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[摘要]目的探讨三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）对阵发性心房颤动患者冷冻球囊消融后肺静脉电传导恢复的影响。方法对78例阵发性心房颤动患者在完成冷冻球囊肺静脉隔离予以ATP诱发肺静脉电传导恢复为观察组，对肺静脉电位恢复者再次冷冻重新达到肺静脉隔离。另有对照组77例阵发性心房颤动患者在完成常规冷冻消融术后不做诱导试验。比较两组患者术后复发率。结果观察组78例患者均完成肺静脉隔离;静脉注射ATP 20mg后，有20例患者24根肺静脉出现肺静脉电传导恢复（14根左上肺静脉，4根左下肺静脉，2根右上肺静脉，4根右下肺静脉）。再行冷冻消融除1例外19例达到肺静脉隔离。对照组77例患者均顺利完成肺静脉隔离;经随访观察组12例（15.38%）复发，对照组23例（29.87%）复发（P<0.05）。结论补充消融ATP“暴露”的肺静脉-左房电传导间隙，可以减少阵发性心房颤动的复发。
[关键词]心房颤动;冷冻球囊消融;三磷酸腺苷
中图分类号：R541.7文献标识码：B文章编号：1009-816X（2018）06-0495-02
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.017现有研究显示应用三磷酸腺苷（ATP）能够激发肺静脉局部休眠电位传导恢复，在此基础上进一步消融有助于减少远期的心房颤动复发，但这些研究来源于经导管射频消融的心房颤动患者[1，2]。ATP能否“暴露”冷冻消融术后肺静脉局部休眠电位传导恢复目前鲜有报道，本研究旨在探讨这一问题，寻求减少阵发性心房颤动经球囊冷冻消融术后复发的方法。
1资料与方法
1.1一般资料：本研究入选2017年1月至2017年12月在我院及厦门市心脏中心首次成功行二代冷冻球囊消融隔离肺静脉，并完成ATP试验的阵发性心房颤动患者78例为观察组，男47例，女31例，年龄36～78岁，平均（56.26±10.16）岁。另选同期在我院及厦门市心脏中心首次成功行二代冷冻球囊消融隔离肺静脉的阵发性心房颤动患者77例为对照组，男43例，女34例，年龄38～79岁，平均（55.77±11.19）岁。排除标准：经食管超声或左心房计算机X射线断层扫描血管成像（compute tomographicangiography，CTA）提示左心房血栓形成;临床心功能IV级（New York Heart Association，NYHA）;射血分数≤35.00%;年龄>80岁;有抗凝禁忌证;左心房前后径≥55mm。
1.2方法：
1.2.1手术治疗：对照组患者实施单纯肺静脉冷冻消融术：在局部麻醉和中深度镇静下穿刺左侧股静脉，放置10极冠状窦电极;右侧股静脉穿刺2次，分别送入6F血管鞘和SL1型房间隔穿刺长鞘，将4极右心室电极送入右室心尖部（冷冻右侧肺静脉时送至上腔静脉起搏观察有无膈肌跳动从而判断有无膈神经麻痹）。房间隔穿刺成功后鞘内注射普通肝素100IU/kg，半小时后监测活化凝血时间（activated clotting time，ACT），调整普通肝素用量，使ACT在250～350秒之間）。然后于左前斜45°和右前斜30°分别完成左肺静脉和右肺静脉造影，了解肺静脉结构、走形和变异等。经交换导丝将SL1长鞘更换为15F FlexCath可调弯鞘并送至左心房。在体外将Achieve电极经二代冷冻球囊（美敦力公司Arctic Front冷冻球囊，直径28mm）中心腔送至头端。充分排除装置内空气后通过可调弯鞘将冷冻球囊和Achieve电极同时送至左心房，并将Achieve电极送入靶肺静脉内。冷冻球囊在左心房充气扩张后，沿Achieve电极推送冷冻球囊，对靶肺静脉口进行封堵，经冷冻球囊导管内腔注入对比剂，观察左心房有无对比剂返流。如球囊完全封堵肺静脉口，便开始冷冻消融肺静脉前庭，并观察肺静脉电位延迟和消失等变化，温度达到-35℃至-55℃为理想温度，单根肺静脉冷冻时间240至360秒。完成四根肺静脉隔离后结束手术。观察组：在完成上述冷冻消融策略后，经鞘管快速静注20mg ATP（ATP用生理盐水10ml稀释），然后Achieve电极逐个在4根肺静脉口部观察有无肺静脉电位恢复，对有肺静脉电位恢复者，再次冷冻消融，直至再次肺静脉隔离，并再次静注20mg ATP确认无肺静脉电传导恢复。
