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摘要：目的： 研究缬沙坦对慢性心力衰竭（CHF）患者N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、高敏C反应蛋白（hsCRP）及心功能的影响。 方法 将83例CHF患者随机分为治疗组和对照组。治疗组在常规抗心力衰竭基础上，给予缬沙坦治疗。3个月后，观察患者NT-proBNP和hsCRP水平及超声心动图指标变化，并与对照组进行比较。 结果 两组患者治疗3个月后，NT-proBNP和hsCRP水平均较治疗前降低（P<0.05），但治疗组降幅比对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者超声心动图指标均较治疗前改善（P<0.05），但治疗组比对照组改善明显，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 缬沙坦能降低CHF患者的NT-proBNP和hsCRP水平，并改善其心功能。
关键词： 缬沙坦；慢性心力衰竭；N末端脑钠肽前体；高敏C反应蛋白；心功能
Effects of valsartan on protein and cardiac function in response to N in patients with chronic heart failure of N-terminal pro brain natriuretic peptide， high sensitivity C
Hu hong-jun Yang jun-ying，Liu xiao-guo
Abstract：Objective ： To observe the effects of valsartan on N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）， high sensitivity C reactive protein（hsCRP） and cardiac function in patients with chronic heart failure（CHF）. Methods： 83 patients with CHF were randomly divided into treatment group and control group. Treatment group was added valsartan. After 3 months， the differences of the serum levels of NT-proBNP， hsCRP and the indices of ultro cardiogram were compared. Results ： The serum levels of NT-proBNP and hsCRP were decreased in both groups after 3 months， and compared with control group， treatment group was significantly decreased （P<0.05）. The indices of ultro cardiogram were improved in both groups after 3 months， and compared with control group， treatment group was significantly improved （P<0.05）. Conclusion： Valsartan can reduce the serum levels of NT-proBNP and hsCRP in patients with CHF and improve their cardiac function.
Key words： Valsartan； Chronic heart failure； N-terminal pro-brain natriuretic peptide； High sensitivity C reactive protein； Cardiac function
【中图分类号】R541.6+1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）04-0004-02
缬沙坦是一种阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与其AT1受体结合的降压药，除确切的降压作用外，还具有拮抗神经内分泌、抗炎及抗心室重构的作用。本文观察CHF患者应用缬沙坦，检测用药前后心力衰竭的量化指标NT-proBNP和炎症标志物hsCRP的水平以及心功能的变化，旨在探讨缬沙坦对CHF患者NT-proBNP和hsCRP的影响，以及对心室重构的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料： 选自2012年1月-2013年5月期间在我科确诊为CHF的患者83例。男44例，女39例。其中：冠心病29例，高血压心脏病22例，肺心病15例，扩张型心肌病13例，风湿性心脏病4例。按照美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级：心功能Ⅱ级组18例， 心功能Ⅲ级组35例， 心功能Ⅳ级组30例。患者治疗前均未用血管紧张素受体拮抗剂。排除标准： 肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能亢进、继发性高血压、胃肠道出血、恶性肿瘤及免疫疾病等。将所有患者随机分为治疗组和对照组。2组患者性别、年龄、基础疾病、心功能分级比较差异无统计学意义，具有可比性。
