论文部分内容阅读
[摘要]本文主要对阿奇霉素的合成工艺的改进问题进行研究，在实验中，主要的原料是红霉素A肟（I），并且使用一锅煮的方式，进而合成了阿奇霉素前体氮红霉素（IV），再通过甲基化反应，能够得到阿奇霉素的一水化合物（V），在此基础上，又进行了重结晶，获得的制品是阿奇霉素二水化合物（VI），通过对原料化合物I进行计算，在一系列的作用下可以得到反应化合物V，进而在重结晶的作用下能够获得稳定的化合物VI，其总收率可以达到81%，经过高效液相检测以后，W（VI）为98.4%。
[关键词]阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮
在第二代红霉素中，最主要的代表品种应該是阿奇霉素，这也是当前应用最为广泛的抗生素药物之一，不但价格适中，而且应用效果也十分显著，因此，受到人们的关注。在制备的过程中，主要是在红霉素A肟（I）基础上，通过贝克曼重排反应的作用下获得了红霉素6，9-亚胺醚（Ⅱ），再加以进一步的还原以后，可以得到氮红霉素（Ⅳ），再与甲基化之后所获得的阿奇霉素一水合物（V）进行结合，最终在重结晶的作用下获得了阿奇霉素二水合物（Ⅵ）这一物质。在对阿奇霉素进行合成制备的过程中，主要的技术核心在于贝克曼重排下对产物进行还原，在化合物I的帮助下，能够得到三种产物，目前主要应用的重排产物方式有两种，即催化还原法和硼氢化钠还原法，两种方法各有千秋，具有不同的特色。本文重点对阿奇霉素的合成工艺的改进情况进行分析，希望对今后的制备工作有所帮助。
1、实验
1.1仪器和试剂
BrukerARX-400核磁共振仪，ZAB-HS质谱仪，XT-4A型显微熔点测定仪。HPLC系统由日本HITACHI公司的L-7100泵、L-7300柱温箱、L-7420紫外一可见分光光度检测器和T-2000色谱工作站组成。标样和样品均自制。乙腈为GR，KH2P04为AR级，水为超纯水。其余试剂均为AR。红霉素A购自西安制药厂[w（结晶水）=5%]。
1.2HPLC分析条件
HPLC分析条件：色谱柱为150mm×4.6mm，填料InertsilODS-3，粒径5Ixm，流动相为v（CH3CN）：v（H20）=90：10，流速0.8mL/min，柱温30℃，紫外检测波长205nm。
1.3一锅煮合成化合物Ⅳ
在容积为250mL的三口瓶中，先后加入适量的甲醇以及化合物I，分别是50mL和10g，将其进行冰浴冷却，确保达到5℃，再在其中加入适量的甲苯磺酰氯，紧接着加入适当的水15mL，制备成w（NaOH）为20%的水溶液控制反应液，对其pH值进行测量，结果是6至7。在大约一个小时以后能够得到化合物Ⅱ以及Ⅲ。在反应液中适当的加入10mL的二乙胺，降低反应液中的温度，令其达到-20℃，在一小时以后再加入适当的KBH4，剂量为4g，将其与催化剂共同反应，随即将温度进一步升高，达到5℃，在反应10小时以后，再在其中加入适当的不溶物100mL，等待溶解，对pH值进行检测，结果为9，在分层以后，在有机层中加入适量的水，进行稀释，测得pH值为4，再进一步的分层，在水层中加入适当的乙醇，对其进行混合酸调，测得pH值为3，在进行水解反应以后的半小时，加入100mL的CHCl3，调节pH值为9.5，再进行分层，经过两次水洗涤以后，使用无水Mg2SO，进行干燥，最终获得化合物Ⅳ的氯仿溶液。
1.4化合物V的合成