1.2.2术后处理与随访：术后一般服用胺碘酮片3个月，口服华法林抗凝3个月，维持国际标准化比值2.0～3.0，或者用达比加群酯胶囊110mg，一日2次口服。电话结合门诊随访6个月，包括询问患者症状，常规检查体表心电图。术后1、3、6个月各做1次24小时动态心电图。有症状者随时检查体表心电图。术后头3个月为空白期。停用胺碘酮3个月后，不使用抗心律失常药物而无心房颤动或心房扑动或房性心动过速发作，判为手术成功;术后3个月心房颤动或心房扑动或房性心动过速发作，如果持续时间≥30秒，视为心房颤动复发[3]。
1.3统计学处理：采用SPSS 17.0版统计软件进行数据处理。计量资料用（x-±s）表示，组间均数的比较采用t检验;计数资料以率表示，组间率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者基线资料比较：临床特征包括年龄、性别、心房颤动病程、伴有高血压、伴有器质性心脏病、左心室射血分数、左心房前后径等比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2两组患者肺静脉隔离情况：观察组78例患者成功完成肺静脉隔离;使用ATP 20mg鞘内注射后，有20例患者24根肺静脉出现肺静脉电传导恢复（14根左上肺静脉，4根左下肺静脉，2根右上肺静脉，4根右下肺静脉）。补充冷冻消融后除1例外其余19例达到肺静脉再隔离。对照组77例患者均顺利完成肺静脉隔离。
2.3两组患者心房颤动复发率比较：术后随访，观察组12例（15.38%）复发，对照组23例（29.87%）复发，两组复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。 3讨论
心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，药物治疗和导管消融是目前主要的治疗手段。现阶段导管消融主要包括射频消融和冷冻消融。FIRE AND ICE研究报道了378例阵发性心房颤动患者单次冷冻消融成功率64.13%[4]，为冷冻球囊消融治疗阵发性心房颤动提供了强有力的循证医学证据。但仍存在复发率偏高，需要再次甚至多次手术或者射频补点消融的问题。文献报道[5，6]：肺静脉-左房电传导恢复是心房颤动，尤其是阵发性心房颤动复发的主要原因。减少肺静脉-左房电传导恢复可能是减少术后复发的有效途径。本文研究结果显示，78例阵发性心房颤动患者在使用二代冷冻球囊完成肺静脉隔离后应用ATP诱发“潜在”的肺静脉电传导恢复，巩固消融后重新达到肺静脉隔离，减少了手术的复发率。国外Narendra等[7]选择60例阵发性心房颤动患者作为研究对象，其中20例行激光消融肺静脉隔离后30分钟予以15～21mg ATP静脉注射，7例（35.00%）患者、11根（13.70%）肺静脉出现肺静脉休眠传导的恢复;40例患者行冷冻球囊肺静脉隔离后30分钟同样注射ATP，4例（10.00%）患者、4根（5.00%）肺静脉出现休眠传导的恢复，两组肺静脉电位恢复者分别强化消融（激光或冷冻）后随访达到相似的手术成功率（85.00%），其成功率与本文成功率（84.62%）接近。
关于ATP诱导肺静脉电传导恢复的作用机制尚未完全清楚。任凤学等[8]报道ATP进入人体后迅速降解为腺苷，后者在心房肌分布有相应A1受体。ATP与A1受体结合，使心房肌细胞的外向性钾电流增强，进而心房肌细胞膜超极化，心房肌动作电位时程和有效不应期均缩短，这样易损期延长，易化电传导，容易诱发房性心律失常，如房性期前收缩，心房颤动等。另外，ATP促进肺静脉与左心房之间心脏自主神经末梢的再连接，后者使环肺静脉隔离带上“顿抑”肌束的传导功能重新激活。
由于本文是小樣本研究，ATP对阵发性心房颤动冷冻球囊消融术后的临床价值有待于大样本、多中心试验等进一步验证。
参考文献
[1]Yamane T， Matsuo S， Date T， et al. Repeated provocation of time-and ATP-induced early pulmonary vein reconnections after pulmonary vein isolation： eliminating paroxysmal atrial fibrillation in a single procedure[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（5）：601-608.
