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【摘 要】 目的：觀察白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦分散片治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的疗效。方法：选取乙型肝炎肝硬化代偿期患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例，对照组给予恩替卡韦分散片治疗;治疗组给予白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦分散片治疗，两组均治疗48周。观察治疗后两组肝功能、HBV-DNA、肝纤四项水平及肝硬度值（LSM）的变化。结果：治疗后，两组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平与本组治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，治疗组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平低于同期对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，治疗组在抑制HBV-DNA复制方面显著优于对照组（P<0.05）;治疗后，两组的TBIL、AST、ALT水平均低于治疗前，且治疗组均优于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：白花香莲解毒颗粒可以有效改善乙型肝炎肝硬化代偿期患者肝纤维化，抑制病毒复制，改善肝功能指标。
【关键词】 白花香莲解毒颗粒;恩替卡韦分散片;慢性乙型肝炎;肝硬化代偿期;临床疗效
【中图分类号】R512.6+2 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）19-0106-03
To Observe the Curative Effect of Baihua Xianglian Detoxification Granule in the Treatment of Hepatitis B Liver Cirrhosis in the Compensatory Phase
QIU Hua1 LI Wang2 SHU Faming1* MENG Yinjie2 MAO Dewen1
1.Department of Hepatology， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of traditional Chinese Medicine，Nannning 530023， China;2.Graduate School of Guangxi University of traditional Chinese Medicine， Nanning 530001， China
Abstract：Objective To evaluate the efficacy of Baihua Xianglian Detoxification Granule combined with Entecavir Dispersible Tablets in the treatment of hepatitis B liver cirrhosis in the compensatory phase.Methods 60 patients with compensated hepatitis B cirrhosis were selected and randomly divided into treatment group and control group， 30 cases in each group. The treatment group was given Baihualian Jiedu Granules combined with Entecavir dispersible tablets， while the control group was given Entecavir dispersible tablets. Both groups were treated for 48 weeks.The changes of liver function， HBV-DNA， liver fiber and liver hardness （LSM） in 2 groups were observed after treatment.Results after treatment， two groups of patients serum HA， LN， IV-C， PC-Ⅲ levels compared with before this treatment， difference have statistical significance（P<0.05）;After treatment， the treatment group of serum HA， LN， IV-C， PC-Ⅲ level lower than control group during this period， the difference had statistical significance（P<0.05）;After treatment， the inhibition of HBV-DNA replication in the treatment group was significantly better than that in the control group（P<0.05）;After treatment， the levels of TBIL， AST and ALT in 2 groups were lower than before treatment， and the treatment group was better than the control group， with statistical significance（P<0.05）.Conclusion Baihualianjiedu granule can effectively improve liver fibrosis， inhibit virus replication and improve liver function index in patients with hepatitis B cirrhosis. Key words：Baihua Xianglian Detoxification Granule; Entecavir Dispersible Tablets; Chronic Hepatitis B; Compensatory Period of Liver Cirrhosis;Clinical Curative Effect
