前后HAMD-24评分比较（x±s） 分
组别 治疗前 治疗8周末
研究组（n=30） 34.13±5.95 13.73±8.22
对照组（n=30） 34.03±5.89 15.80±8.29
表4 两组临床疗效比较
组别 有效 例 无效（例） 有效率（%） 痊愈率（%）
痊愈 显著进步 进步
研究组（n=30） 8 13 5 4 86.67 26.67
对照组（n=30） 7 12 5 6 80.00 23.33
2.3 两组治疗前后MoCA总分比较 治疗前两组MoCA总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗8周末，两组MoCA总分均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.01）；研究组MoCA总分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表5。 表5 兩组治疗前后MoCA总分比较（x±s） 分
组别 治疗前 治疗8周末
研究组（n=30） 19.70±1.47 22.90±2.25
对照组（n=30） 20.30±1.33 20.87±1.59
2.4 耐受性和安全性比较 药物不良反应事件：对照组11例次，研究组9例次。其中对照组1例呕吐严重，更换治疗而退出研究，以脱落病例处理；其余不良反应事件均为轻度且为一过性，继续治疗或经对症处理后均可耐受，无需减药或停药。两组治疗前与治疗后第2、4、8周末分别查血常规、尿常规、肝功、心电图等，均无明显异常。两组不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义（ 字2=0.300，P>0.05）。
3 讨论
相比早发性抑郁患者，晚发性抑郁患者抑郁发作的家族史和个人史较少、存在较多的血管危险因素[4]、多伴有更显著的认知功能损害[5]、痴呆发病风险增高[6]。晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）患者的认知功能损害导致即使在情感障碍缓解之后仍不能恢复正常的社会功能，因此对认知功能障碍的评估与治疗是治疗LOD的重要方面。本研究将度洛西汀与心脑宁胶囊联合用药治疗晚发性抑郁患者，观察其对LOD患者认知功能的影响，发现联合用药可以明显改善LOD患者的认知损害。LOD发病机制尚不明确，1997年Alexopoulos等[7]提出了“血管性抑郁”假说，认为血管损害与LOD发病密切相关。诸多研究提示抗抑郁治疗同时积极控制血管危险因素，能减少LOD的发生，延缓晚发性抑郁患者认知功能衰退[8]。然而目前关于血管危险因素与LOD发病之间的研究多数是相关性研究[9-10]：一方面LOD患者的心脑血管疾病发病率较高，另一方面血管损害常预示LOD的发生，两者可能具有共同的病理生理学过程。血管危险因素与晚发性抑郁之间的联系多表现为双向性，其因果关系尚未获得证实。随着脑影像学发展，脑影像异常与抑郁症的关系越来越受重视。既往研究显示额颞叶的低灌注与抑郁症患者的心境低落、思维阻滞、注意力不集中和记忆力减退等密切相关[11-12]。据Gunning-Dixon等[13]报道，抑郁症患者脑MRI可见的高信号脑白质可能是一种白质老化或“不全梗死”，该影像学改变是由于白质低灌注引起，且可能继续进展，与部分认知功能损害有关，从而导致LOD。赵晋华等[14]研究发现老年期抑郁患者额叶、颞叶和基底节具有明显的局部血流灌注减低。日本的一项研究显示，晚发性抑郁患者存在局部脑血流灌注减低，并且这种脑血流动力学异常是可逆的，可以通过药物治疗而逆转[15]。也有研究证明常规剂量抗抑郁药联合尼莫地平治疗血管性抑郁患者相比抗抑郁药物单用治疗，疗效更好，复发率下降[16-17]。以上研究表明LOD是多致病因素累加所致，也从不同角度提示抗抑郁同时干预血管因素，多靶点联合用药，有助于提高LOD患者临床疗效和改善认知功能，为LOD药物治疗方法提供了新启示。
度洛西汀作为新型、平衡、高效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过升高突触间隙5-HT与NE的浓度，从而缓解抑郁情绪和改善认知功能，其对胆碱、组胺、肾上腺素、阿片、谷氨酸、γ-氨基丁酸等受体无明显亲和力，无单胺氧化酶抑制活性，其作用靶点专属性高，选择性强，已有大量临床证据表明其安全性好、不良反应少、抗抑郁疗效显著，是抑郁症初始治疗的首选药物之一[18]。有研究显示，60 mg/d的度洛西汀治疗晚发性抑郁患者，可明显缓解患者的抑郁情绪、改善患者的认知功能损害[19]。中药心脑宁胶囊处方中君药银杏叶具舒张脑血管、降低脑血管阻力、增加脑供血作用；臣药丹参具活血化瘀、凉血安神功效，大果木姜子有理气止痛作用；佐药小叶黄杨有行气活血、通络止痛之效，薤白有理气、宽胸、通阳、散结之效[20]。