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【摘 要】目的：科学阐述非甾体抗炎药、具有镇痛、解热外，还能用于抑制结肠直肠癌的生长及阿尔兹海默病的预防之理论根据和更多用途的前景探讨。方法：本文对非甾体抗炎药的分类、机理和不良反应及研究热点进行综述，为进一步的研究提供一些参考。结果：只要掌握了非甾体抗炎药的分类、机理和不良反应，就能充分发挥它的优势，避免副作用的发生，进一步扩展其用途。结论：非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床应用极为广泛，已成为各国开发的热点。本文进一步阐述了扩展用途的依据和前景。
【关键词】非甾体；抗炎药；研究；进展
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）06-0080-02
1 非甾体抗炎药的作用机理
NSAIDs通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性进而阻断了花生四烯酸（arachidonic acid，简称AA）转化为前列腺素（PG）、前列环素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）的过程来发挥其抗炎作用。上个世纪80年代末和90年代初，Needleman 等人研究后，认为环氧化酶存在两个亚型即：COX-1和COX-2。
2 非甾体抗炎药的分类
NSAIDs分类法有多种。按其对环氧酶（COX）、脂氧化酶的代谢途径作用强度不同分为环氧酶抑制剂、环氧酶/脂氧化酶抑制剂。本文根据NSAIDs对COX和脂氧化酶（LOX）的作用强弱的不同，将其详细分为六类：①选择性COX-1抑制剂；②非选择性COX抑制剂；③选择性COX-2抑制剂；④COX-2特异性抑制剂；⑤一氧化氮释放型NSAIDs；⑥选择性5-LOX/COX-2双重抑制剂。下面将根据分类进行总结。
2.1选择性COX-1抑制剂
该类NSAIDs只对COX-1有抑制作用，对COX-2无作用或极小作用。目前，阿司匹林是公认的唯一选择性COX-1抑制药。
2.2 非选择性COX抑制剂
该类NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用无差异，都有较强的抑制作用。其解热作用强于阿司匹林，临床用于治疗各类风湿疾病。但由于其对COX无选择性，抑制了COX-1的活性。风湿等炎症是慢性病，需要长期给药。代表药物为吲哚美辛和布洛芬。
2.3 选择性COX-2抑制剂
该类NSAIDs对COX-2的抑制作用明显大于COX-1，在机体有效药物浓度范围内该类药物对COX-2的选择性比对COX-1强2～100倍， 但在较大剂量时对后者也有抑制作用，代表药物如美洛昔康、尼美舒利、氯诺昔康、依托度酸等。
2.4 COX-2特异性抑制剂
20世纪90年代后期至目前为止，一批新型的NSAIDs陆续研发上市，它们对COX-2具有高度的特异性，对COX-2的抑制作用是对COX-1 100倍以上，具有较强的抗炎镇痛的作用，同时胃肠道不良反应明显减少，该类药物又被称为特异性COX-2抑制剂，代表有昔布类药物如塞来昔布和罗非昔布等。
2.5 一氧化氮釋放型NSAIDs（NO-releasing NSAIDs）
1995年Elliott等报道，一氧化氮（NO）能促进溃疡的愈合。目前此类药物中研究较多的有NO-阿司匹林、NO-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等。研究发现，NO-阿司匹林是非常有希望用于预防和治疗癌症。目前研究最多的NO-NSAIDs
2.6 选择性5-LOX/COX-2双重抑制剂
