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【中图分类号】R714.2 【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）10
【摘要】目的：探讨孕妇血清铁蛋白水平与妊娠期糖尿病的关系。方法：选择在南京市妇幼保健院建卡、定期产检的部分孕妇为研究对象，在妊娠24～28周行75g糖筛查（OGTT）进行妊娠期糖尿病（GDM）确诊，同时用电化学发光法检测空腹血清铁蛋白，并对所有研究对象进行跟踪随访，根据妊娠晚期的血糖控制水平将研究对象分为三组：非GDM组、GDM A1级组、GDM A2级组。将血清铁蛋白（SF）水平分為四个区间（≤40、40.01～60、60.01～79.99、≥80 ng/ml），分析血清铁蛋白水平与妊娠期糖尿病检出及分级间的相关性。结果：非GDM组（40.80±8.64ng/ml）、GDM A1级组（59.13±7.26ng/ml）、GDM A2级组（71.22±8.16ng/ml）孕妇的血清铁蛋白水平比较差异均有统计学意义（P<0.01）；不同SF区间的孕妇中GDM类型构成比不同，随着血清SF水平的升高，GDMA2级的检出率增加。结论：妊娠期糖尿病患者血清铁蛋白显著较高，随着SF水平的升高GDMA2级的检出率增加。
【关键词】妊娠期糖尿病；血清铁蛋白；关系
已有研究结果表明，孕期铁元素的缺乏或过剩会直接影响妊娠结局。铁元素缺乏可能增加新生儿各种并发症的发病率[1，2]；而铁元素过量则可能减少胎盘灌注，导致子痫前期和早产[3]；还可能通过激发炎症反应、增加脂质过氧化，参与糖代谢过程[4]。铁元素和其主要贮存形式-血清铁蛋白（serum ferritin， SF）水平的升高也易导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，增加糖尿病的发病风险[5]，同时铁蛋白可增加人胎盘生乳素（HPL）、催乳素（PRL）、雌激素、孕激素等活性，进而产生胰岛素抵抗致妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）[6]。而目前对不同铁蛋白水平与妊娠糖尿病的关系尚缺乏相应报道，故本研究通过检测非GDM及GDM孕妇空腹血清铁蛋白水平，探讨其与GDM之间的关系。
1 对象和方法
1.1 对象
按照设定的纳入标准和排除标准，随机选择2011～2013 年在南京医科大学附属南京妇幼保健院建卡、定期产检的部分孕妇作为研究对象。纳入标准：单胎妊娠、初次分娩、年龄22～34岁、BMI 18.5～24.9 kg/m2，饮食及运动情况相仿。排除标准为：有吸烟史、辅助生殖技术受孕、素食主义或者暴饮暴食者、孕前及孕期使用皮质类固醇类药物史、具有相关妊娠合并症或者并发症（妊娠期高血压疾病、2型糖尿病、感染性疾病、胎儿先天畸形、妊娠期肝内胆汁淤积症、甲状腺功能减退或亢进）、建卡前患缺铁性贫血等。
1.2 指标与方法
1.2.1 一般情况调查 用问卷法询问孕妇年龄、孕前身高、体重，计算BMI。
1.2.2 血糖检测 对入选的对象在妊娠24～28 周常规行75g葡萄糖耐量试验（OGTT 检测），并在分娩前再次抽取静脉血检测空腹和餐后血糖水平，血糖水平采用自动生化仪进行分析。
GDM诊断及分类
按照ADA最新诊断标准[7]，在妊娠24～28 周常规行75g葡萄糖耐量试验（OGTT 检测），空腹血糖、服糖后1 h、服糖后2 h静脉血糖正常值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，其中任何一项血糖值达到或者超过上述标准，诊断为妊娠期糖尿病。
在妊娠晚期根据患者发生糖尿病的年龄、病程以及是否存在血管并发症进行分期（White分类法）。其中A 级指妊娠期出现或发现的糖尿病，包括A1级：经饮食控制，空腹血糖<5.8mmol/L，餐后两小时血糖<6.7mmol/L；A2级：经饮食控制，空腹血糖≥5.8mmol/L，餐后两小时血糖≥6.7mmol/L[7]。
1.2.3 血清铁蛋白的检测
在OGTT检测当日采集研究对象空腹时外周血10ml，使用罗氏ELC2010电化学发光仪及配套试剂检测血清铁蛋白。
1.2.4 血红蛋白的检测