1.2 治疗方法：两组患者均给予常规抗心力衰竭治疗，应用强心苷、利尿药和硝酸酯类等治疗。治疗组加用缬沙坦（北京诺华制药公司）治疗，剂量从40-80mg/天开始，1周后若血压稳定，则增至80-160mg/天，疗程3个月。
1.3 观察指标： 所有患者均在入院第2天清晨及3个月后的清晨取空腹静脉血化验。治疗期间如需要时检查电解质和肝肾功能。检测指标为：①NT-proBNP：采用电化学发光免疫测定技术，用瑞莱生物工程（深圳）有限公司生产的SSJ-2型多功能检测仪及NT-proBNP检查试剂；②HsCRP：采用胶乳增强免疫比浊法，试剂由上海基恩科技公司生产，用日本岛津8000全自动生化分析仪；③超声心动图指标：左室质量指数（LVMI）、左室舒张末内径（LVEDD） 、左室收缩末内径（LVESD） 、左心室射血分数（LVEF）。 1.4 统计学方法： 采用SSPS19.0统计软件，计量资料以X ±s表示，治疗前后比较用配对t检验，组间比较用成组设计t检验，计数资料比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组与对照组治疗前后NT-proBNP和hsCRP及超声心动图指标结果见下表。
2组治疗前后NT-proBNP和hsCRP及超声心动图指标结果比较 X ±s
3 讨论
人体心脏分泌的利钠肽已知有3种，即A型利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP，因在脑室分泌较多，又叫脑钠肽）和C型利钠肽（CNP）。利钠肽的分泌受心房、心室壁张力的调节。心功能不全时，血浆利钠肽水平升高，其中BNP上升幅度最大， ANP次之，CNP几乎不升高， 因此在CHF中检测BNP的意义最大。其中研究较多的ANP、BNP可看作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的拮抗物[1]。ANP、BNP的主要生理作用是[2]：①直接作用于血管平滑肌细胞，引起血管扩张；②抑制肾脏髓质集合管钠的转移，抑制肾素和醛固酮的分泌，增加肾小球滤过率，增加尿钠排出；③拮抗血管平滑肌细胞增殖，抑制血管重构。BNP主要由心室分泌，但主要以颗粒的形式储存于心房。当心室负荷和（或）室壁张力增加时释放，轻度心室负荷增加即可使BNP的信使核糖核酸表达增高，BNP的合成增多。首先形成由134个氨基酸组成的前脑钠肽原，随后被蛋白酶作用形成具有108个氨基酸的脑钠肽前体。脑钠肽前体在分泌或进入血液循环的过程中，被蛋白水解酶裂解成没有生物活性的76个氨基酸组成的NT-proBNP和有生物活性的32个氨基酸组成的BNP。NT-proBNP与BNP一样可用于评价心脏功能。且研究发现，NT-proBNP比BNP分子链更长，同时BNP半衰期仅22分钟，体外稳定性差，而NT-proBNP半衰期为120分钟，体外稳定性高，更能表现心功能受损情况，对CHF诊断和预测预后具有更高灵敏性和特异性[3]。NT-proBNP可用于许多疾病引起的心室功能障碍研究，CHF患者血浆NT-proBNP浓度升高，且与心衰严重程度呈正比。
注：①2组治疗后与治疗前比较，P<0.05；②治疗组治疗后与对照组治疗后比较，P<0.05。
越来越多的证据表明，炎症因子在动脉粥样硬化及其并发症的发生过程中起着关键性的作用。心力衰竭时，机体巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞均合成和释放炎性因子，如：肿瘤坏死因子、白细胞介素-2、白细胞介素-6。肝细胞及巨噬细胞在这些因子的作用下合成、分泌C反应蛋白（CRP）。CRP浓度在一定范围内保持稳定，故任何时间测定的CRP均有参考价值[4]。CRP激活炎症细胞，后者通过浸润、聚集或产生细胞因子，引起心血管内皮细胞受损，导致心肌细胞血供受损，心肌缺血缺氧，而促进心功能恶化，加重心衰病情。升高的CRP也提示慢性心衰进展过程中心肌的进行性损伤。有研究认为高CRP水平是CHF患者治疗反应差的标志。CRP作为心肌损伤的早期标志物，在心肌损伤发生早期即增高，但其浓度较低，需用较为灵敏的测定方法，故这时测得的CRP称为hsCRP。HsCRP可作为心衰改善和再住院情况判断的独立预测指标。王燕等[5]研究发现，住院死亡患者入院时的hsCRP明显高于存活患者，hsCRP随心功能分级的增加而升高，与心衰严重程度呈正相关。
