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【摘要】目的探讨米非司酮、米索前列醇联合戊酸雌二醇对稽留流产清宫术的临床疗效。
方法92例稽留流产患者随机分为两组各46例，对照组第1、2 d单纯口服戊酸雌二醇，第3 d行无痛清宫术，观察组第1、2 d给予米非司酮加戊酸雌二醇口服，第3 d晨起阴道塞米索前列醇，下午行无痛清宫术，比较两组效果。
结果观察组手术时间、术中失血量均较对照组明显减少（P<0.001）。观察组术中需宫颈扩张、二次清宫及人工流产综合征发生率均明显少于对照组，胚胎自然排出比例明显高于对照组（P<0.05）。
结论米非司酮、米索前列醇联合戊酸雌二醇能提高胚胎自然排出率，缩短清宫术手术时间，减少术中失血量，降低二次清宫率和并发症发生率。
【关键词】稽留流产；米非司酮；米索前列醇；戊酸雌二醇；清宫术
中图分类号：R719.3文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.01.019
Analysis of curative effect of combination therapy for missed abortion curettage
[HJ1*2][HJ]
CHEN Lihua，HUANG Liqun，YE Huiyun，SU Xianfei，WU Ting
（Department of Gynecology， People’s Hospital of Wuxuan，Wuxuan 545900，China）
[HJ2][HJ]
【Abstract】ObjectiveTo investigate clinical effects of mifepristone and misoprostol combined with estradiol valerate for missed abortion curettage.
MethodsA total of 92 patients with missed abortion were randomly divided into two groups，with 46 cases in each group.The patients of control group were given estradiol valerate orally on the first and second day，then they were given curettage operation on the third day.The patients of observation group were given mifepristone and estradiol valerate orally on the first and second day，and then they were given vaginal misoprostol on the third day after getting up in the morning，and received curettage operation in the afternoon.Clinical effects were compared between the two groups.
ResultsOperation time and blood loss of the observation group were significantly less than those of the control group（P<0.001）.Intraoperative cervical dilatation，need to second clearing uterus and abortion syndrome rate of the observation group were significantly less than those of the control group，and the natural embryo removal rate was higher than that of the control group （P<0.05）.
ConclusionMifepristone and misoprostol combined with estradiol valerate can increase natural embryo removal rate，shorten operation time and reduce blood loss，reduce second clearing uterus rate and incidence of complications.
【Key words】curettage operation；mifepristone；misoprostol；estradiol valerate；curettage
稽留流產为临床特殊的流产类型，指胎儿或胚胎死亡在宫腔内未自然排出，较长时间的滞留导致部分胚胎组织与子宫壁紧密粘连[1]。稽留流产增加剥离及刮宫难度，处理不当容易导致内膜损伤、影响再次受孕等，以往的治疗以清宫术或钳刮术为主，但术中操作难度大、对患者创伤大，且术中术后并发症较多，近年来药物配合清宫术在稽留流产治疗的临床报道越来越多，效果肯定[2]。本研究中我们应用米非司酮联合米索前列醇配合清宫术治疗稽留流产，取得令人满意的疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料
选择2014年10月至2016年9月我院收治的稽留流产患者92例，均经影像学及相关检查明确诊断，且排除心肝肾功能严重障碍、凝血功能异常、生殖器官畸形、严重内科疾病及对本研究使用药物过敏等情况。按随机数字表将患者分组，其中观察组46例，年龄19～40岁，平均（2718±3.25）岁；停经时间56～142 d，平均（83.36±5.14）d；初产妇28例，经产妇18例；孕次（1.85±0.62）次。对照组46例，年龄19～41岁，平均（2752±3.41）岁；停经时间55～143 d，平均（83.55±6.27）d；初产妇27例，经产妇19例；孕次（1.90±0.57）次。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法