在OGTT检测当日采集研究对象空腹时外周血10ml，使用血细胞分析仪及配套试剂检测血红蛋白水平。
1.2.5检测质控
血清铁蛋白、血糖及血红蛋白检测前均按照本院检验科日常质控要求应用标准质控血清进行质控操作，在实验开始前做好仪器的日常维护保养。确定所有质控血清检测值在质控允许范围内，定标曲线在有效期内，而且定标曲线的发光值在可控范围内。
1.3 统计学处理
计量资料用均数±标准差（x±s）表示，并用方差分析进行统计分析；计数资料行χ2检验，所有资料均采用统计学软件SPSS 16.0进行统计学处理和分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1三组对象临床资料比较
分别记录和检测非GDM组、GDMA1组、GDMA2组孕妇各项临床资料数据，进行统计学分析。结果显示：三组孕妇年龄相比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；三组孕妇BMI、血清铁蛋白、血红蛋白比较，差异具有不同程度的统计学意义（P<0.05）（见表1）。
2.2 各个铁蛋白水平区间GDM构成情况比较
根据本研究中发现的不同GDM分类孕妇血清铁蛋白状况，将其分为四个区间：≤40、40.01～60、60.01～79.99、≥80 ng/ml，分别统计各个区间GDM检出及分类情况。结果显示：四个SF区间患者GDM类型构成比不同（P<0.01），60.01～79.99、≥80 ng/ml组GDMA2级的检出率明显高于≤40ng/ml组，且随着SF值的升高，GDM2A级检出率增加（表2）。 3 讨论
铁元素过量或摄入过多在一系列妊娠相关并发症的发生发展中发挥重要作用，直接影响着妊娠结局。血清铁蛋白（Ferritin）是人体内分子量较大的蛋白，它与体内铁的转运、贮存以及铁代谢调节有着重要的作用，是铁在人体内的主要贮存形式[8]。虽然已有少量研究提示，血清铁蛋白与2型糖尿病发生密切相关[9-10]，然而血清铁蛋白与妊娠期糖尿病发病的关系目前尚不明确。本研究通过检测非GDM孕妇及不同分类的GDM患者血清铁蛋白水平，分析其与妊娠期糖尿病的关系。
一方面，通过不同状态孕妇血清铁蛋白水平的比较，我们发现GDM患者血清铁蛋白水平及血红蛋白水平均显著高于非GDM孕妇，这与既往国外的研究结果是基本一致的[11]。血红蛋白（hemoglobin， HB）和铁蛋白是临床常见的贫血診断依据和孕期补铁的评价标准，近年来血红蛋白与SF在GDM中均受到关注。研究人员发现，妊娠期高HB水平时，发生GDM的风险增加[12]，但该指标受人体血容量、血浆粘稠度等因素影响，故不能准确、及时反映体内铁的储备状态。已有研究结果提示，铁代谢异常与胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌功能受损具有相关性，机体铁过量时，体内SF水平也相应升高，胰岛素抵抗等随之加重，GDM发病的风险亦增加[13]。体内贮存的铁大部分以SF形式存在，作为人体铁运输的介导，当机体需要铁合成红细胞时，亚卟铁蛋白合成增加，且铁分子从亚卟铁蛋白中释放出来，提供造血所必需的铁，进而与转铁蛋白结合、转运生成HB，因此SF的升高是HB升高的原因之一[14]。同时，本研究发现，GDM存在相对铁过量的情况，随着GDM级别的升高，HB尚未显示出显著的差异，而SF水平呈逐级升高。据此我们可以初步推测，铁过量情况下，GDM患者SF水平的升高可能早于HB的升高，SF可能具有更高的灵敏性。另一方面，我们进一步通过比较不同血清铁蛋白区间的GDM构成比发现，随着血清铁蛋白水平的升高，GDMA2级的检出率呈逐级升高的趋势，提示不同铁蛋白水平与妊娠糖尿病分期、病情的严重性相关，血清铁蛋白有望成为预测GDM分级的指标。然而机体铁蛋白升高导致的胰岛素抵抗和血糖异常的机制目前尚不明确，可能是由于肝脏铁存储过多，对胰岛素灭活减少，同时肌肉组织中铁负荷上升，减少了葡萄糖外周利用等[5]。
铁蛋白增高可能只是GDM发生和发展中的众多影响因素之一，铁与糖代谢之间的作用或许是相互的，我们的研究结果虽然无法最终明确血清铁蛋白与妊娠期糖尿病之间的因果关系，但却初步证实了血清铁蛋白与GDM具有明确关联。既往学者的研究结果提示，铁元素过量易导致炎症反应、氧化过激和自由基损伤，从而影响糖代谢异常[4，15]，然而这是否是GDM发病的详细机制，目前理论依据尚不充分。未来的研究将重点关注血清铁蛋白导致血糖代谢异常的具体分子机制，同时进一步阐述血清铁蛋白与妊娠期糖尿病之间的因果关系。