近年来研究发现，体内的花生四烯酸一部分由环氧化酶（COX）催化生成前列腺素，产生炎症反应；另一部分由5-脂氧化酶（5-LOX）催化产生白三烯。现有的NSAIDs大多存在副作用，而环氧化酶/5-脂氧化酶双重抑制剂未发现有心脏病发作、心肌梗死和胃肠道损伤的危险，因此COX/5-LOX双重抑制剂已成为研究新一代非甾体抗炎药的途径。
目前，人们正在进行的其它一些双重炎症介质抑制剂的研究还有 PAF/5-LOX、PAF/iNOS和COX-2/iNOS等，具有广阔的开发前景。
3 非甾体抗炎药的不良反应
非甾体抗炎药常见的不良反应包括胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和过敏反应等。
3.1 胃肠道不良反应
对环氧合酶没有选择性的非甾体抗炎药有严重的胃肠道不良反应。引起胃肠道不良反应的机理是抑制了COX-1的表达，而COX-1可以诱导胃肠、肾脏等正常组织产生前列腺素（PG）及血栓烷A2起到保护胃肠粘膜、平衡肾脏血流量、促进血小板聚集等内环境稳定的作用，固造成了胃肠道的副作用。
3.2 肝毒性[1]
肝毒性表现为肝转氨酶升高引起致命性肝功能衰竭。转氨酶<正常上限的2-3倍不需要停药。
3.3 肾毒性
肾毒性的最常见的表现是外周水肿。其他的毒性表现包括急性肾功能下降、高钾血症、间质性肾炎和肾乳头坏死等。
3.4 心血管系统不良反应
非甾体抗炎药造成的心血管损伤是最近比较关注的问题。包括高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死等。
4 NSAIDs近年来研究热点
4.1 COX-3的发现
2002年，Simmons研究组发现了COX-1的变异型， 命名为COX-3。COX-3由编码COX-1的基因编码，表达于大脑皮层和心脏等处，可选择性被解热止痛药物所抑制，例如扑热息痛，非那西丁，安替比林等并且它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。
4.2 NSAIDs其他可能的作用机理
一些研究表明有的NSAIDs通过阻断NF-κB及p38MAPK、CREB 等体内炎症信号传导来实现抗炎作用。较高浓度的阿司匹林可以通过NF-κB使前炎性因子、黏附因子等炎性相关因子分泌减少来控制机体的炎症反应[2]。
4.3 新型NSAIDs的研制开发
活性高、选择性强、毒副作用低的COX-2抑制剂、NO释放型NSAIDs及双重或多重炎症介质抑制剂等NSAIDs药物将是未来几年NSAIDs研发的重点。
4.4 NSAIDs毒副作用机理
COX-2特异性抑制剂的心血管毒性及严重的皮肤反应如光致敏性皮炎、双重抑制剂潜在的毒副作用如降低骨密度等都需要深入的研究。
4.5 NSAIDs新药效的研究
最近一项调查表明， 有规律服用阿司匹林或其它NSAIDs， 可使结肠癌的发生率降低40%～50%， 使直肠癌和结肠癌的死亡率减少50%， 且低剂量的阿司匹林即有抗肿瘤作用。近年的研究表明， 非甾体抗炎药（NSAIDs）对恶性肿瘤尤其是消化系统肿瘤有较好作用， 其机制可能是抑制环氧化酶-2（COX-2）、诱导细胞凋亡、抗血管生成等[3]。
目前NSAIDs已用于肿瘤的化学预防、化学治疗和阿尔茨海默病的治疗，其作用机制还有待于进一步探讨。
5 结语
近年来，随着对NSAIDs抗炎机制及COX酶学理论的深入研究，我们已经取得了很大的进展。活性高、选择性强的COX-2抑制剂、NO释放型NSAIDs及双重或多重炎症介质抑制剂等NSAIDs药物将是未来几年NSAIDs研发的重点。目前NSAIDs也已用于肿瘤的化学预防、化学治疗和阿尔茨海默病的治疗，其作用机制还有待于进一步探讨。特异性COX-2抑制药因打破体内COX-1与COX-2的平衡，而产生明显的心血管副作用，其具体机制尚需进一步阐明。新近发现的COX-3的很多生理病理学意义相信随着研究深入，今后会发现活性更强、毒性更小的新型抗炎药物。
参考文献：
[1] 姚中强，于孟学，韩淑玲.非甾体抗炎药[J]北京医学，2005，27（5）： 295-299.