观察组第1、2 d给予米非司酮（华润紫竹药业有限公司生产，规格为25 mg/片，国药准字：H0950003）50 mg/d、Bid，加戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，1 mg/片，国药准字：J20130009）口服3 mg、Bid，第3 d晨起阴道塞米索前列醇（湖北葛店人福药业有限责任公司生产，规格为200 μg/片，国药准字：H20073696）400 μg，下午行无痛清宫术。对照组第1、2 d单纯口服戊酸雌二醇3 mg、Bid，第3 d行无痛清宫术。
1.3观察指标
观察和记录两组患者手术时间、术中失血量及术中需宫颈扩张、胚胎自然排出、行二次清宫手术情况，记录发生人工流产综合征例数。
1.4判断标准
（1）人工流产综合征：患者术中或术毕出现心动过速、心律不齐、血压下降、头晕、胸闷、大汗淋漓甚至晕厥、抽搐等症状。（2）宫颈软化及扩张程度：宫颈软化、手术开始时即能通过7～9号宫颈扩张器者视为无须宫颈扩张；手术开始时需要从5号宫颈扩张器扩张者视为需要宫颈扩张[3]。
1.5统计学方法
采用SPSS 16.0软件包进行统计分析，计量资料以（均数±标准差）表示，计数资料以%表示，分别行t检验和χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2结果
2.1两组手术时间、术中失血量比较
与对照组相比，观察组手术时间明显缩短，术中失血量明显减少，比较差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。
表1两组手术时间、术中失血量比较（n=46，±s）
组别手术时间（min）术中失血量（ml）
观察组4.25±0.7242.83±7.09
对照组7.64±1.3680.52±10.37
t14.93420.344
P<0.001<0.001
2.2两组术中需宫颈扩张、胚胎自然排出、二次清宫及人工流产综合征情况比较
观察组术中需宫颈扩张、二次清宫及人工流产综合征发生例数均明显少于对照组，胚胎自然排出比例明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2两组术中需宫颈扩张、胚胎自然排出、需二次清宫及人工流产综合征情况比较[n=46，n（%）]
组别术中需宫颈扩张胚胎自然排出需二次清宫人工流产综合征
观察组037（80.43）00
对照组17（36.97）18（39.13）9（19.57）5（10.87）
χ220.85316.3209.9765.287
P<0.001<0.0010.0020.021
3讨论
稽留流产时由于胚胎和胎盘组织滞留于宫腔内时间过久而发生机化，导致与子宫壁粘连紧密，增加了剥离难度[4]。同时由于胚胎宫内滞留时间较长而引起胎盘溶解，其产生的凝血活酶进入母体外周血液循环，导致产妇出现凝血功能异常而发生弥散性血管内凝血（DIC），使得清宫术过程中发生严重出血、子宫穿孔、胚胎滞留等并发症的概率明显增加[5]，严重可造成產妇死亡。总结起来稽留流产行清宫术困难的原因主要有：（1）胎盘与子宫内粘连过于紧密、剥离难度增大；（2）产妇容易发生DIC导致严重出血；（3）部分初产妇宫口紧、扩张困难，使得清宫手术难度大，且增加了患者身心痛苦。
米非司酮是一种合成的新型孕酮受体竞争性拮抗剂，其与孕酮受体结合能力是体内孕酮的3～5倍，口服吸收快，通过竞争性结合孕激素受体产生的抗孕酮作用来促进子宫蜕膜和绒毛组织退行性变及坏死，使得胚胎发育停止，人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平降低。同时米非司酮还能降低蜕膜中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）水平，因此体内ER、PR失衡，进而增强子宫肌层活动及子宫收缩，促进胎盘或孕囊与子宫壁剥离及宫颈软化扩张，有利于宫内妊娠物的排出，此外还能刺激内源性前列腺素（PG）的释放，提高子宫肌对PG的敏感度[6]。米索前列醇是一种PG衍生物，可提高胶原分解酶活性而促进胶原纤维降解、子宫肌纤维软化，宫颈顺应性提高，宫颈变短且易于扩张，减轻了机械性扩宫时的损伤及牵拉刺激，减少患者痛苦，还可刺激子宫收缩、宫颈成熟及宫口扩张，促进宫内妊娠物的排出。戊酸雌二醇是一种作用与雌二醇类似的长效雌二醇衍生物，可增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，促进子宫内膜平滑肌增生和修复[7]。
越来越多的研究表明上述药物联合使用可发挥协同效应，进一步促进蜕膜组织萎缩、增强子宫收缩和宫口扩张的作用，更有利于稽留流产宫内机化组织与宫壁剥离，提高宫内妊娠物的排出[8]。黄明珠等[9]采用口服戊酸雌二醇、米非司酮及米索前列醇后清宫手术治疗稽留流产，与对照组相比较，观察组娩出率、一次清宫率明显增高，娩出时间和出血量明显降低。杨红等人[10]进行的系统评价也表明戊酸雌二醇联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产效果明显优于对照组，该研究共纳入7个随机对照实验（RCT）、涉及758例患者。本研究中对照组单纯口服戊酸雌二醇后清宫，观察组则联合戊酸雌二醇、米非司酮口服及阴道给予米索前列醇后清宫，结果发现观察组手术时间、术中失血量均较对照组明显减少，而术中需宫颈扩张、二次清宫及人工流产综合征发生例数均明显降低，胚胎自然排出比例明显提高，与上述的研究结果相似。我们认为一方面米非司酮的抗雌激素作用会影响子宫内膜修复，其微弱的孕激素活化作用也会一定程度降低子宫敏感性，而米索前列醇需要在一定雌激素水平下才能发挥更大的作用。因此，本研究观察组三种药物联用可促进子宫颈组织软化、有利宫内组织排出，从而减少手术时间及术中出血量，取得良好效果。
综上所述，米非司酮、米索前列醇联合戊酸雌二醇有助于宫内妊娠物排出，降低了二次清宫率，同时减少术中出血量，减轻患者痛苦，对行清宫术稽留流产患者疗效令人满意，值得临床推广使用。
参考文献
[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版，北京：人民卫生出版社，2013：4950.