合成化合物V的过程中，主要是将之前制备所得的氯仿溶液进行升温处理，将温度控制在40℃，保持在这一状态下，在其中加入适当的甲醛以及甲酸，分别为2.4mL和1.1mL，对其加热处理，直到回流，在进行反应以后的6小时不再加热，为了中止反应，在溶液中加入适当的50mL乙醇以及100mL的水，使用w（H2SO4）为18%的稀硫酸对pH值进行调节，得到pH为3.8，进行分层处理，再使用w（NaOH）为20%的水溶液对pH值进行调节，结果pH是9，从中能够得到一种白色固体，经过测量化合物V的质量是8.9g，在HPLC的作用下进行检测，结果w（V）的结果是94.2%。
1.5化合物VI的合成
将上步得到的化合物V用26.1mL的丙酮溶解后，滴加60.9mL的水，搅拌6小时后过滤，得到8.1g化合物Ⅵ，通过HPLC测得W（Ⅵ）=98.4%。以化合物I计算，合成化合物Ⅵ的总收率为81%。
2、结果
在进行阿奇霉素合成的过程中，合成化合物Ⅱ的过程中会有少量的化合物Ⅲ的存在，在进行还原的过程中，主要是在少量化合物Ⅱ出现构型转化的过程，转化为化合物Ⅲ。在过去的合成工艺制备的过程中，采用的还原剂是硼氢化钠，但是这一还原剂对于化合物Ⅲ来说，并不容易进行还原，在使用新的还原剂硼氢化钾以后，这一问题得到了有效的解决，在成本上也得到了明显的降低。同时，也增加了对贝克曼重排产物的利用度。另外，本文采用“一锅煮”工艺路线，简化了操作，提高了原料的利用度。用对氮红霉素硼酸酯水解取代对阿奇霉素硼酸酯的水解，使硼酸酯的水解非常彻底，同时也避免了克拉定糖的脱落。在本合成路线中，所有中间体都不需要分离和纯化，以化合物I计算，合成得到稳定的化合物Ⅵ的总产率可以达到81%，通过HPLC测得w（Ⅵ）=98.4%。
3、讨论
阿奇霉素是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物，是第一个15元大环内酯类抗生素，其与红霉素在抗菌机制上具有共同性，但其结构的改变，使其碱性更强，对酸稳定，抗菌谱比红霉素更广，特别是对革兰氏阴性菌作用增强。目前广泛应用于国内的抗感染类疾病的临床治疗中，其制剂的销售金额和用药数量不断增长，市场前景良好，前景非常广阔。阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料，经过肟化制得红霉素肟（I）、贝克曼重排制得红霉素醚化物（Ⅱ、Ⅲ）、经硼氢化钠或氢气还原制得氮杂红霉素（Ⅳ）和甲基化反应得到阿奇霉素（V）。在阿奇霉素的合成中，合成工艺技术已经相当成熟，成本控制及简化操作是目前大家研究的热点和难点。本研究力求在保证质量收率的前提下，以红霉素肟为原料，不提出中间体，直接制得阿奇霉素粗品，缩短反应周期，提高反应速度，去除中间体提取、烘干步骤，减少物料消耗，降低生产成本，适合工业化生产。
由化合物I经贝克曼重排反应制得红霉素醚化物时生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在还原的环境下也会有化合物Ⅱ的构型转化为化合物Ⅲ，采用硼氢化钠为还原剂，不易将化合物Ⅲ还原，而采用金属催化还原，可以将化合物Ⅱ、Ⅲ两种构型一并转化为化合物Ⅳ，且转化率高、化合物Ⅳ质量好。考虑到产品收率、药品质量及用药安全，因此选择金属催化还原，所用金属催化剂经简单再生处理后，可重复利用50次以上，彻底失活后，返回厂家重新加工处理，这样不仅大大降低了生产成本，且保证了阿奇霉素的质量。