[2] 朱华，邹峥.非甾体抗炎药临床作用及副作用研究新进展[J]. 江西医药杂志，2007 ，42（3）：268-271.
[3] 洪建治.非甾体抗炎药临床应用现状及其抗癌作用[J].中国医药导报， 2006，3（23）：16-17.
【关键词】非甾体；抗炎药；研究；进展
【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）06-0080-02
1 非甾体抗炎药的作用机理
NSAIDs通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性进而阻断了花生四烯酸（arachidonic acid，简称AA）转化为前列腺素（PG）、前列环素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）的过程来发挥其抗炎作用。上个世纪80年代末和90年代初，Needleman 等人研究后，认为环氧化酶存在两个亚型即：COX-1和COX-2。
2 非甾体抗炎药的分类
NSAIDs分类法有多种。按其对环氧酶（COX）、脂氧化酶的代谢途径作用强度不同分为环氧酶抑制剂、环氧酶/脂氧化酶抑制剂。本文根据NSAIDs对COX和脂氧化酶（LOX）的作用强弱的不同，将其详细分为六类：①选择性COX-1抑制剂；②非选择性COX抑制剂；③选择性COX-2抑制剂；④COX-2特异性抑制剂；⑤一氧化氮释放型NSAIDs；⑥选择性5-LOX/COX-2双重抑制剂。下面将根据分类进行总结。
2.1选择性COX-1抑制剂
该类NSAIDs只对COX-1有抑制作用，对COX-2无作用或极小作用。目前，阿司匹林是公认的唯一选择性COX-1抑制药。
2.2 非选择性COX抑制剂
该类NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用无差异，都有较强的抑制作用。其解热作用强于阿司匹林，临床用于治疗各类风湿疾病。但由于其对COX无选择性，抑制了COX-1的活性。风湿等炎症是慢性病，需要长期给药。代表药物为吲哚美辛和布洛芬。
2.3 选择性COX-2抑制剂
该类NSAIDs对COX-2的抑制作用明显大于COX-1，在机体有效药物浓度范围内该类药物对COX-2的选择性比对COX-1强2～100倍， 但在较大剂量时对后者也有抑制作用，代表药物如美洛昔康、尼美舒利、氯诺昔康、依托度酸等。
2.4 COX-2特异性抑制剂
20世纪90年代后期至目前为止，一批新型的NSAIDs陆续研发上市，它们对COX-2具有高度的特异性，对COX-2的抑制作用是对COX-1 100倍以上，具有较强的抗炎镇痛的作用，同时胃肠道不良反应明显减少，该类药物又被称为特异性COX-2抑制剂，代表有昔布类药物如塞来昔布和罗非昔布等。
2.5 一氧化氮釋放型NSAIDs（NO-releasing NSAIDs）
1995年Elliott等报道，一氧化氮（NO）能促进溃疡的愈合。目前此类药物中研究较多的有NO-阿司匹林、NO-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等。研究发现，NO-阿司匹林是非常有希望用于预防和治疗癌症。目前研究最多的NO-NSAIDs
2.6 选择性5-LOX/COX-2双重抑制剂
近年来研究发现，体内的花生四烯酸一部分由环氧化酶（COX）催化生成前列腺素，产生炎症反应；另一部分由5-脂氧化酶（5-LOX）催化产生白三烯。现有的NSAIDs大多存在副作用，而环氧化酶/5-脂氧化酶双重抑制剂未发现有心脏病发作、心肌梗死和胃肠道损伤的危险，因此COX/5-LOX双重抑制剂已成为研究新一代非甾体抗炎药的途径。
目前，人们正在进行的其它一些双重炎症介质抑制剂的研究还有 PAF/5-LOX、PAF/iNOS和COX-2/iNOS等，具有广阔的开发前景。