肝硬化作为一种全球性常见疾病，常常是多种慢性肝脏疾病的共同结局，被视为人类健康的主要“杀手”之一，其发病率呈逐年上升趋势[1]。乙肝肝硬化患者若不能得到及时治疗，一旦进入失代偿期，可能会发生消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症，甚至可发展为肝癌，严重危害患者的生命安全[2]。因此，对该病患者进行早期确诊，并进行积极治疗对控制和逆转肝硬化患者的病情至关重要。本研究选择本院60例乙肝肝硬化代偿期患者作为研究对象，观察治疗前后HBV-DNA、肝功能、肝纤四项、肝硬度值的变化，评价白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦分散片治疗乙肝肝硬化代偿期的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年10月至2019年10月就诊于广西中医药大学第一附属医院门诊及住院60例患者为研究对象，随机分为治疗组和对照组，每组各30例。对照组中男16例，女14例;年龄31～50岁，平均年龄（38.50±7.79）岁。治疗组中男17例，女13例;年龄33～52岁，平均年龄（37.80±8.01）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 参照2015年中华医学会感染病学分会、肝病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中符合乙型肝炎肝硬化诊断标准并且病毒呈活动性复制。①符合乙肝后肝硬化诊断：符合慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成;②符合代偿期肝硬化诊断：一般属Child-Pugh A级;可有食欲不振，腹水，乏力，恶心，腹泻，厌油腻，腹胀，肝脾轻度肿大，血管痣，肝區不适;无食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等并发症。
1.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准;②年龄18～65岁之间，男女不限;③HBVDNA>104copies/mL;④谷丙转氨酶、谷草转氨酶<10倍正常上限，总胆红素<2倍正常上限;⑤自愿参加病例观察，依从性好，能够配合治疗并能按时复诊的患者。
1.4 排除标准 ①其他原因所致的肝硬化;②合并深度肝昏迷、重型肝炎、原发性肝癌和其他恶性肿瘤者;③并发肝性脑病、自发性腹膜炎，感染或上消化道出血的肝硬化失代偿期;④不符合纳入标准，未按规定用药者。
1.5 治疗方法 对照组口服恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，规格0.5 mg/片，国药准字H20100019）0.5 mg/次，1次/d，睡前服用。治疗组在对照组的基础上口服白花香莲解毒颗粒（广西中医药大学第一附属医院院内制剂室，规格14 g/袋，组分为白花蛇舌草、三叶香茶菜、黄花倒水莲、排钱草）2袋/次，2次/d。两组疗程为48周。
1.6 观察指标 ①治疗前后采用荧光定量PCR法检测血清HBV-DNA载量;②肝功能指标：治疗前后采用全自动生化分析仪检测AST、ALT、TBIL;③采用酶联免疫吸附法测定治疗前后肝纤四项：透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）水平;④肝硬度值：治疗前后采用FS检测肝硬度值;⑤安全性指标：三大常规、肾功能、电解质、心电图，如无明显异常，在治疗前后各检测一次。治疗效果评价：观察治疗前后上述指标的变化。
1.7 疗效判定 检测治疗前后两组HBV-DNA、肝功能、肝纤四项、肝硬度值的变化并进行评估。
1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件分析处理。计量资料以均数加减标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血清肝纤四项水平比较 治疗前，两组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平与本组治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，对照组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平与治疗组同期比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后肝功能、HBV-DNA指标比较 治疗前，两组的HBV-DNA、TBIL、AST、ALT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的HBV-DNA、TBIL、AST、ALT水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后LSM值比较 治疗前，两组LSM值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组LSM值均较治疗前下降，且治疗组优于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 不良反应 两组治疗期间，3例患者出现腹胀，5例患者出现腹泻，经处理后缓解，可继续按本研究用药，两组均未发生严重不良事件。
3 讨论
乙肝肝硬化的形成，是由于慢性乙型肝炎病毒长期反复作用于肝脏，主要临床特征表现为肝组织弥漫性纤维化假小叶和再生结节[1]。一项回顾性研究结果显示，肝硬化由代偿期进展至失代偿期，年发生率为3%～5%，而肝硬化失代偿期5年的生存率仅为14%～35%[4]。这预示着在肝硬化早期即采取积极有效的干预措施，对延缓病情进展或者提高患者生活质量和生存率具有极其重要的作用。在治疗上，与2015年版指南相比，我国最新的2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对于CHB的诊疗指南做了相应的更新，值得注意的是，对于肝硬化的抗病毒指征较前进一步放宽[3，5]。虽然抗病毒治疗仍是治疗肝炎后肝硬化的关键措施，但目前在肝病学界，如何延缓肝硬化进一步发展，仍任重而道远。 中藥复方具有多通路、多层面、多靶点的药效作用机制，在抗病毒、保肝抗炎等方面具有一定的疗效[6]。在我国民族医药领域，壮族先民在与疾病进行长期的斗争中，积累了丰富的医疗经验和知识，领悟出“阴阳为本，三气同步”的天人自然观，形成了“谷道水道气道、龙路火路，三道两路通调”的生理病理观，总结出“毒虚致百病”的病因病机观及“调气解毒补虚”的治疗总则[7]。白花香莲解毒颗粒是在壮医药理论的指导凝练而成，具有攻毒补虚，疏三道，通两路，调三气，平阴阳的功效。课题组前期研究发现，该药在慢性乙型肝炎及肝硬化治疗过程中，取得了较为满意的疗效[8-9]。本研究结果分析显示，治疗组在改善肝纤维化，抑制病毒复制，改善肝功能方面优于对照组，表明中西医结合治疗方案效果优于单纯西药治疗，在目前仍无法将病毒从患者机体内彻底清除的情况下，进一步发挥中医药在抗病毒、延缓或阻止肝纤维化进程中的优势，值得进一步探究。
参考文献
[1]
单姗，赵连晖，马红，等.肝硬化的定义、病因及流行病学[J].临床肝胆病杂志，2021，37（1）：14-16.
[2]王宇，王民，张冠华，等.肝硬化的诊断、分期及治疗原则[J].临床肝胆病杂志，2021，37（1）：17-21.
[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].肝脏，2015，20（12）：915.
[4]FATTOVICH G，BORTOLOTTI F，DONATO F.Natural history of chronic hepatitis B：special emphasisondisease progression and prognostic factors[J].J Hepatol，2008，48（2）：335-352.