CHF不但有血流动力学障碍，而且在多种神经体液因子的参与下持续发展。其中RAAS起着重要作用。神经内分泌过度激活时，RAAS激活，导致AngⅡ及醛固酮（ALD）水平增加。AngⅡ通过AT1受体介导，促进血管收缩，刺激ALD分泌，促进内皮素和儿茶酚胺的释放，通过产生超氧化阴离子而致内皮缺陷，促进平滑肌细胞迁移与增殖，从而发生心室重构。然而，心血管组织中仅有20%的AngⅡ通过转换酶途径产生，其余约80%是通过胃促胰酶、肽链内切酶等非转换酶产生。因此，ACEI并不能完全阻断AngⅡ的生物学作用，易引起ALD“逃逸现象”。缬沙坦是一种非肽类AngⅡ受体拮抗剂（ARB），可有效阻断AngⅡ与AT1受体结合导致心室重构的不利作用。缬沙坦抗心室重构的主要机制表现在以下方面：①竞争性的与AT1受体结合，全面阻断AngⅡ的生物学效应；②AT1受体被阻断后，有更多的AngⅡ去激活AT2受体，发挥与AT1相反的生物学作用：抗增殖、抑制细胞生长、扩血管、促进细胞修复、刺激肾脏分泌前列腺素及缓激肽等良性作用；③增高的AngⅡ对肾素分泌起负反馈作用，导致肾素分泌减少[6]。已有试验表明，缬沙坦能减少受损动脉表达白细胞介素-6，抑制其中性粒细胞和巨噬细胞的渗出，通过组织AngⅡ黏附到巨噬细胞受体发挥抗炎效应，减少AngⅡ活化，抑制其诱导的血管平滑肌细胞迁移与增殖。近来，Ridker等[7]观察了ARB对hsCRP的影响，发现缬沙坦可以降低hsCRP，并且此作用独立于降压作用之外。
参考文献：
[1]陈少伯，赵季红，岳继华，等.缬沙坦对慢性心力衰竭患者脑钠肽和心室重构的影响[J].武警医学，2005，16（08）：588-591.
[2]Ellis RL， David GG， Wilus KS. Natriuretic Peptide[J]. N Engl J Med， 2004， 339（5）： 321-328.
[3]李生，林英辉，潘元平，等. 慢性心力衰竭患者N末端脑钠肽前体及红细胞分布宽度与心功能分级的关系[J].疑难病杂志，2013， 12（3）：187-188.
[4]朱春雷，方志荣，陈尚军.缬沙坦对老年原发性高血压患者血清C反应蛋白水平的影响[J].内科，2010，5（5）：469-470.
[5]王燕，张洋，丛祥凤，等.红细胞分布宽度和高敏C反应蛋白对老年心衰患者住院死亡的预测价值[J].中国老年学杂志，2012，32（4）：1562-1565.
[6]赵季红，姜铁民，田军，等.缬沙坦对急性冠脉综合征患者脑钠肽及高敏C反应蛋白的影响[J].中国循环杂志，2009，24（1）：20-23.
[7]Ridker PM， Danielson E， Rifai N， et al. Valsartan， blood pressure reduction， and C-reactive protein： primary report of the Val-MARC trial[J]. Hypertension， 2006， 48（1）： 73-79.
关键词： 缬沙坦；慢性心力衰竭；N末端脑钠肽前体；高敏C反应蛋白；心功能
Effects of valsartan on protein and cardiac function in response to N in patients with chronic heart failure of N-terminal pro brain natriuretic peptide， high sensitivity C
Hu hong-jun Yang jun-ying，Liu xiao-guo
Abstract：Objective ： To observe the effects of valsartan on N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）， high sensitivity C reactive protein（hsCRP） and cardiac function in patients with chronic heart failure（CHF）. Methods： 83 patients with CHF were randomly divided into treatment group and control group. Treatment group was added valsartan. After 3 months， the differences of the serum levels of NT-proBNP， hsCRP and the indices of ultro cardiogram were compared. Results ： The serum levels of NT-proBNP and hsCRP were decreased in both groups after 3 months， and compared with control group， treatment group was significantly decreased （P<0.05）. The indices of ultro cardiogram were improved in both groups after 3 months， and compared with control group， treatment group was significantly improved （P<0.05）. Conclusion： Valsartan can reduce the serum levels of NT-proBNP and hsCRP in patients with CHF and improve their cardiac function.
