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【摘要】 目的：探讨长期小剂量铁螯合剂治疗对高量输血重型β地贫患儿铁负荷的影响研究。方法：回顾性分析本院2014年2月-2015年2月因高量输血治疗后铁负荷过量的重型β地贫患儿80例，按照其用小剂量铁螯合剂治疗的时间长短分为A组、B组和C组，A组30例患儿治疗时间为>20 d，B组30例患儿治疗时间为10～20 d，C组20例患儿治疗时间为<10 d，比较三组患儿治疗前后血清铁（SI）、铁蛋白（SF）及尿SF水平的变化及发生不良反应的情况。结果：高量输血后三组患儿的铁负荷均处于较高水平，三组患儿比较差异无统计学意义（P>0.05）；用小剂量铁螯合剂治疗后，三组患儿的SI、SF均有所下降，尿SF均有所升高，且A组患儿铁负荷的变化程度大于B组和C组患儿，差异均有统计学意义（P<0.05）；A组患儿不良反应的发生率（6.67%）低于B组患儿（36.67%）与C组患儿（40.00%），差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：使用小剂量铁螯合剂治疗高量输血重型β地贫患儿铁负荷过重，应坚持长期治疗，才能明显改善铁负荷过重的问题，且长期治疗能够减少不良反应的发生，有利于患儿的治疗。
【关键词】 铁螯合剂； 高量输血； 重型β地贫； 铁负荷
【Abstract】 Objective：To explore the impact of long time small doses of iron chelating agent treatment on iron overload of Patients with serious β thalassemia major.Method：A total of 80 patients with serious β thalassemia major who received high amount of blood transfusion in our hospital from February 2014 to February 2015 were selected，according to the length of time of small dose of iron chelating agent treatment，they were divided into group A（time of therapy>20 d） and group B（time of therapy 10-20 d） and group C（time of therapy<10 d）.The group A had 30 patients，the group B had 30 patients and the group C had 20 patients.Compared the serum iron （SI），ferritin （SF） and urine SF levels of the three groups of patients before and after treatment，and observed the incidence of adverse response.Result：The iron load of three groups of patients were at a high level after receiving high amount of blood transfusion，the serum iron （SI），ferritin （SF） and urine SF levels of the three groups had no statistical significant differences （P>0.05）.After treatment，the serum iron （SI），ferritin （SF） had decreased，and urine SF had increased，the change scope in the group A was bigger than the group B and the group C，the differences were statistical significant（P<0.05）.The incidence of adverse response in the group A（6.67%）was lower than the group B（36.67%） and the group C（40.00%），the differences were also statistical significant（P<0.05）.Conclusion：Using small doses of iron chelating agent treatment to treat iron overload of patients with serious β thalassemia major，should adhere to long-term treatment，so than it can significantly improve iron overload problem and reduce the occurrence of adverse reactions，and then it can be useful for the treatment of patients.
【Key words】 Iron chelating agents； High amount of blood transfusion； Serious β thalassemia major；Iron overload
First-author’s address：Armed Police Corps Hospital of Guangdong，Guangzhou 511000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.11.016
β地中海贫血属于血红蛋白病变，是由β链的合成受部分或完全抑制所引起。患儿出生时症状不明显，常在处生后3～6个月内发病，发病年龄愈早，病情愈重[1]。该病主要分布在地中海国家及亚洲地区，我国以广西、广东和海南等地区高发[2]。据资料统计显示[3]，广东省每年有超过500例的重型β地贫患儿出生。轻型地贫一般不用进行治疗，但由于血液中红细胞的寿命有限，为了满足机体的需要，重型β地中海贫血患儿需要平均每3、4个星期输血一次，在医生指导下确定输血量，保证输血后血红素含量最好在100 g/L以上[4]。由于每输注1 U浓缩红细胞会增加体内200～250 mg的铁，所以重型β地中海贫血患儿在高量输血后容易引起体内铁负荷过重，过多的铁沉积在心、脑、肝、肾等器官，给机体造成严重危害[5-6]。本文采用小剂量铁螯合剂治疗高量输血重型β地贫患儿铁负荷过重患儿，比较不同治疗时间对机体的影响，以确认最佳治疗时间，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年2月-2015年2月本院因高量输血治疗后铁负荷过量的重型β地贫患儿80例，其中男44例，女36例，年龄3～14岁，平均（8.14±3.32）岁，体重10.00～35.50 kg，平均（26.32±11.46）kg，按照其用小剂量铁螯合剂治疗的时间长短分为A组、B组和C组，A组30例患儿治疗时间为>20 d，B组30例患儿治疗时间为10～20 d，C组20例患儿治疗时间为<10 d。