[5]王贵强，段钟平，王福生，等.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].实用肝脏病杂志，2020，23（1）：9-32.
[6]谢爱泽，吕超，石清兰，等.中医药防治肝纤维化机制的研究进展[J].中国医药导报，2020，17（17）：34-37.
[7]邱华，王秀峰，毛德文.壮医“毒虚致病”对病毒性肝炎的病因病机认识[J].湖南中医杂志，2012，28（6）：84-85.
[8]邱华，黄鹏，毛德文，等.白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的多中心、双盲对照研究[J].现代药物与临床，2020，35（8）：1617-1622.
[9]邱华，毛德文，胡振斌，等.白花香莲解毒颗粒治疗HBeAg阳性慢性HBV免疫耐受期患者的临床研究[J].中西医结合肝病杂志，2019，29（2）：121-123， 139.
（收稿日期：2021-02-26 编辑：徐 雯）
【关键词】 白花香莲解毒颗粒;恩替卡韦分散片;慢性乙型肝炎;肝硬化代偿期;临床疗效
【中图分类号】R512.6+2 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）19-0106-03
To Observe the Curative Effect of Baihua Xianglian Detoxification Granule in the Treatment of Hepatitis B Liver Cirrhosis in the Compensatory Phase
QIU Hua1 LI Wang2 SHU Faming1* MENG Yinjie2 MAO Dewen1
1.Department of Hepatology， the First Affiliated Hospital of Guangxi University of traditional Chinese Medicine，Nannning 530023， China;2.Graduate School of Guangxi University of traditional Chinese Medicine， Nanning 530001， China
Abstract：Objective To evaluate the efficacy of Baihua Xianglian Detoxification Granule combined with Entecavir Dispersible Tablets in the treatment of hepatitis B liver cirrhosis in the compensatory phase.Methods 60 patients with compensated hepatitis B cirrhosis were selected and randomly divided into treatment group and control group， 30 cases in each group. The treatment group was given Baihualian Jiedu Granules combined with Entecavir dispersible tablets， while the control group was given Entecavir dispersible tablets. Both groups were treated for 48 weeks.The changes of liver function， HBV-DNA， liver fiber and liver hardness （LSM） in 2 groups were observed after treatment.Results after treatment， two groups of patients serum HA， LN， IV-C， PC-Ⅲ levels compared with before this treatment， difference have statistical significance（P<0.05）;After treatment， the treatment group of serum HA， LN， IV-C， PC-Ⅲ level lower than control group during this period， the difference had statistical significance（P<0.05）;After treatment， the inhibition of HBV-DNA replication in the treatment group was significantly better than that in the control group（P<0.05）;After treatment， the levels of TBIL， AST and ALT in 2 groups were lower than before treatment， and the treatment group was better than the control group， with statistical significance（P<0.05）.Conclusion Baihualianjiedu granule can effectively improve liver fibrosis， inhibit virus replication and improve liver function index in patients with hepatitis B cirrhosis. Key words：Baihua Xianglian Detoxification Granule; Entecavir Dispersible Tablets; Chronic Hepatitis B; Compensatory Period of Liver Cirrhosis;Clinical Curative Effect