诸药合奏，明显改善脑血流量、加快血流速度、改善脑部循环。研究发现银杏叶主要有效成分为黄酮类和内酯类，其提取物抗抑郁和改善认知功能的作用机制有：（1）对抗血小板活化因子，从而抑制再灌注对血管内皮细胞和脑细胞损伤，对抗谷氨酸神经毒性；（2）扩张血管、增加血流量、抗自由基、抑制羟自由基诱导细胞凋亡；（3）有类似脑源性神经营养因子作用，保护神经元细胞；（4）调节神经递质，如增加5-羟色胺合成，促进大脑微循环，从而提高受体与配基的结合率；（5）调节脑缺血中心区单胺氧化酶活性，矫正单胺类递质代谢紊乱；（6）增加去甲肾上腺素生成与代谢；（7）增加海马突触小体突触前末梢对胆碱的亲和力，提高乙酰胆碱周转率，有利于记忆等认知功能恢复；（8）抑制神经元型一氧化氮合酶表达，从而抑制其神经毒性[21-22]。因此，度洛西汀和中药心脑宁胶囊药理作用机制提示两者联合用药对LOD有多机制、多靶点的协同治疗作用。
本研究比较度洛西汀单用及其联合中药心脑宁胶囊用药对LOD治疗作用，两者安全性均好、对LOD疗效相当，但后者对认知损害改善作用明显优于前者。因此，度洛西汀联合中药心脑宁胶囊用药对LOD患者改善预后、回归社会、提高生活质量和减轻家庭与社会负担等大有裨益，有临床推广价值。只是本研究样本量偏小、病例采集地域集中，尚待大样本的多中心研究进一步验证。
参考文献
[1] Van den Berg M D，Oldehinkel A J，Bouhuys A L，et al.
Depression in later life：three etiologically different subgroups[J].Journal of Affective Disorders，2001，65（1）：19-26.
[2]汪向东.心理卫生评定量表手册（增订版）[M].北京：中国心理卫生杂志，1993：220-223.
[3] Nasreddine Z，Phillips N，Bédirian V，et al.The Montreal Cognitive Assessment，MoCA：a brief screening tool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc，2005，53（4）：695-699. [4]李冬云，王俊平.晚发性抑郁与早发性抑郁复发的比较分析[J].中国医药指南，2013，11（8）：14，16.
[5] Klein L，Saur R，Muller S，et al.Comparison of Clock Test Deficits Between Elderly Patients With Early and Late Onset Depression[J].Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology，2015，28（4）：231-238.
[6] Jorm A F.Is Depression a Risk Factor for Dementia or Cognitive Decline[J].Gerontology，2000，46（4）：219-227.
[7] Alexopoulos G S，Meyers B S，Young R C，et al.‘Vascular depression’ hypothesis[J].Archives of General Psychiatry，1997，54（10）：915-922.
[8] Wallace M L，Dombrovski A Y，Morse J Q，et al.Coping with health stresses and remission from late-life depression in primary care：a two-year prospective study[J].Int J Geriatr Psychiatry，2012，27（2）：178-186.
[9] Almeida O P，Flicker L.Contribution of the MTHFR gene to the causal pathway for depression，anxiety and cognitive impairment in later life[J].Neumbiol Aging，2005，26（3）：251-257.
[10] Naismith S L，Norrie L M，Mowszowski L，et al.The neurobiology of depression in later-life：clinical，neuropsychological，neuroimaging and pathophysiological features[J].Progress in Neurobiology，2012，98（1）：99-143.