[2]Macle L， Khairy P， Weerasooriya R， et al. Adenosine-guided pulmonary vein isolation for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation an international， multicentre， randomized superioity[J]. Lancet，2015，386（9994）：672-679.
[3]黄从新，张澍，马长生，等.心房颤动：目前的认识和治疗建议-2010[J].中华心律失常学杂志，2010，14（5）：341-342.
[4]Kuck KH， Brugada J， Furnkranz A， et al. Cryoballoon or radiofrequency ablation for paroxysmal atrial fibrillation[J]. N Engl J Med，2016，374（23）：2235-2245.
[5]Haissaguerre M， Shah DC， JAIS P， et al. Electrophysiological breakt-hroughs from the left atrial to the pulmonary veins[J]. Circulation，2000，102（20）：2463-2465.
[6]Oral H， Knight BP， Tada H， et al. Pulmonary veins isolation for paroxysmal and persistent atrial fibrillation[J]. Circulation，2002，105（9）：1077-1081.
[7]Narendra Kumar， Yuri Blaauw， Carl Timmermans， et al. Adenosine te-sting after second-generation device （cryothermal and laser） mediated pulmonary vein ablation for atrial fibrillation[J]. Journal of interventional Cardiac Electrophysiology，2014，41（1）：91-97.
[8]任凤学，郭继鸿.腺苷及三磷酸腺苷心电生理研究进展[J].中华心律失常学杂志，2000，4（2）：155-157.
（收稿日期：2018-7-3）
[关键词]心房颤动;冷冻球囊消融;三磷酸腺苷
中图分类号：R541.7文献标识码：B文章编号：1009-816X（2018）06-0495-02
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.017现有研究显示应用三磷酸腺苷（ATP）能够激发肺静脉局部休眠电位传导恢复，在此基础上进一步消融有助于减少远期的心房颤动复发，但这些研究来源于经导管射频消融的心房颤动患者[1，2]。ATP能否“暴露”冷冻消融术后肺静脉局部休眠电位传导恢复目前鲜有报道，本研究旨在探讨这一问题，寻求减少阵发性心房颤动经球囊冷冻消融术后复发的方法。
1资料与方法
1.1一般资料：本研究入选2017年1月至2017年12月在我院及厦门市心脏中心首次成功行二代冷冻球囊消融隔离肺静脉，并完成ATP试验的阵发性心房颤动患者78例为观察组，男47例，女31例，年龄36～78岁，平均（56.26±10.16）岁。另选同期在我院及厦门市心脏中心首次成功行二代冷冻球囊消融隔离肺静脉的阵发性心房颤动患者77例为对照组，男43例，女34例，年龄38～79岁，平均（55.77±11.19）岁。排除标准：经食管超声或左心房计算机X射线断层扫描血管成像（compute tomographicangiography，CTA）提示左心房血栓形成;临床心功能IV级（New York Heart Association，NYHA）;射血分数≤35.00%;年龄>80岁;有抗凝禁忌证;左心房前后径≥55mm。
1.2方法：