[2]苏爱芳，卜霄.雌孕激素序贯疗法在稽留流产刮宫术后的临床应用研究[J].中国计划生育学杂志，2013，21（11）：744750.
[3]周素红.米非司酮配伍米索前列醇与苯甲酸雌二醇在稽留流产清宫术应用的临床效果比较[J].生殖与避孕，2013，33（11）：786788.
[4]周晓慧，熊靖，雷永萍.药物流产配合清宫术治疗稽留流产266例临床观察[J].中国计划生育和妇产科，2013，5（3）：7880.
[5]叶柳英.米非司酮联合米索前列醇对改善稽留流产临床疗效[J].深圳中西医结合杂志，2015，25（17）：137139.
[6]马蕾，钱春妹，孙克力，等.米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产90例疗效观察[J].同济大学学报：医学版，2011，32（5）：6566，76.
[7]王娟.补佳乐配伍安宫黄体酮片在多次人工流产术后患者中的应用效果观察[J].海南医学，2011，22（21）：4042.
[8]罗志宏，何辉.药物联合B超下稽留流产清宫术的临床疗效观察[J].海峡药学，2015，27（7）：123124.
[9]黄明珠，李金满.戊酸雌二醇配伍米非司酮及米索前列醇治疗稽留流产的临床观察[J].实用药物与临床，2013，16（12）：12291231.
[10]杨红，陈红，王珣，等.戊酸雌二醇联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产的系统评价[J].武汉大学学报：医学版，2014，35（4）：651656.
（收稿日期：2016-12-02修回日期：2016-12-24）
（编辑：潘明志）
方法92例稽留流产患者随机分为两组各46例，对照组第1、2 d单纯口服戊酸雌二醇，第3 d行无痛清宫术，观察组第1、2 d给予米非司酮加戊酸雌二醇口服，第3 d晨起阴道塞米索前列醇，下午行无痛清宫术，比较两组效果。
结果观察组手术时间、术中失血量均较对照组明显减少（P<0.001）。观察组术中需宫颈扩张、二次清宫及人工流产综合征发生率均明显少于对照组，胚胎自然排出比例明显高于对照组（P<0.05）。
结论米非司酮、米索前列醇联合戊酸雌二醇能提高胚胎自然排出率，缩短清宫术手术时间，减少术中失血量，降低二次清宫率和并发症发生率。
【关键词】稽留流产；米非司酮；米索前列醇；戊酸雌二醇；清宫术
中图分类号：R719.3文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.01.019
Analysis of curative effect of combination therapy for missed abortion curettage
[HJ1*2][HJ]
CHEN Lihua，HUANG Liqun，YE Huiyun，SU Xianfei，WU Ting
（Department of Gynecology， People’s Hospital of Wuxuan，Wuxuan 545900，China）
[HJ2][HJ]
【Abstract】ObjectiveTo investigate clinical effects of mifepristone and misoprostol combined with estradiol valerate for missed abortion curettage.
MethodsA total of 92 patients with missed abortion were randomly divided into two groups，with 46 cases in each group.The patients of control group were given estradiol valerate orally on the first and second day，then they were given curettage operation on the third day.The patients of observation group were given mifepristone and estradiol valerate orally on the first and second day，and then they were given vaginal misoprostol on the third day after getting up in the morning，and received curettage operation in the afternoon.Clinical effects were compared between the two groups.
ResultsOperation time and blood loss of the observation group were significantly less than those of the control group（P<0.001）.Intraoperative cervical dilatation，need to second clearing uterus and abortion syndrome rate of the observation group were significantly less than those of the control group，and the natural embryo removal rate was higher than that of the control group （P<0.05）.
ConclusionMifepristone and misoprostol combined with estradiol valerate can increase natural embryo removal rate，shorten operation time and reduce blood loss，reduce second clearing uterus rate and incidence of complications.