[11] Ito H，Kawashima R，Awata S，et al.Hypoperfusion in the limbic system and prefrontal cortex in depression：SPECT with anatomic standardization technique[J].Journal of Nuclear Medicine：Official Publication，Society of Nuclear Medicine，1996，37（3）：410-414.
[12]成承，李文婷，裴常伯，等.焦虑抑郁与心血管疾病的研究[J].中华保健医学杂志，2016，18（1）：24-26..
[13] Gunning-Dixon F M，Brickman A M，Cheng J C，et al.Aging of cerebral white matter：a review of MRI findings[J].International Journal of Geriatric Psychiatry，2009，24（2）：109-117.
[14]赵晋华，林祥通，江开达，等.抑郁症的基础与认知激活脑血流灌注异常类型[J].中华核医学杂志，2000，20（4）：165-168.
[15] Ishizaki J，Yamamoto H，Takahashi T，et al.Changes in regional cerebral blood flow following antidepressant treatment in late-life depression[J].International Journal of Geriatric Psychiatry，2008，23（8）：805-811.
[16] Taragano F，Bagnatti P，Allegri R.A double-blind，randomized clinical trial to assess the augmentation with nimodipine of antidepressant therapy in the treatment of “vascular depression”[J].Int Psychogeriatr，2005，17（3）：487-498.
[17]李欣.帕罗西汀与尼莫地平联用对血管性抑郁症患者的疗效评价[J].抗感染药学，2014，11（4）：369-370.
[18]江开达，李凌江，王刚，等.度洛西汀治疗抑郁症及广泛性焦虑障碍临床应用指导建议[J].中国新药与临床杂志，2012，31（9）：520-536.
[19] Raskin J，Wiltse C G，Siegal A，et al.Efficacy of duloxetine on cognition，depression，and pain in elderly patients with major depressive disorder：an 8-week， double-blind， placebo-controlled trial[J].The American Journal of Psychiatry，2007，164（6）：900-909.
[20]雷晋.心脑宁胶囊治疗气滞血瘀型慢性脑供血不足的疗效观察[J].中国医药导报，2012，9（28）：105-106.
[21]黄璞，刘力强，韩勇，等.银杏叶提取物对中枢神经系统药理作用的研究进展[J].中国医院药学杂志，2005，25（6）：553-554.
[22]张晓南，黄世敬.银杏叶抗抑郁作用[J].辽宁中医杂志，2014，41（9）：2023-2026.
（收稿日期：2016-11-25） （本文編辑：程旭然）
【关键词】 度洛西汀； 心脑宁胶囊； 晚发性抑郁； 认知功能
Clinical Efficacy on Late-onset Depression Treated with Duloxetine Combined with Xinnaoning Capsule/ZHANG Shan-shan，YAN Jun，YE Lan-xian，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：010-014
【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and the cognitive amelioration on late-onset depression（LOD） of Duloxetine combined with Xinnaoning Capsule（DCXC）.Method：Via the restrictive random allocation method，out/in-patient clinic 60 patients included in LOD from July 2015 to August 2016 in regard to the inclusion and exclusion criteria were divided into the research group with treatment of DCXC，and the control group with treatment of Duloxetine.The cognitive function and the clinical efficiency were determined respectively via Montreal Cognitive Assessment（MoCA） and Hamilton Depression Scale（HAMD-24） before the treatment and after 8 weeks of treatment.And before the treatment and after 1，2，4，and 8 weeks of treatment，the safety was also done via Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）.Result：MoCA scores were both higher and HAMD-24 scores were both lower after 8 weeks of treatment than those of before the treatment，the differences were both statistically meaningful（P<0.01）.After 8 weeks of treatment，there were no significant differences in HAMD-24 scores，cure rate and effect rate（P>0.05）.And no serious side effect during the therapeutic between two groups（P>0.05）.However，MoCA score of the research group was remarkably higher than that of the control group（P<0.01）.Conclusion：DCXC is pretty better than Duloxetine in the cognitive amelioration，as well similar in antidepression and safety.