1.2.1手术治疗：对照组患者实施单纯肺静脉冷冻消融术：在局部麻醉和中深度镇静下穿刺左侧股静脉，放置10极冠状窦电极;右侧股静脉穿刺2次，分别送入6F血管鞘和SL1型房间隔穿刺长鞘，将4极右心室电极送入右室心尖部（冷冻右侧肺静脉时送至上腔静脉起搏观察有无膈肌跳动从而判断有无膈神经麻痹）。房间隔穿刺成功后鞘内注射普通肝素100IU/kg，半小时后监测活化凝血时间（activated clotting time，ACT），调整普通肝素用量，使ACT在250～350秒之間）。然后于左前斜45°和右前斜30°分别完成左肺静脉和右肺静脉造影，了解肺静脉结构、走形和变异等。经交换导丝将SL1长鞘更换为15F FlexCath可调弯鞘并送至左心房。在体外将Achieve电极经二代冷冻球囊（美敦力公司Arctic Front冷冻球囊，直径28mm）中心腔送至头端。充分排除装置内空气后通过可调弯鞘将冷冻球囊和Achieve电极同时送至左心房，并将Achieve电极送入靶肺静脉内。冷冻球囊在左心房充气扩张后，沿Achieve电极推送冷冻球囊，对靶肺静脉口进行封堵，经冷冻球囊导管内腔注入对比剂，观察左心房有无对比剂返流。如球囊完全封堵肺静脉口，便开始冷冻消融肺静脉前庭，并观察肺静脉电位延迟和消失等变化，温度达到-35℃至-55℃为理想温度，单根肺静脉冷冻时间240至360秒。完成四根肺静脉隔离后结束手术。观察组：在完成上述冷冻消融策略后，经鞘管快速静注20mg ATP（ATP用生理盐水10ml稀释），然后Achieve电极逐个在4根肺静脉口部观察有无肺静脉电位恢复，对有肺静脉电位恢复者，再次冷冻消融，直至再次肺静脉隔离，并再次静注20mg ATP确认无肺静脉电传导恢复。
1.2.2术后处理与随访：术后一般服用胺碘酮片3个月，口服华法林抗凝3个月，维持国际标准化比值2.0～3.0，或者用达比加群酯胶囊110mg，一日2次口服。电话结合门诊随访6个月，包括询问患者症状，常规检查体表心电图。术后1、3、6个月各做1次24小时动态心电图。有症状者随时检查体表心电图。术后头3个月为空白期。停用胺碘酮3个月后，不使用抗心律失常药物而无心房颤动或心房扑动或房性心动过速发作，判为手术成功;术后3个月心房颤动或心房扑动或房性心动过速发作，如果持续时间≥30秒，视为心房颤动复发[3]。
1.3统计学处理：采用SPSS 17.0版统计软件进行数据处理。计量资料用（x-±s）表示，组间均数的比较采用t检验;计数资料以率表示，组间率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者基线资料比较：临床特征包括年龄、性别、心房颤动病程、伴有高血压、伴有器质性心脏病、左心室射血分数、左心房前后径等比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2两组患者肺静脉隔离情况：观察组78例患者成功完成肺静脉隔离;使用ATP 20mg鞘内注射后，有20例患者24根肺静脉出现肺静脉电传导恢复（14根左上肺静脉，4根左下肺静脉，2根右上肺静脉，4根右下肺静脉）。补充冷冻消融后除1例外其余19例达到肺静脉再隔离。对照组77例患者均顺利完成肺静脉隔离。
2.3两组患者心房颤动复发率比较：术后随访，观察组12例（15.38%）复发，对照组23例（29.87%）复发，两组复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。 3讨论
心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，药物治疗和导管消融是目前主要的治疗手段。现阶段导管消融主要包括射频消融和冷冻消融。FIRE AND ICE研究报道了378例阵发性心房颤动患者单次冷冻消融成功率64.13%[4]，为冷冻球囊消融治疗阵发性心房颤动提供了强有力的循证医学证据。但仍存在复发率偏高，需要再次甚至多次手术或者射频补点消融的问题。文献报道[5，6]：肺静脉-左房电传导恢复是心房颤动，尤其是阵发性心房颤动复发的主要原因。减少肺静脉-左房电传导恢复可能是减少术后复发的有效途径。本文研究结果显示，78例阵发性心房颤动患者在使用二代冷冻球囊完成肺静脉隔离后应用ATP诱发“潜在”的肺静脉电传导恢复，巩固消融后重新达到肺静脉隔离，减少了手术的复发率。国外Narendra等[7]选择60例阵发性心房颤动患者作为研究对象，其中20例行激光消融肺静脉隔离后30分钟予以15～21mg ATP静脉注射，7例（35.00%）患者、11根（13.70%）肺静脉出现肺静脉休眠传导的恢复;40例患者行冷冻球囊肺静脉隔离后30分钟同样注射ATP，4例（10.00%）患者、4根（5.00%）肺静脉出现休眠传导的恢复，两组肺静脉电位恢复者分别强化消融（激光或冷冻）后随访达到相似的手术成功率（85.00%），其成功率与本文成功率（84.62%）接近。