【Key words】curettage operation；mifepristone；misoprostol；estradiol valerate；curettage
稽留流產为临床特殊的流产类型，指胎儿或胚胎死亡在宫腔内未自然排出，较长时间的滞留导致部分胚胎组织与子宫壁紧密粘连[1]。稽留流产增加剥离及刮宫难度，处理不当容易导致内膜损伤、影响再次受孕等，以往的治疗以清宫术或钳刮术为主，但术中操作难度大、对患者创伤大，且术中术后并发症较多，近年来药物配合清宫术在稽留流产治疗的临床报道越来越多，效果肯定[2]。本研究中我们应用米非司酮联合米索前列醇配合清宫术治疗稽留流产，取得令人满意的疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料
选择2014年10月至2016年9月我院收治的稽留流产患者92例，均经影像学及相关检查明确诊断，且排除心肝肾功能严重障碍、凝血功能异常、生殖器官畸形、严重内科疾病及对本研究使用药物过敏等情况。按随机数字表将患者分组，其中观察组46例，年龄19～40岁，平均（2718±3.25）岁；停经时间56～142 d，平均（83.36±5.14）d；初产妇28例，经产妇18例；孕次（1.85±0.62）次。对照组46例，年龄19～41岁，平均（2752±3.41）岁；停经时间55～143 d，平均（83.55±6.27）d；初产妇27例，经产妇19例；孕次（1.90±0.57）次。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法
观察组第1、2 d给予米非司酮（华润紫竹药业有限公司生产，规格为25 mg/片，国药准字：H0950003）50 mg/d、Bid，加戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，1 mg/片，国药准字：J20130009）口服3 mg、Bid，第3 d晨起阴道塞米索前列醇（湖北葛店人福药业有限责任公司生产，规格为200 μg/片，国药准字：H20073696）400 μg，下午行无痛清宫术。对照组第1、2 d单纯口服戊酸雌二醇3 mg、Bid，第3 d行无痛清宫术。
1.3观察指标
观察和记录两组患者手术时间、术中失血量及术中需宫颈扩张、胚胎自然排出、行二次清宫手术情况，记录发生人工流产综合征例数。
1.4判断标准
（1）人工流产综合征：患者术中或术毕出现心动过速、心律不齐、血压下降、头晕、胸闷、大汗淋漓甚至晕厥、抽搐等症状。（2）宫颈软化及扩张程度：宫颈软化、手术开始时即能通过7～9号宫颈扩张器者视为无须宫颈扩张；手术开始时需要从5号宫颈扩张器扩张者视为需要宫颈扩张[3]。
1.5统计学方法
采用SPSS 16.0软件包进行统计分析，计量资料以（均数±标准差）表示，计数资料以%表示，分别行t检验和χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2结果
2.1两组手术时间、术中失血量比较
与对照组相比，观察组手术时间明显缩短，术中失血量明显减少，比较差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。
表1两组手术时间、术中失血量比较（n=46，±s）
组别手术时间（min）术中失血量（ml）
观察组4.25±0.7242.83±7.09
对照组7.64±1.3680.52±10.37
t14.93420.344
P<0.001<0.001
2.2两组术中需宫颈扩张、胚胎自然排出、二次清宫及人工流产综合征情况比较
观察组术中需宫颈扩张、二次清宫及人工流产综合征发生例数均明显少于对照组，胚胎自然排出比例明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2两组术中需宫颈扩张、胚胎自然排出、需二次清宫及人工流产综合征情况比较[n=46，n（%）]
组别术中需宫颈扩张胚胎自然排出需二次清宫人工流产综合征
观察组037（80.43）00
对照组17（36.97）18（39.13）9（19.57）5（10.87）
χ220.85316.3209.9765.287
P<0.001<0.0010.0020.021
3讨论
稽留流产时由于胚胎和胎盘组织滞留于宫腔内时间过久而发生机化，导致与子宫壁粘连紧密，增加了剥离难度[4]。同时由于胚胎宫内滞留时间较长而引起胎盘溶解，其产生的凝血活酶进入母体外周血液循环，导致产妇出现凝血功能异常而发生弥散性血管内凝血（DIC），使得清宫术过程中发生严重出血、子宫穿孔、胚胎滞留等并发症的概率明显增加[5]，严重可造成產妇死亡。总结起来稽留流产行清宫术困难的原因主要有：（1）胎盘与子宫内粘连过于紧密、剥离难度增大；（2）产妇容易发生DIC导致严重出血；（3）部分初产妇宫口紧、扩张困难，使得清宫手术难度大，且增加了患者身心痛苦。