【Key words】 Duloxetine； Xinnaoning Capsule； Late-onset depression； Cognitive function
First-author’s address：The Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.003
隨着人口老龄化加剧，老年抑郁障碍日益突出，已成临床一大挑战。晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）是指患者首次发病年龄大于60岁的抑郁综合征，研究表明超过3/4的老年抑郁患者属于晚发性抑郁[1]，其发病机制至今尚不明确，临床常表现为情感障碍和认知功能损害并存，造成家庭和社会巨大负担。现代医学抗抑郁药物治疗目的主要是缓解患者抑郁症状和恢复正常情感，对患者认知功能损害的康复治疗尚不完善。本研究采用度洛西汀联合中药心脑宁胶囊治疗LOD，评价其对认知功能的作用和临床疗效，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 2015年7月-2016年8月兰州大学第二医院心理卫生科门诊或住院晚发性抑郁症患者，经过系统的神经及精神状况检查，包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、简易智能状态量表（MMSE）、头部CT或MRI、心电图、化验检查（血尿常规、甲状腺功能、血糖、肝功、肾功和血脂）、神经系统查体和测量血压。纳入标准：（1）符合国际疾病分类（ICD-10）“抑郁发作”诊断标准，HAMD-24评分≥20分；（2）首次发病年龄≥60岁；（3）MMSE评分：受教育年限>6年，≥24分；受教育年限≤6年，≥20分；文盲≥17分；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）患有其他精神疾病：如精神分裂症、双相情感障碍、躁狂症等；（2）伴有严重躯体疾病、脑器质性疾病（静息性梗塞除外）、癫痫、痴呆、帕金森病、酒精药物等物质滥用史；（3）对心脑宁胶囊和度洛西汀过敏者；（4）近半个月内服用精神药物者（如有精神药物服用史者，停药2周作为清洗期，方可入组）。本研究初入组病例63例，其中3例随诊脱落：对照组1例不能耐受不良反应，1例到外地探亲；研究组1例到外地探亲。获取资料完整60例，男25例、女35例，年龄61～82岁，平均（69.28±5.65）岁。本研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准，符合人体试验伦理学标准。
1.2 方法
1.2.1 试验设计 分组方案：限制性随机试验，实行盲法。因入组患者的性别、伴发血管危险因素等非处理因素存在个体差异，故采用限制性随机试验，控制重要非处理因素，实行盲法。限制性随机过程产生随机顺序，按照“不平衡指数最小”分配原则分组，以减少分组偏倚。拟加控制的重要非处理因素：（1）性别：分男、女两个水平；（2）病情：分轻中度（20分≤HAMD-24评分<35分）、重度（HAMD-24评分≥35）2个水平；（3）血管因素：分无血管因素、有动脉硬化易患因素（包括高血压，糖尿病和高血脂）以及影像学改变（包括脑白质高信号WMHs和无症状梗死）3個水平。具体方法：将最先入组的2例患者在研究组与对照组各分配1例，记录性别、病情和血管因素，然后按照“每个因素的每个水平出现1次记1分”方法记分。第3例患者，分入研究组、对照组各1次，每次都根据性别、病情、血管因素，累加到原有患者的基础之上，然后计算各因素与另一组对应水平的得分之差的绝对值，最后求出绝对值之总和，此“和”为两组患者在三个重要非实验因素上的不平衡指数。将第3个患者分配入研究组、对照组各1次，可以得到2个不平衡指数，取不平衡指数最小的分组方法，以此确定第3例患者的分组，此后入组同法分配。不平衡指数最小分配，见表1。
1.2.2 治疗方案 根据小剂量开始，逐渐缓慢加量用药原则，两组患者早餐后口服度洛西汀，20 mg/d
为起始剂量，第5天开始增加剂量，早、晚餐后服药20 mg/次，2次/d，2周内加至60 mg/d。同时，研究组口服心脑宁胶囊，1.35 g/次（3粒/次），
3次/d。除非严重药物不良反应不能耐受外，连续观察8周。治疗期间，若患者出现严重睡眠障碍，可给予适量苯二氮卓类药物，但该联合用药持续时间不得超过2周，除此之外不合并其他抗精神药物。