肝硬化作为一种全球性常见疾病，常常是多种慢性肝脏疾病的共同结局，被视为人类健康的主要“杀手”之一，其发病率呈逐年上升趋势[1]。乙肝肝硬化患者若不能得到及时治疗，一旦进入失代偿期，可能会发生消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症，甚至可发展为肝癌，严重危害患者的生命安全[2]。因此，对该病患者进行早期确诊，并进行积极治疗对控制和逆转肝硬化患者的病情至关重要。本研究选择本院60例乙肝肝硬化代偿期患者作为研究对象，观察治疗前后HBV-DNA、肝功能、肝纤四项、肝硬度值的变化，评价白花香莲解毒颗粒联合恩替卡韦分散片治疗乙肝肝硬化代偿期的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年10月至2019年10月就诊于广西中医药大学第一附属医院门诊及住院60例患者为研究对象，随机分为治疗组和对照组，每组各30例。对照组中男16例，女14例;年龄31～50岁，平均年龄（38.50±7.79）岁。治疗组中男17例，女13例;年龄33～52岁，平均年龄（37.80±8.01）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 参照2015年中华医学会感染病学分会、肝病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中符合乙型肝炎肝硬化诊断标准并且病毒呈活动性复制。①符合乙肝后肝硬化诊断：符合慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成;②符合代偿期肝硬化诊断：一般属Child-Pugh A级;可有食欲不振，腹水，乏力，恶心，腹泻，厌油腻，腹胀，肝脾轻度肿大，血管痣，肝區不适;无食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等并发症。
1.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准;②年龄18～65岁之间，男女不限;③HBVDNA>104copies/mL;④谷丙转氨酶、谷草转氨酶<10倍正常上限，总胆红素<2倍正常上限;⑤自愿参加病例观察，依从性好，能够配合治疗并能按时复诊的患者。
1.4 排除标准 ①其他原因所致的肝硬化;②合并深度肝昏迷、重型肝炎、原发性肝癌和其他恶性肿瘤者;③并发肝性脑病、自发性腹膜炎，感染或上消化道出血的肝硬化失代偿期;④不符合纳入标准，未按规定用药者。
1.5 治疗方法 对照组口服恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，规格0.5 mg/片，国药准字H20100019）0.5 mg/次，1次/d，睡前服用。治疗组在对照组的基础上口服白花香莲解毒颗粒（广西中医药大学第一附属医院院内制剂室，规格14 g/袋，组分为白花蛇舌草、三叶香茶菜、黄花倒水莲、排钱草）2袋/次，2次/d。两组疗程为48周。
1.6 观察指标 ①治疗前后采用荧光定量PCR法检测血清HBV-DNA载量;②肝功能指标：治疗前后采用全自动生化分析仪检测AST、ALT、TBIL;③采用酶联免疫吸附法测定治疗前后肝纤四项：透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）水平;④肝硬度值：治疗前后采用FS检测肝硬度值;⑤安全性指标：三大常规、肾功能、电解质、心电图，如无明显异常，在治疗前后各检测一次。治疗效果评价：观察治疗前后上述指标的变化。
1.7 疗效判定 检测治疗前后两组HBV-DNA、肝功能、肝纤四项、肝硬度值的变化并进行评估。
1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件分析处理。计量资料以均数加减标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血清肝纤四项水平比较 治疗前，两组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平与本组治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，对照组血清HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平与治疗组同期比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后肝功能、HBV-DNA指标比较 治疗前，两组的HBV-DNA、TBIL、AST、ALT比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的HBV-DNA、TBIL、AST、ALT水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后LSM值比较 治疗前，两组LSM值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组LSM值均较治疗前下降，且治疗组优于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 不良反应 两组治疗期间，3例患者出现腹胀，5例患者出现腹泻，经处理后缓解，可继续按本研究用药，两组均未发生严重不良事件。
3 讨论
乙肝肝硬化的形成，是由于慢性乙型肝炎病毒长期反复作用于肝脏，主要临床特征表现为肝组织弥漫性纤维化假小叶和再生结节[1]。一项回顾性研究结果显示，肝硬化由代偿期进展至失代偿期，年发生率为3%～5%，而肝硬化失代偿期5年的生存率仅为14%～35%[4]。这预示着在肝硬化早期即采取积极有效的干预措施，对延缓病情进展或者提高患者生活质量和生存率具有极其重要的作用。在治疗上，与2015年版指南相比，我国最新的2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对于CHB的诊疗指南做了相应的更新，值得注意的是，对于肝硬化的抗病毒指征较前进一步放宽[3，5]。虽然抗病毒治疗仍是治疗肝炎后肝硬化的关键措施，但目前在肝病学界，如何延缓肝硬化进一步发展，仍任重而道远。 中藥复方具有多通路、多层面、多靶点的药效作用机制，在抗病毒、保肝抗炎等方面具有一定的疗效[6]。在我国民族医药领域，壮族先民在与疾病进行长期的斗争中，积累了丰富的医疗经验和知识，领悟出“阴阳为本，三气同步”的天人自然观，形成了“谷道水道气道、龙路火路，三道两路通调”的生理病理观，总结出“毒虚致百病”的病因病机观及“调气解毒补虚”的治疗总则[7]。白花香莲解毒颗粒是在壮医药理论的指导凝练而成，具有攻毒补虚，疏三道，通两路，调三气，平阴阳的功效。课题组前期研究发现，该药在慢性乙型肝炎及肝硬化治疗过程中，取得了较为满意的疗效[8-9]。本研究结果分析显示，治疗组在改善肝纤维化，抑制病毒复制，改善肝功能方面优于对照组，表明中西医结合治疗方案效果优于单纯西药治疗，在目前仍无法将病毒从患者机体内彻底清除的情况下，进一步发挥中医药在抗病毒、延缓或阻止肝纤维化进程中的优势，值得进一步探究。
参考文献
[1]
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[9]邱华，毛德文，胡振斌，等.白花香莲解毒颗粒治疗HBeAg阳性慢性HBV免疫耐受期患者的临床研究[J].中西医结合肝病杂志，2019，29（2）：121-123， 139.
（收稿日期：2021-02-26 编辑：徐 雯）