综上所述，我们通过研究初步提示：妊娠期糖尿病患者血清铁蛋白水平显著高于非GDM孕妇。若能明确铁蛋白增高是GDM的一种重要生物标志，铁蛋白将有可能作为GDM的潜在的新的候选诊断及预测指标。该研究结果不仅有助于阐述GDM的发病机制，也可为临床指导GDM患者适当减少补充铁剂的治疗手段提供依据。
[基金项目] 国家自然科学基金（81100436），江苏省妇幼保健重点项目（F201212），南京市卫生青年人才（QRX11211）
参考文献
[1]Stephansson O， Dickman PW， Johansson A， et al. Maternal hemoglobin concentration during pregnancy and risk of stillbirth[J]. JAM， 2000， 284（20）：2611-2617.
[2]Hantoushzadeh S， Javadian P， Salmanian B， et al. Betamethasone effects on the endocervical inflammatory cytokines in preterm labor： a randomized clinical trial[J]. Int Immunopharmacol， 2011，11（8）：1116-1119.
[3]Scholl TO， Hediger ML， Fischer RL， et al. Anemia vs iron deficiency： increased risk of preterm delivery in a prospective study[J]. Am J Clin Nutr， 1992，55（5）：985-988.
[4]Lachili B， Hininger I， Faure H， et al. Increased lipid peroxidation in pregnant women after iron and vitamin C supplementation[J]. Biol Trace Elem Res， 2001，83（2）：103-110.
[5]吴艳. 血清铁蛋白、转铁蛋白与2型糖尿病临床相关性研究[D]. 苏州：苏州大学医学院，2008：14-18.
[6]陈婉秋，许燕丽. 血清铁蛋白在妊娠期糖尿病患者中的水平及胰岛素抵抗关系的研究[J]. 中外医学研究，2014，12（12）：26-27.
[7]谢幸，苟文丽. 妇产科学[M]. 第8 版. 北京：人民卫生出版社，2013：75-78.
[8]董毅， 刘蕾， 朱太岗，等. 血清铁蛋白检测在贫血性疾病中的临床价值[J]. 中华全科医学，2010，8（4）：437-438.
[9]Rajpathak S， Ma J， Manson J， et al. Iron intake and the risk of type 2 diabetes in women： a prospective cohort study[J]. Diabetes Care， 2006， 29（6）：1370-1376.
[10]Luan de C， Li H， Li SJ， et al. Body iron stores and dietary iron intake in relation to diabetes in adults in North China[J]. Diabetes Care， 2008， 31（2）：285-286.
[11]Savvidou M， Nelson SM， Makgoba M， et al. First-trimester prediction of gestational diabetes mellitus： examining the potential of combining maternal characteristics and laboratory measures[J]. Diabetes， 2010， 59（12）：3017-3022.