1.3 观察指标与评定标准 采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）[2]评定临床疗效，以HAMD-24减分率为疗效评价指标，总分减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，<25%为无效。有效=痊愈+显著进步+进步。以蒙特利尔认知评估量表（MoCA，2004版）[3]评估患者整体认知功能，≥26分为正常，若受试者教育年限≤12年，总分再加1分，以纠正教育程度偏倚。两组患者治疗前和治疗后第8周末分别采用HAMD-24和MoCA盲法评定，治疗前及治疗第2、4、8周末采用副反应量表（TESS）盲法评定。神经心理测查由2名经系统心理测查培训固定医师完成。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间计量资料比较和治疗前后HAMD-24评分及MoCA评分比较采用独立样本t检验，组内治疗前后HAMD-24评分及MoCA评分比较用配对样本t检验；组间计数资料、痊愈率和有效率以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前研究组与对照组资料比较 治疗前两组患者年龄、性别、受教育程度、病程、血管因素、MMSE评分和HAMD-24评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 治疗前后两组HAMD-24评分与疗效比较 治疗前，两组HAMD-24评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗8周后，两组HAMD-24评分与同组治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗8周后，两组HAMD-24评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组痊愈率和有效率比较，差异均无统计学意义（ 字2=0.089、0.480，P>0.05）。见表3、4。
表3 两组治疗前后HAMD-24评分比较（x±s） 分
组别 治疗前 治疗8周末
研究组（n=30） 34.13±5.95 13.73±8.22
对照组（n=30） 34.03±5.89 15.80±8.29
表4 两组临床疗效比较
组别 有效 例 无效（例） 有效率（%） 痊愈率（%）
痊愈 显著进步 进步
研究组（n=30） 8 13 5 4 86.67 26.67
对照组（n=30） 7 12 5 6 80.00 23.33
2.3 两组治疗前后MoCA总分比较 治疗前两组MoCA总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗8周末，两组MoCA总分均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.01）；研究组MoCA总分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表5。 表5 兩组治疗前后MoCA总分比较（x±s） 分
组别 治疗前 治疗8周末
研究组（n=30） 19.70±1.47 22.90±2.25
对照组（n=30） 20.30±1.33 20.87±1.59
2.4 耐受性和安全性比较 药物不良反应事件：对照组11例次，研究组9例次。其中对照组1例呕吐严重，更换治疗而退出研究，以脱落病例处理；其余不良反应事件均为轻度且为一过性，继续治疗或经对症处理后均可耐受，无需减药或停药。两组治疗前与治疗后第2、4、8周末分别查血常规、尿常规、肝功、心电图等，均无明显异常。两组不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义（ 字2=0.300，P>0.05）。
3 讨论