Key words： Valsartan； Chronic heart failure； N-terminal pro-brain natriuretic peptide； High sensitivity C reactive protein； Cardiac function
【中图分类号】R541.6+1 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）04-0004-02
缬沙坦是一种阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与其AT1受体结合的降压药，除确切的降压作用外，还具有拮抗神经内分泌、抗炎及抗心室重构的作用。本文观察CHF患者应用缬沙坦，检测用药前后心力衰竭的量化指标NT-proBNP和炎症标志物hsCRP的水平以及心功能的变化，旨在探讨缬沙坦对CHF患者NT-proBNP和hsCRP的影响，以及对心室重构的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料： 选自2012年1月-2013年5月期间在我科确诊为CHF的患者83例。男44例，女39例。其中：冠心病29例，高血压心脏病22例，肺心病15例，扩张型心肌病13例，风湿性心脏病4例。按照美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级：心功能Ⅱ级组18例， 心功能Ⅲ级组35例， 心功能Ⅳ级组30例。患者治疗前均未用血管紧张素受体拮抗剂。排除标准： 肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能亢进、继发性高血压、胃肠道出血、恶性肿瘤及免疫疾病等。将所有患者随机分为治疗组和对照组。2组患者性别、年龄、基础疾病、心功能分级比较差异无统计学意义，具有可比性。
1.2 治疗方法：两组患者均给予常规抗心力衰竭治疗，应用强心苷、利尿药和硝酸酯类等治疗。治疗组加用缬沙坦（北京诺华制药公司）治疗，剂量从40-80mg/天开始，1周后若血压稳定，则增至80-160mg/天，疗程3个月。
1.3 观察指标： 所有患者均在入院第2天清晨及3个月后的清晨取空腹静脉血化验。治疗期间如需要时检查电解质和肝肾功能。检测指标为：①NT-proBNP：采用电化学发光免疫测定技术，用瑞莱生物工程（深圳）有限公司生产的SSJ-2型多功能检测仪及NT-proBNP检查试剂；②HsCRP：采用胶乳增强免疫比浊法，试剂由上海基恩科技公司生产，用日本岛津8000全自动生化分析仪；③超声心动图指标：左室质量指数（LVMI）、左室舒张末内径（LVEDD） 、左室收缩末内径（LVESD） 、左心室射血分数（LVEF）。 1.4 统计学方法： 采用SSPS19.0统计软件，计量资料以X ±s表示，治疗前后比较用配对t检验，组间比较用成组设计t检验，计数资料比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组与对照组治疗前后NT-proBNP和hsCRP及超声心动图指标结果见下表。
2组治疗前后NT-proBNP和hsCRP及超声心动图指标结果比较 X ±s
3 讨论
人体心脏分泌的利钠肽已知有3种，即A型利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP，因在脑室分泌较多，又叫脑钠肽）和C型利钠肽（CNP）。利钠肽的分泌受心房、心室壁张力的调节。心功能不全时，血浆利钠肽水平升高，其中BNP上升幅度最大， ANP次之，CNP几乎不升高， 因此在CHF中检测BNP的意义最大。其中研究较多的ANP、BNP可看作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的拮抗物[1]。ANP、BNP的主要生理作用是[2]：①直接作用于血管平滑肌细胞，引起血管扩张；②抑制肾脏髓质集合管钠的转移，抑制肾素和醛固酮的分泌，增加肾小球滤过率，增加尿钠排出；③拮抗血管平滑肌细胞增殖，抑制血管重构。BNP主要由心室分泌，但主要以颗粒的形式储存于心房。当心室负荷和（或）室壁张力增加时释放，轻度心室负荷增加即可使BNP的信使核糖核酸表达增高，BNP的合成增多。首先形成由134个氨基酸组成的前脑钠肽原，随后被蛋白酶作用形成具有108个氨基酸的脑钠肽前体。脑钠肽前体在分泌或进入血液循环的过程中，被蛋白水解酶裂解成没有生物活性的76个氨基酸组成的NT-proBNP和有生物活性的32个氨基酸组成的BNP。NT-proBNP与BNP一样可用于评价心脏功能。且研究发现，NT-proBNP比BNP分子链更长，同时BNP半衰期仅22分钟，体外稳定性差，而NT-proBNP半衰期为120分钟，体外稳定性高，更能表现心功能受损情况，对CHF诊断和预测预后具有更高灵敏性和特异性[3]。NT-proBNP可用于许多疾病引起的心室功能障碍研究，CHF患者血浆NT-proBNP浓度升高，且与心衰严重程度呈正比。