[12]Lao TT， Chan PL， Tam KF. Maternal hemoglobin and risk of gestational diabetes mellitus in Chinese women[J]. Obstet Gynecol， 2002，9（5）：807-812.
[13]Gonzalez AS， Cuerrero DB， Soto MB， et al. Metabolic syndrome， insulin resistance and the inflammation markers C-reactive protein and ferritin[J]. Eur J Clin Nutr， 2006，60（6）：802-809.
[14]王自正. 现代医学标记免疫学[M]. 北京：人民军医出版社，2000：211.
[15]Casanueva E， Viteri FE. Iron and oxidative stress in pregnancy[J]. J Nutr， 2003，133（5 suppl 2）：1700S-1708S.
【摘要】目的：探讨孕妇血清铁蛋白水平与妊娠期糖尿病的关系。方法：选择在南京市妇幼保健院建卡、定期产检的部分孕妇为研究对象，在妊娠24～28周行75g糖筛查（OGTT）进行妊娠期糖尿病（GDM）确诊，同时用电化学发光法检测空腹血清铁蛋白，并对所有研究对象进行跟踪随访，根据妊娠晚期的血糖控制水平将研究对象分为三组：非GDM组、GDM A1级组、GDM A2级组。将血清铁蛋白（SF）水平分為四个区间（≤40、40.01～60、60.01～79.99、≥80 ng/ml），分析血清铁蛋白水平与妊娠期糖尿病检出及分级间的相关性。结果：非GDM组（40.80±8.64ng/ml）、GDM A1级组（59.13±7.26ng/ml）、GDM A2级组（71.22±8.16ng/ml）孕妇的血清铁蛋白水平比较差异均有统计学意义（P<0.01）；不同SF区间的孕妇中GDM类型构成比不同，随着血清SF水平的升高，GDMA2级的检出率增加。结论：妊娠期糖尿病患者血清铁蛋白显著较高，随着SF水平的升高GDMA2级的检出率增加。
【关键词】妊娠期糖尿病；血清铁蛋白；关系
已有研究结果表明，孕期铁元素的缺乏或过剩会直接影响妊娠结局。铁元素缺乏可能增加新生儿各种并发症的发病率[1，2]；而铁元素过量则可能减少胎盘灌注，导致子痫前期和早产[3]；还可能通过激发炎症反应、增加脂质过氧化，参与糖代谢过程[4]。铁元素和其主要贮存形式-血清铁蛋白（serum ferritin， SF）水平的升高也易导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，增加糖尿病的发病风险[5]，同时铁蛋白可增加人胎盘生乳素（HPL）、催乳素（PRL）、雌激素、孕激素等活性，进而产生胰岛素抵抗致妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）[6]。而目前对不同铁蛋白水平与妊娠糖尿病的关系尚缺乏相应报道，故本研究通过检测非GDM及GDM孕妇空腹血清铁蛋白水平，探讨其与GDM之间的关系。
1 对象和方法
1.1 对象
按照设定的纳入标准和排除标准，随机选择2011～2013 年在南京医科大学附属南京妇幼保健院建卡、定期产检的部分孕妇作为研究对象。纳入标准：单胎妊娠、初次分娩、年龄22～34岁、BMI 18.5～24.9 kg/m2，饮食及运动情况相仿。排除标准为：有吸烟史、辅助生殖技术受孕、素食主义或者暴饮暴食者、孕前及孕期使用皮质类固醇类药物史、具有相关妊娠合并症或者并发症（妊娠期高血压疾病、2型糖尿病、感染性疾病、胎儿先天畸形、妊娠期肝内胆汁淤积症、甲状腺功能减退或亢进）、建卡前患缺铁性贫血等。
1.2 指标与方法
1.2.1 一般情况调查 用问卷法询问孕妇年龄、孕前身高、体重，计算BMI。
1.2.2 血糖检测 对入选的对象在妊娠24～28 周常规行75g葡萄糖耐量试验（OGTT 检测），并在分娩前再次抽取静脉血检测空腹和餐后血糖水平，血糖水平采用自动生化仪进行分析。