相比早发性抑郁患者，晚发性抑郁患者抑郁发作的家族史和个人史较少、存在较多的血管危险因素[4]、多伴有更显著的认知功能损害[5]、痴呆发病风险增高[6]。晚发性抑郁症（late-onset depression，LOD）患者的认知功能损害导致即使在情感障碍缓解之后仍不能恢复正常的社会功能，因此对认知功能障碍的评估与治疗是治疗LOD的重要方面。本研究将度洛西汀与心脑宁胶囊联合用药治疗晚发性抑郁患者，观察其对LOD患者认知功能的影响，发现联合用药可以明显改善LOD患者的认知损害。LOD发病机制尚不明确，1997年Alexopoulos等[7]提出了“血管性抑郁”假说，认为血管损害与LOD发病密切相关。诸多研究提示抗抑郁治疗同时积极控制血管危险因素，能减少LOD的发生，延缓晚发性抑郁患者认知功能衰退[8]。然而目前关于血管危险因素与LOD发病之间的研究多数是相关性研究[9-10]：一方面LOD患者的心脑血管疾病发病率较高，另一方面血管损害常预示LOD的发生，两者可能具有共同的病理生理学过程。血管危险因素与晚发性抑郁之间的联系多表现为双向性，其因果关系尚未获得证实。随着脑影像学发展，脑影像异常与抑郁症的关系越来越受重视。既往研究显示额颞叶的低灌注与抑郁症患者的心境低落、思维阻滞、注意力不集中和记忆力减退等密切相关[11-12]。据Gunning-Dixon等[13]报道，抑郁症患者脑MRI可见的高信号脑白质可能是一种白质老化或“不全梗死”，该影像学改变是由于白质低灌注引起，且可能继续进展，与部分认知功能损害有关，从而导致LOD。赵晋华等[14]研究发现老年期抑郁患者额叶、颞叶和基底节具有明显的局部血流灌注减低。日本的一项研究显示，晚发性抑郁患者存在局部脑血流灌注减低，并且这种脑血流动力学异常是可逆的，可以通过药物治疗而逆转[15]。也有研究证明常规剂量抗抑郁药联合尼莫地平治疗血管性抑郁患者相比抗抑郁药物单用治疗，疗效更好，复发率下降[16-17]。以上研究表明LOD是多致病因素累加所致，也从不同角度提示抗抑郁同时干预血管因素，多靶点联合用药，有助于提高LOD患者临床疗效和改善认知功能，为LOD药物治疗方法提供了新启示。
度洛西汀作为新型、平衡、高效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过升高突触间隙5-HT与NE的浓度，从而缓解抑郁情绪和改善认知功能，其对胆碱、组胺、肾上腺素、阿片、谷氨酸、γ-氨基丁酸等受体无明显亲和力，无单胺氧化酶抑制活性，其作用靶点专属性高，选择性强，已有大量临床证据表明其安全性好、不良反应少、抗抑郁疗效显著，是抑郁症初始治疗的首选药物之一[18]。有研究显示，60 mg/d的度洛西汀治疗晚发性抑郁患者，可明显缓解患者的抑郁情绪、改善患者的认知功能损害[19]。中药心脑宁胶囊处方中君药银杏叶具舒张脑血管、降低脑血管阻力、增加脑供血作用；臣药丹参具活血化瘀、凉血安神功效，大果木姜子有理气止痛作用；佐药小叶黄杨有行气活血、通络止痛之效，薤白有理气、宽胸、通阳、散结之效[20]。诸药合奏，明显改善脑血流量、加快血流速度、改善脑部循环。研究发现银杏叶主要有效成分为黄酮类和内酯类，其提取物抗抑郁和改善认知功能的作用机制有：（1）对抗血小板活化因子，从而抑制再灌注对血管内皮细胞和脑细胞损伤，对抗谷氨酸神经毒性；（2）扩张血管、增加血流量、抗自由基、抑制羟自由基诱导细胞凋亡；（3）有类似脑源性神经营养因子作用，保护神经元细胞；（4）调节神经递质，如增加5-羟色胺合成，促进大脑微循环，从而提高受体与配基的结合率；（5）调节脑缺血中心区单胺氧化酶活性，矫正单胺类递质代谢紊乱；（6）增加去甲肾上腺素生成与代谢；（7）增加海马突触小体突触前末梢对胆碱的亲和力，提高乙酰胆碱周转率，有利于记忆等认知功能恢复；（8）抑制神经元型一氧化氮合酶表达，从而抑制其神经毒性[21-22]。因此，度洛西汀和中药心脑宁胶囊药理作用机制提示两者联合用药对LOD有多机制、多靶点的协同治疗作用。
本研究比较度洛西汀单用及其联合中药心脑宁胶囊用药对LOD治疗作用，两者安全性均好、对LOD疗效相当，但后者对认知损害改善作用明显优于前者。因此，度洛西汀联合中药心脑宁胶囊用药对LOD患者改善预后、回归社会、提高生活质量和减轻家庭与社会负担等大有裨益，有临床推广价值。只是本研究样本量偏小、病例采集地域集中，尚待大样本的多中心研究进一步验证。
参考文献
[1] Van den Berg M D，Oldehinkel A J，Bouhuys A L，et al.
Depression in later life：three etiologically different subgroups[J].Journal of Affective Disorders，2001，65（1）：19-26.