注：①2组治疗后与治疗前比较，P<0.05；②治疗组治疗后与对照组治疗后比较，P<0.05。
越来越多的证据表明，炎症因子在动脉粥样硬化及其并发症的发生过程中起着关键性的作用。心力衰竭时，机体巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞均合成和释放炎性因子，如：肿瘤坏死因子、白细胞介素-2、白细胞介素-6。肝细胞及巨噬细胞在这些因子的作用下合成、分泌C反应蛋白（CRP）。CRP浓度在一定范围内保持稳定，故任何时间测定的CRP均有参考价值[4]。CRP激活炎症细胞，后者通过浸润、聚集或产生细胞因子，引起心血管内皮细胞受损，导致心肌细胞血供受损，心肌缺血缺氧，而促进心功能恶化，加重心衰病情。升高的CRP也提示慢性心衰进展过程中心肌的进行性损伤。有研究认为高CRP水平是CHF患者治疗反应差的标志。CRP作为心肌损伤的早期标志物，在心肌损伤发生早期即增高，但其浓度较低，需用较为灵敏的测定方法，故这时测得的CRP称为hsCRP。HsCRP可作为心衰改善和再住院情况判断的独立预测指标。王燕等[5]研究发现，住院死亡患者入院时的hsCRP明显高于存活患者，hsCRP随心功能分级的增加而升高，与心衰严重程度呈正相关。
CHF不但有血流动力学障碍，而且在多种神经体液因子的参与下持续发展。其中RAAS起着重要作用。神经内分泌过度激活时，RAAS激活，导致AngⅡ及醛固酮（ALD）水平增加。AngⅡ通过AT1受体介导，促进血管收缩，刺激ALD分泌，促进内皮素和儿茶酚胺的释放，通过产生超氧化阴离子而致内皮缺陷，促进平滑肌细胞迁移与增殖，从而发生心室重构。然而，心血管组织中仅有20%的AngⅡ通过转换酶途径产生，其余约80%是通过胃促胰酶、肽链内切酶等非转换酶产生。因此，ACEI并不能完全阻断AngⅡ的生物学作用，易引起ALD“逃逸现象”。缬沙坦是一种非肽类AngⅡ受体拮抗剂（ARB），可有效阻断AngⅡ与AT1受体结合导致心室重构的不利作用。缬沙坦抗心室重构的主要机制表现在以下方面：①竞争性的与AT1受体结合，全面阻断AngⅡ的生物学效应；②AT1受体被阻断后，有更多的AngⅡ去激活AT2受体，发挥与AT1相反的生物学作用：抗增殖、抑制细胞生长、扩血管、促进细胞修复、刺激肾脏分泌前列腺素及缓激肽等良性作用；③增高的AngⅡ对肾素分泌起负反馈作用，导致肾素分泌减少[6]。已有试验表明，缬沙坦能减少受损动脉表达白细胞介素-6，抑制其中性粒细胞和巨噬细胞的渗出，通过组织AngⅡ黏附到巨噬细胞受体发挥抗炎效应，减少AngⅡ活化，抑制其诱导的血管平滑肌细胞迁移与增殖。近来，Ridker等[7]观察了ARB对hsCRP的影响，发现缬沙坦可以降低hsCRP，并且此作用独立于降压作用之外。
参考文献：
[1]陈少伯，赵季红，岳继华，等.缬沙坦对慢性心力衰竭患者脑钠肽和心室重构的影响[J].武警医学，2005，16（08）：588-591.
[2]Ellis RL， David GG， Wilus KS. Natriuretic Peptide[J]. N Engl J Med， 2004， 339（5）： 321-328.
[3]李生，林英辉，潘元平，等. 慢性心力衰竭患者N末端脑钠肽前体及红细胞分布宽度与心功能分级的关系[J].疑难病杂志，2013， 12（3）：187-188.
[4]朱春雷，方志荣，陈尚军.缬沙坦对老年原发性高血压患者血清C反应蛋白水平的影响[J].内科，2010，5（5）：469-470.
[5]王燕，张洋，丛祥凤，等.红细胞分布宽度和高敏C反应蛋白对老年心衰患者住院死亡的预测价值[J].中国老年学杂志，2012，32（4）：1562-1565.
[6]赵季红，姜铁民，田军，等.缬沙坦对急性冠脉综合征患者脑钠肽及高敏C反应蛋白的影响[J].中国循环杂志，2009，24（1）：20-23.
[7]Ridker PM， Danielson E， Rifai N， et al. Valsartan， blood pressure reduction， and C-reactive protein： primary report of the Val-MARC trial[J]. Hypertension， 2006， 48（1）： 73-79.