GDM诊断及分类
按照ADA最新诊断标准[7]，在妊娠24～28 周常规行75g葡萄糖耐量试验（OGTT 检测），空腹血糖、服糖后1 h、服糖后2 h静脉血糖正常值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，其中任何一项血糖值达到或者超过上述标准，诊断为妊娠期糖尿病。
在妊娠晚期根据患者发生糖尿病的年龄、病程以及是否存在血管并发症进行分期（White分类法）。其中A 级指妊娠期出现或发现的糖尿病，包括A1级：经饮食控制，空腹血糖<5.8mmol/L，餐后两小时血糖<6.7mmol/L；A2级：经饮食控制，空腹血糖≥5.8mmol/L，餐后两小时血糖≥6.7mmol/L[7]。
1.2.3 血清铁蛋白的检测
在OGTT检测当日采集研究对象空腹时外周血10ml，使用罗氏ELC2010电化学发光仪及配套试剂检测血清铁蛋白。
1.2.4 血红蛋白的检测
在OGTT检测当日采集研究对象空腹时外周血10ml，使用血细胞分析仪及配套试剂检测血红蛋白水平。
1.2.5检测质控
血清铁蛋白、血糖及血红蛋白检测前均按照本院检验科日常质控要求应用标准质控血清进行质控操作，在实验开始前做好仪器的日常维护保养。确定所有质控血清检测值在质控允许范围内，定标曲线在有效期内，而且定标曲线的发光值在可控范围内。
1.3 统计学处理
计量资料用均数±标准差（x±s）表示，并用方差分析进行统计分析；计数资料行χ2检验，所有资料均采用统计学软件SPSS 16.0进行统计学处理和分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1三组对象临床资料比较
分别记录和检测非GDM组、GDMA1组、GDMA2组孕妇各项临床资料数据，进行统计学分析。结果显示：三组孕妇年龄相比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；三组孕妇BMI、血清铁蛋白、血红蛋白比较，差异具有不同程度的统计学意义（P<0.05）（见表1）。
2.2 各个铁蛋白水平区间GDM构成情况比较
根据本研究中发现的不同GDM分类孕妇血清铁蛋白状况，将其分为四个区间：≤40、40.01～60、60.01～79.99、≥80 ng/ml，分别统计各个区间GDM检出及分类情况。结果显示：四个SF区间患者GDM类型构成比不同（P<0.01），60.01～79.99、≥80 ng/ml组GDMA2级的检出率明显高于≤40ng/ml组，且随着SF值的升高，GDM2A级检出率增加（表2）。 3 讨论
铁元素过量或摄入过多在一系列妊娠相关并发症的发生发展中发挥重要作用，直接影响着妊娠结局。血清铁蛋白（Ferritin）是人体内分子量较大的蛋白，它与体内铁的转运、贮存以及铁代谢调节有着重要的作用，是铁在人体内的主要贮存形式[8]。虽然已有少量研究提示，血清铁蛋白与2型糖尿病发生密切相关[9-10]，然而血清铁蛋白与妊娠期糖尿病发病的关系目前尚不明确。本研究通过检测非GDM孕妇及不同分类的GDM患者血清铁蛋白水平，分析其与妊娠期糖尿病的关系。
一方面，通过不同状态孕妇血清铁蛋白水平的比较，我们发现GDM患者血清铁蛋白水平及血红蛋白水平均显著高于非GDM孕妇，这与既往国外的研究结果是基本一致的[11]。血红蛋白（hemoglobin， HB）和铁蛋白是临床常见的贫血診断依据和孕期补铁的评价标准，近年来血红蛋白与SF在GDM中均受到关注。研究人员发现，妊娠期高HB水平时，发生GDM的风险增加[12]，但该指标受人体血容量、血浆粘稠度等因素影响，故不能准确、及时反映体内铁的储备状态。已有研究结果提示，铁代谢异常与胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌功能受损具有相关性，机体铁过量时，体内SF水平也相应升高，胰岛素抵抗等随之加重，GDM发病的风险亦增加[13]。体内贮存的铁大部分以SF形式存在，作为人体铁运输的介导，当机体需要铁合成红细胞时，亚卟铁蛋白合成增加，且铁分子从亚卟铁蛋白中释放出来，提供造血所必需的铁，进而与转铁蛋白结合、转运生成HB，因此SF的升高是HB升高的原因之一[14]。