目前，在国内阿奇霉素生产工艺和技术水平与国外有着较大差距的情况下，要促进阿奇霉素产品的市场充分发展，应该努力提高产品的技术含量和生产水平，研究具有自主知识产权和低成本的阿奇霉素合成新工艺，能解决贵族药品平民化的问题，必将推动我国医药工业的发展，进一步优化阿奇霉素的生产工艺条件，实现操作简单、成本低廉和环境更友好性是今后研究的目标。
[关键词]阿奇霉素；硼氢化钾；氮红霉素；一锅煮
在第二代红霉素中，最主要的代表品种应該是阿奇霉素，这也是当前应用最为广泛的抗生素药物之一，不但价格适中，而且应用效果也十分显著，因此，受到人们的关注。在制备的过程中，主要是在红霉素A肟（I）基础上，通过贝克曼重排反应的作用下获得了红霉素6，9-亚胺醚（Ⅱ），再加以进一步的还原以后，可以得到氮红霉素（Ⅳ），再与甲基化之后所获得的阿奇霉素一水合物（V）进行结合，最终在重结晶的作用下获得了阿奇霉素二水合物（Ⅵ）这一物质。在对阿奇霉素进行合成制备的过程中，主要的技术核心在于贝克曼重排下对产物进行还原，在化合物I的帮助下，能够得到三种产物，目前主要应用的重排产物方式有两种，即催化还原法和硼氢化钠还原法，两种方法各有千秋，具有不同的特色。本文重点对阿奇霉素的合成工艺的改进情况进行分析，希望对今后的制备工作有所帮助。
1、实验
1.1仪器和试剂
BrukerARX-400核磁共振仪，ZAB-HS质谱仪，XT-4A型显微熔点测定仪。HPLC系统由日本HITACHI公司的L-7100泵、L-7300柱温箱、L-7420紫外一可见分光光度检测器和T-2000色谱工作站组成。标样和样品均自制。乙腈为GR，KH2P04为AR级，水为超纯水。其余试剂均为AR。红霉素A购自西安制药厂[w（结晶水）=5%]。
1.2HPLC分析条件
HPLC分析条件：色谱柱为150mm×4.6mm，填料InertsilODS-3，粒径5Ixm，流动相为v（CH3CN）：v（H20）=90：10，流速0.8mL/min，柱温30℃，紫外检测波长205nm。
1.3一锅煮合成化合物Ⅳ
在容积为250mL的三口瓶中，先后加入适量的甲醇以及化合物I，分别是50mL和10g，将其进行冰浴冷却，确保达到5℃，再在其中加入适量的甲苯磺酰氯，紧接着加入适当的水15mL，制备成w（NaOH）为20%的水溶液控制反应液，对其pH值进行测量，结果是6至7。在大约一个小时以后能够得到化合物Ⅱ以及Ⅲ。在反应液中适当的加入10mL的二乙胺，降低反应液中的温度，令其达到-20℃，在一小时以后再加入适当的KBH4，剂量为4g，将其与催化剂共同反应，随即将温度进一步升高，达到5℃，在反应10小时以后，再在其中加入适当的不溶物100mL，等待溶解，对pH值进行检测，结果为9，在分层以后，在有机层中加入适量的水，进行稀释，测得pH值为4，再进一步的分层，在水层中加入适当的乙醇，对其进行混合酸调，测得pH值为3，在进行水解反应以后的半小时，加入100mL的CHCl3，调节pH值为9.5，再进行分层，经过两次水洗涤以后，使用无水Mg2SO，进行干燥，最终获得化合物Ⅳ的氯仿溶液。
1.4化合物V的合成
合成化合物V的过程中，主要是将之前制备所得的氯仿溶液进行升温处理，将温度控制在40℃，保持在这一状态下，在其中加入适当的甲醛以及甲酸，分别为2.4mL和1.1mL，对其加热处理，直到回流，在进行反应以后的6小时不再加热，为了中止反应，在溶液中加入适当的50mL乙醇以及100mL的水，使用w（H2SO4）为18%的稀硫酸对pH值进行调节，得到pH为3.8，进行分层处理，再使用w（NaOH）为20%的水溶液对pH值进行调节，结果pH是9，从中能够得到一种白色固体，经过测量化合物V的质量是8.9g，在HPLC的作用下进行检测，结果w（V）的结果是94.2%。