米非司酮是一种合成的新型孕酮受体竞争性拮抗剂，其与孕酮受体结合能力是体内孕酮的3～5倍，口服吸收快，通过竞争性结合孕激素受体产生的抗孕酮作用来促进子宫蜕膜和绒毛组织退行性变及坏死，使得胚胎发育停止，人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平降低。同时米非司酮还能降低蜕膜中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）水平，因此体内ER、PR失衡，进而增强子宫肌层活动及子宫收缩，促进胎盘或孕囊与子宫壁剥离及宫颈软化扩张，有利于宫内妊娠物的排出，此外还能刺激内源性前列腺素（PG）的释放，提高子宫肌对PG的敏感度[6]。米索前列醇是一种PG衍生物，可提高胶原分解酶活性而促进胶原纤维降解、子宫肌纤维软化，宫颈顺应性提高，宫颈变短且易于扩张，减轻了机械性扩宫时的损伤及牵拉刺激，减少患者痛苦，还可刺激子宫收缩、宫颈成熟及宫口扩张，促进宫内妊娠物的排出。戊酸雌二醇是一种作用与雌二醇类似的长效雌二醇衍生物，可增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，促进子宫内膜平滑肌增生和修复[7]。
越来越多的研究表明上述药物联合使用可发挥协同效应，进一步促进蜕膜组织萎缩、增强子宫收缩和宫口扩张的作用，更有利于稽留流产宫内机化组织与宫壁剥离，提高宫内妊娠物的排出[8]。黄明珠等[9]采用口服戊酸雌二醇、米非司酮及米索前列醇后清宫手术治疗稽留流产，与对照组相比较，观察组娩出率、一次清宫率明显增高，娩出时间和出血量明显降低。杨红等人[10]进行的系统评价也表明戊酸雌二醇联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产效果明显优于对照组，该研究共纳入7个随机对照实验（RCT）、涉及758例患者。本研究中对照组单纯口服戊酸雌二醇后清宫，观察组则联合戊酸雌二醇、米非司酮口服及阴道给予米索前列醇后清宫，结果发现观察组手术时间、术中失血量均较对照组明显减少，而术中需宫颈扩张、二次清宫及人工流产综合征发生例数均明显降低，胚胎自然排出比例明显提高，与上述的研究结果相似。我们认为一方面米非司酮的抗雌激素作用会影响子宫内膜修复，其微弱的孕激素活化作用也会一定程度降低子宫敏感性，而米索前列醇需要在一定雌激素水平下才能发挥更大的作用。因此，本研究观察组三种药物联用可促进子宫颈组织软化、有利宫内组织排出，从而减少手术时间及术中出血量，取得良好效果。
综上所述，米非司酮、米索前列醇联合戊酸雌二醇有助于宫内妊娠物排出，降低了二次清宫率，同时减少术中出血量，减轻患者痛苦，对行清宫术稽留流产患者疗效令人满意，值得临床推广使用。
参考文献
[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].8版，北京：人民卫生出版社，2013：4950.
[2]苏爱芳，卜霄.雌孕激素序贯疗法在稽留流产刮宫术后的临床应用研究[J].中国计划生育学杂志，2013，21（11）：744750.
[3]周素红.米非司酮配伍米索前列醇与苯甲酸雌二醇在稽留流产清宫术应用的临床效果比较[J].生殖与避孕，2013，33（11）：786788.
[4]周晓慧，熊靖，雷永萍.药物流产配合清宫术治疗稽留流产266例临床观察[J].中国计划生育和妇产科，2013，5（3）：7880.
[5]叶柳英.米非司酮联合米索前列醇对改善稽留流产临床疗效[J].深圳中西医结合杂志，2015，25（17）：137139.
[6]马蕾，钱春妹，孙克力，等.米非司酮配伍米索前列醇治疗稽留流产90例疗效观察[J].同济大学学报：医学版，2011，32（5）：6566，76.
[7]王娟.补佳乐配伍安宫黄体酮片在多次人工流产术后患者中的应用效果观察[J].海南医学，2011，22（21）：4042.
[8]罗志宏，何辉.药物联合B超下稽留流产清宫术的临床疗效观察[J].海峡药学，2015，27（7）：123124.
[9]黄明珠，李金满.戊酸雌二醇配伍米非司酮及米索前列醇治疗稽留流产的临床观察[J].实用药物与临床，2013，16（12）：12291231.
[10]杨红，陈红，王珣，等.戊酸雌二醇联合米非司酮、米索前列醇治疗稽留流产的系统评价[J].武汉大学学报：医学版，2014，35（4）：651656.
（收稿日期：2016-12-02修回日期：2016-12-24）
（编辑：潘明志）