关于ATP诱导肺静脉电传导恢复的作用机制尚未完全清楚。任凤学等[8]报道ATP进入人体后迅速降解为腺苷，后者在心房肌分布有相应A1受体。ATP与A1受体结合，使心房肌细胞的外向性钾电流增强，进而心房肌细胞膜超极化，心房肌动作电位时程和有效不应期均缩短，这样易损期延长，易化电传导，容易诱发房性心律失常，如房性期前收缩，心房颤动等。另外，ATP促进肺静脉与左心房之间心脏自主神经末梢的再连接，后者使环肺静脉隔离带上“顿抑”肌束的传导功能重新激活。
由于本文是小樣本研究，ATP对阵发性心房颤动冷冻球囊消融术后的临床价值有待于大样本、多中心试验等进一步验证。
参考文献
[1]Yamane T， Matsuo S， Date T， et al. Repeated provocation of time-and ATP-induced early pulmonary vein reconnections after pulmonary vein isolation： eliminating paroxysmal atrial fibrillation in a single procedure[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4（5）：601-608.
[2]Macle L， Khairy P， Weerasooriya R， et al. Adenosine-guided pulmonary vein isolation for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation an international， multicentre， randomized superioity[J]. Lancet，2015，386（9994）：672-679.
[3]黄从新，张澍，马长生，等.心房颤动：目前的认识和治疗建议-2010[J].中华心律失常学杂志，2010，14（5）：341-342.
[4]Kuck KH， Brugada J， Furnkranz A， et al. Cryoballoon or radiofrequency ablation for paroxysmal atrial fibrillation[J]. N Engl J Med，2016，374（23）：2235-2245.
[5]Haissaguerre M， Shah DC， JAIS P， et al. Electrophysiological breakt-hroughs from the left atrial to the pulmonary veins[J]. Circulation，2000，102（20）：2463-2465.
[6]Oral H， Knight BP， Tada H， et al. Pulmonary veins isolation for paroxysmal and persistent atrial fibrillation[J]. Circulation，2002，105（9）：1077-1081.
[7]Narendra Kumar， Yuri Blaauw， Carl Timmermans， et al. Adenosine te-sting after second-generation device （cryothermal and laser） mediated pulmonary vein ablation for atrial fibrillation[J]. Journal of interventional Cardiac Electrophysiology，2014，41（1）：91-97.
[8]任凤学，郭继鸿.腺苷及三磷酸腺苷心电生理研究进展[J].中华心律失常学杂志，2000，4（2）：155-157.
（收稿日期：2018-7-3）