同时，本研究发现，GDM存在相对铁过量的情况，随着GDM级别的升高，HB尚未显示出显著的差异，而SF水平呈逐级升高。据此我们可以初步推测，铁过量情况下，GDM患者SF水平的升高可能早于HB的升高，SF可能具有更高的灵敏性。另一方面，我们进一步通过比较不同血清铁蛋白区间的GDM构成比发现，随着血清铁蛋白水平的升高，GDMA2级的检出率呈逐级升高的趋势，提示不同铁蛋白水平与妊娠糖尿病分期、病情的严重性相关，血清铁蛋白有望成为预测GDM分级的指标。然而机体铁蛋白升高导致的胰岛素抵抗和血糖异常的机制目前尚不明确，可能是由于肝脏铁存储过多，对胰岛素灭活减少，同时肌肉组织中铁负荷上升，减少了葡萄糖外周利用等[5]。
铁蛋白增高可能只是GDM发生和发展中的众多影响因素之一，铁与糖代谢之间的作用或许是相互的，我们的研究结果虽然无法最终明确血清铁蛋白与妊娠期糖尿病之间的因果关系，但却初步证实了血清铁蛋白与GDM具有明确关联。既往学者的研究结果提示，铁元素过量易导致炎症反应、氧化过激和自由基损伤，从而影响糖代谢异常[4，15]，然而这是否是GDM发病的详细机制，目前理论依据尚不充分。未来的研究将重点关注血清铁蛋白导致血糖代谢异常的具体分子机制，同时进一步阐述血清铁蛋白与妊娠期糖尿病之间的因果关系。
综上所述，我们通过研究初步提示：妊娠期糖尿病患者血清铁蛋白水平显著高于非GDM孕妇。若能明确铁蛋白增高是GDM的一种重要生物标志，铁蛋白将有可能作为GDM的潜在的新的候选诊断及预测指标。该研究结果不仅有助于阐述GDM的发病机制，也可为临床指导GDM患者适当减少补充铁剂的治疗手段提供依据。
[基金项目] 国家自然科学基金（81100436），江苏省妇幼保健重点项目（F201212），南京市卫生青年人才（QRX11211）
参考文献
[1]Stephansson O， Dickman PW， Johansson A， et al. Maternal hemoglobin concentration during pregnancy and risk of stillbirth[J]. JAM， 2000， 284（20）：2611-2617.
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[6]陈婉秋，许燕丽. 血清铁蛋白在妊娠期糖尿病患者中的水平及胰岛素抵抗关系的研究[J]. 中外医学研究，2014，12（12）：26-27.
[7]谢幸，苟文丽. 妇产科学[M]. 第8 版. 北京：人民卫生出版社，2013：75-78.
[8]董毅， 刘蕾， 朱太岗，等. 血清铁蛋白检测在贫血性疾病中的临床价值[J]. 中华全科医学，2010，8（4）：437-438.
[9]Rajpathak S， Ma J， Manson J， et al. Iron intake and the risk of type 2 diabetes in women： a prospective cohort study[J]. Diabetes Care， 2006， 29（6）：1370-1376.
[10]Luan de C， Li H， Li SJ， et al. Body iron stores and dietary iron intake in relation to diabetes in adults in North China[J]. Diabetes Care， 2008， 31（2）：285-286.
[11]Savvidou M， Nelson SM， Makgoba M， et al. First-trimester prediction of gestational diabetes mellitus： examining the potential of combining maternal characteristics and laboratory measures[J]. Diabetes， 2010， 59（12）：3017-3022.
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