1.5化合物VI的合成
将上步得到的化合物V用26.1mL的丙酮溶解后，滴加60.9mL的水，搅拌6小时后过滤，得到8.1g化合物Ⅵ，通过HPLC测得W（Ⅵ）=98.4%。以化合物I计算，合成化合物Ⅵ的总收率为81%。
2、结果
在进行阿奇霉素合成的过程中，合成化合物Ⅱ的过程中会有少量的化合物Ⅲ的存在，在进行还原的过程中，主要是在少量化合物Ⅱ出现构型转化的过程，转化为化合物Ⅲ。在过去的合成工艺制备的过程中，采用的还原剂是硼氢化钠，但是这一还原剂对于化合物Ⅲ来说，并不容易进行还原，在使用新的还原剂硼氢化钾以后，这一问题得到了有效的解决，在成本上也得到了明显的降低。同时，也增加了对贝克曼重排产物的利用度。另外，本文采用“一锅煮”工艺路线，简化了操作，提高了原料的利用度。用对氮红霉素硼酸酯水解取代对阿奇霉素硼酸酯的水解，使硼酸酯的水解非常彻底，同时也避免了克拉定糖的脱落。在本合成路线中，所有中间体都不需要分离和纯化，以化合物I计算，合成得到稳定的化合物Ⅵ的总产率可以达到81%，通过HPLC测得w（Ⅵ）=98.4%。
3、讨论
阿奇霉素是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物，是第一个15元大环内酯类抗生素，其与红霉素在抗菌机制上具有共同性，但其结构的改变，使其碱性更强，对酸稳定，抗菌谱比红霉素更广，特别是对革兰氏阴性菌作用增强。目前广泛应用于国内的抗感染类疾病的临床治疗中，其制剂的销售金额和用药数量不断增长，市场前景良好，前景非常广阔。阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料，经过肟化制得红霉素肟（I）、贝克曼重排制得红霉素醚化物（Ⅱ、Ⅲ）、经硼氢化钠或氢气还原制得氮杂红霉素（Ⅳ）和甲基化反应得到阿奇霉素（V）。在阿奇霉素的合成中，合成工艺技术已经相当成熟，成本控制及简化操作是目前大家研究的热点和难点。本研究力求在保证质量收率的前提下，以红霉素肟为原料，不提出中间体，直接制得阿奇霉素粗品，缩短反应周期，提高反应速度，去除中间体提取、烘干步骤，减少物料消耗，降低生产成本，适合工业化生产。
由化合物I经贝克曼重排反应制得红霉素醚化物时生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在还原的环境下也会有化合物Ⅱ的构型转化为化合物Ⅲ，采用硼氢化钠为还原剂，不易将化合物Ⅲ还原，而采用金属催化还原，可以将化合物Ⅱ、Ⅲ两种构型一并转化为化合物Ⅳ，且转化率高、化合物Ⅳ质量好。考虑到产品收率、药品质量及用药安全，因此选择金属催化还原，所用金属催化剂经简单再生处理后，可重复利用50次以上，彻底失活后，返回厂家重新加工处理，这样不仅大大降低了生产成本，且保证了阿奇霉素的质量。
目前，在国内阿奇霉素生产工艺和技术水平与国外有着较大差距的情况下，要促进阿奇霉素产品的市场充分发展，应该努力提高产品的技术含量和生产水平，研究具有自主知识产权和低成本的阿奇霉素合成新工艺，能解决贵族药品平民化的问题，必将推动我国医药工业的发展，进一步优化阿奇霉素的生产工艺条件，实现操作简单、成本低廉和环境更友好性是今后研究的目标。