3 非甾体抗炎药的不良反应
非甾体抗炎药常见的不良反应包括胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和过敏反应等。
3.1 胃肠道不良反应
对环氧合酶没有选择性的非甾体抗炎药有严重的胃肠道不良反应。引起胃肠道不良反应的机理是抑制了COX-1的表达，而COX-1可以诱导胃肠、肾脏等正常组织产生前列腺素（PG）及血栓烷A2起到保护胃肠粘膜、平衡肾脏血流量、促进血小板聚集等内环境稳定的作用，固造成了胃肠道的副作用。
3.2 肝毒性[1]
肝毒性表现为肝转氨酶升高引起致命性肝功能衰竭。转氨酶<正常上限的2-3倍不需要停药。
3.3 肾毒性
肾毒性的最常见的表现是外周水肿。其他的毒性表现包括急性肾功能下降、高钾血症、间质性肾炎和肾乳头坏死等。
3.4 心血管系统不良反应
非甾体抗炎药造成的心血管损伤是最近比较关注的问题。包括高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死等。
4 NSAIDs近年来研究热点
4.1 COX-3的发现
2002年，Simmons研究组发现了COX-1的变异型， 命名为COX-3。COX-3由编码COX-1的基因编码，表达于大脑皮层和心脏等处，可选择性被解热止痛药物所抑制，例如扑热息痛，非那西丁，安替比林等并且它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。
4.2 NSAIDs其他可能的作用机理
一些研究表明有的NSAIDs通过阻断NF-κB及p38MAPK、CREB 等体内炎症信号传导来实现抗炎作用。较高浓度的阿司匹林可以通过NF-κB使前炎性因子、黏附因子等炎性相关因子分泌减少来控制机体的炎症反应[2]。
4.3 新型NSAIDs的研制开发
活性高、选择性强、毒副作用低的COX-2抑制剂、NO释放型NSAIDs及双重或多重炎症介质抑制剂等NSAIDs药物将是未来几年NSAIDs研发的重点。
4.4 NSAIDs毒副作用机理
COX-2特异性抑制剂的心血管毒性及严重的皮肤反应如光致敏性皮炎、双重抑制剂潜在的毒副作用如降低骨密度等都需要深入的研究。
4.5 NSAIDs新药效的研究
最近一项调查表明， 有规律服用阿司匹林或其它NSAIDs， 可使结肠癌的发生率降低40%～50%， 使直肠癌和结肠癌的死亡率减少50%， 且低剂量的阿司匹林即有抗肿瘤作用。近年的研究表明， 非甾体抗炎药（NSAIDs）对恶性肿瘤尤其是消化系统肿瘤有较好作用， 其机制可能是抑制环氧化酶-2（COX-2）、诱导细胞凋亡、抗血管生成等[3]。
目前NSAIDs已用于肿瘤的化学预防、化学治疗和阿尔茨海默病的治疗，其作用机制还有待于进一步探讨。
5 结语
近年来，随着对NSAIDs抗炎机制及COX酶学理论的深入研究，我们已经取得了很大的进展。活性高、选择性强的COX-2抑制剂、NO释放型NSAIDs及双重或多重炎症介质抑制剂等NSAIDs药物将是未来几年NSAIDs研发的重点。目前NSAIDs也已用于肿瘤的化学预防、化学治疗和阿尔茨海默病的治疗，其作用机制还有待于进一步探讨。特异性COX-2抑制药因打破体内COX-1与COX-2的平衡，而产生明显的心血管副作用，其具体机制尚需进一步阐明。新近发现的COX-3的很多生理病理学意义相信随着研究深入，今后会发现活性更强、毒性更小的新型抗炎药物。
参考文献：
[1] 姚中强，于孟学，韩淑玲.非甾体抗炎药[J]北京医学，2005，27（5）： 295-299.
[2] 朱华，邹峥.非甾体抗炎药临床作用及副作用研究新进展[J]. 江西医药杂志，2007 ，42（3）：268-271.
[3] 洪建治.非甾体抗炎药临床应用现状及其抗癌作用[J].中国医药导报， 2006，3（23）：16-17.