[2]汪向东.心理卫生评定量表手册（增订版）[M].北京：中国心理卫生杂志，1993：220-223.
[3] Nasreddine Z，Phillips N，Bédirian V，et al.The Montreal Cognitive Assessment，MoCA：a brief screening tool for mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc，2005，53（4）：695-699. [4]李冬云，王俊平.晚发性抑郁与早发性抑郁复发的比较分析[J].中国医药指南，2013，11（8）：14，16.
[5] Klein L，Saur R，Muller S，et al.Comparison of Clock Test Deficits Between Elderly Patients With Early and Late Onset Depression[J].Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology，2015，28（4）：231-238.
[6] Jorm A F.Is Depression a Risk Factor for Dementia or Cognitive Decline[J].Gerontology，2000，46（4）：219-227.
[7] Alexopoulos G S，Meyers B S，Young R C，et al.‘Vascular depression’ hypothesis[J].Archives of General Psychiatry，1997，54（10）：915-922.
[8] Wallace M L，Dombrovski A Y，Morse J Q，et al.Coping with health stresses and remission from late-life depression in primary care：a two-year prospective study[J].Int J Geriatr Psychiatry，2012，27（2）：178-186.
[9] Almeida O P，Flicker L.Contribution of the MTHFR gene to the causal pathway for depression，anxiety and cognitive impairment in later life[J].Neumbiol Aging，2005，26（3）：251-257.
[10] Naismith S L，Norrie L M，Mowszowski L，et al.The neurobiology of depression in later-life：clinical，neuropsychological，neuroimaging and pathophysiological features[J].Progress in Neurobiology，2012，98（1）：99-143.
[11] Ito H，Kawashima R，Awata S，et al.Hypoperfusion in the limbic system and prefrontal cortex in depression：SPECT with anatomic standardization technique[J].Journal of Nuclear Medicine：Official Publication，Society of Nuclear Medicine，1996，37（3）：410-414.
[12]成承，李文婷，裴常伯，等.焦虑抑郁与心血管疾病的研究[J].中华保健医学杂志，2016，18（1）：24-26..
[13] Gunning-Dixon F M，Brickman A M，Cheng J C，et al.Aging of cerebral white matter：a review of MRI findings[J].International Journal of Geriatric Psychiatry，2009，24（2）：109-117.
[14]赵晋华，林祥通，江开达，等.抑郁症的基础与认知激活脑血流灌注异常类型[J].中华核医学杂志，2000，20（4）：165-168.
[15] Ishizaki J，Yamamoto H，Takahashi T，et al.Changes in regional cerebral blood flow following antidepressant treatment in late-life depression[J].International Journal of Geriatric Psychiatry，2008，23（8）：805-811.
[16] Taragano F，Bagnatti P，Allegri R.A double-blind，randomized clinical trial to assess the augmentation with nimodipine of antidepressant therapy in the treatment of “vascular depression”[J].Int Psychogeriatr，2005，17（3）：487-498.
[17]李欣.帕罗西汀与尼莫地平联用对血管性抑郁症患者的疗效评价[J].抗感染药学，2014，11（4）：369-370.
[18]江开达，李凌江，王刚，等.度洛西汀治疗抑郁症及广泛性焦虑障碍临床应用指导建议[J].中国新药与临床杂志，2012，31（9）：520-536.
[19] Raskin J，Wiltse C G，Siegal A，et al.Efficacy of duloxetine on cognition，depression，and pain in elderly patients with major depressive disorder：an 8-week， double-blind， placebo-controlled trial[J].The American Journal of Psychiatry，2007，164（6）：900-909.
[20]雷晋.心脑宁胶囊治疗气滞血瘀型慢性脑供血不足的疗效观察[J].中国医药导报，2012，9（28）：105-106.
[21]黄璞，刘力强，韩勇，等.银杏叶提取物对中枢神经系统药理作用的研究进展[J].中国医院药学杂志，2005，25（6）：553-554.
[22]张晓南，黄世敬.银杏叶抗抑郁作用[J].辽宁中医杂志，2014，41（9）：2023-2026.
（收稿日期：2016-11-25） （本文編辑：程旭然）