A组：其中男19例，女11例，年龄3～13岁，体重10.50～35.00 kg；B组：其中男18例，女12例，年龄3～14岁，体重11.50～35.50 kg；C组：其中男
9例，女11例，年龄3～14岁，体重10.00～35.50 kg。
三组患儿的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法 患儿满3岁后开始应用除铁剂，一种为得斯芬（瑞士诺华制药有限公司生产，注册证号H20140678，规格：500 mg/瓶）进行皮下注射，注射时间至少8 h，以患儿的体重计算，平均每天20～50 mg/kg，每月最好使用20 d以上；另一种为口服剂奥贝安可（加拿大奥贝泰克制药有限公司生产，注册证号H20140379，规格：0.5 g×30片/盒），平均每天75 mg/kg，分3次服用，每月最好使用20 d以上；两种药物联合使用。按照其用小剂量铁螯合剂治疗的时间长短分为A组、B组和C组。A组：治疗时间在20 d以上；B组：治疗时间在10～20 d；C组：治疗时间小于10 d。分别在各组患儿治疗前后监测其血清铁（SI）、铁蛋白（SF）及尿SF水平，并观察其不良反应的发生。
1.3 观察指标 对于铁负荷过重的观察，主要根据血清SI、SF及尿中SF的含量来评判[7]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验或F检验，计数资料的比较采用 字2检验，以P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患儿治疗前后SI、SF及尿SF水平的变化 高量输血后三组患儿的铁负荷均处于较高水平，但比较差异无统计学意义（P>0.05）；用小剂量铁螯合剂治疗后，三组患儿的SI、SF均有所下降，尿SF均有所升高，且A组患儿铁负荷的变化程度大于B组和C组患儿，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 三组患儿治疗后不良反应发生率的比较 A组患儿不良反应的发生率低于B、C组患儿，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
铁负荷过重容易出现在重型β地中海贫血患儿在接受高量输血后，因为每输注1 U浓缩红细胞会增加体内200～250 mg的铁，如不及时去除，过多的铁沉积在心、脑、肝、内分泌腺等组织器官内，导致发生各种功能障碍：（1）当铁过多地沉积在心脏时，使左心室射血分数下降，心室逐渐扩大，发生心律失常，甚至会导致心衰[8-9]。（2）当铁过多地沉积在脑部时，机体内的游离铁能与H2O2反应生成具有高度反应活性的羟自由基，诱导氧化应激，从而加剧细胞毒性作用，导致组织损伤[10]。（3）当铁过多地沉积在肝脏时则会引起肝纤维化、肝硬化等，甚至导致肝癌的发生[11]。（4）对于腺体的损害则会引起糖尿病、甲亢、甲减、肾上腺功能不全等[12-13]。铁负荷过重所引起的一系列损害会对机体造成严重危害，从而影响患儿的生命健康，所以，在重型β地中海贫血患儿在接受高量输血后，去除体内过多的铁就尤为重要[14-15]。目前，临床上常用的除铁剂有两种，一种是去铁胺，是一种可携铁的化合物，与体内的游离铁离子结合，形成稳定的大分子复合物，从大便及尿液中排出，从而减少体内铁的含量[16]；另一种是去铁铜，是一种口服制剂，与体内的Fe3+结合形成复合物排出体内，达到清除细胞内铁的目的，同时也可动员转铁蛋白中的铁[17-18]。
小剂量铁螯合剂治疗高量输血后引起的铁负荷过重已在临床上广泛运用，本文对2014年2月-2015年2月本院因高量输血治疗后铁负荷过量的80例重型β地贫患儿进行回顾性分析，因为有些患儿由于经济状况不允许而未能接受继续治疗的患儿，患儿治疗时间不一致，发现不同治疗时间对机体有不同的影响，治疗时间大于20 d以上的患儿，其血清的SI、SF的下降程度以及尿SF的升高程度大于治疗时间在10～20 d与治疗时间小于10 d的患儿，且其不良反应的发生率（6.67%）低于治疗时间在10～20 d的患儿（36.67%）与治疗时间小于10 d的患儿（40.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。通过螯合剂的作用，可使铁、钙、镁等金属离子能够溶于水中，从而达到去除的效果[19]。研究表明，铁螯合剂内外铁的水平有显著的影响，此外，螯合剂还有抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗氧化应激损伤等药物学特性[20-21]。 综上所述，使用小剂量铁螯合剂治疗高量输血重型β地贫患儿铁负荷过重，应坚持长期治疗，才能明显改善铁负荷过重的问题，且长期治疗能够减少不良反应的发生，有利于患儿的治疗。
参考文献
[1]刘海燕，宪莹，苏庸春，等.101例重型β-地中海贫血基因谱及其临床表现[J].重庆医科大学学报，2015，40（4）：555-559.
[2] Musallam K M，Cappellini M D，Taher A T.Iron overload in β-thalassemia intermedia：An emerging concern[J].Curr Opin Hematol，2013，20（3）：187-192.
[3]艾媛，万智，袁粒星，等.贫血患儿血清生长分化因子15水平及其鉴别重型β地中海贫血的临床意义[J].临床儿科杂志，2015，33（5）：417-422.
[4] Pennell D J，Porter J B，Piga A，et al.Sustained improvements in myocardial T2* over 2 years in severely iron-overloaded patients with beta thalassemia major treated with deferasirox or deferoxamine[J].Am J Hematol，2015，90（2）：91-96.
[5] Musallam K M，Cappellini M D，Taher A T.Evaluation of the 5mg/g liver iron concentration threshold and its association with morbidity in patients with β-thalassemia intermedia[J].Blood Cells Mol Dis，2013，51（1）：35-38.
[6]朱易萍.地中海贫血的规范化输血治疗[J].中国输血杂志，2010，23（1）：4-6.
[7]金伶，龙兴江，袁大华，等.重度B-地中海贫血患儿脾脏切除术前后铁负荷的变化[J].临床儿科杂志，2014，32（4）：343-345.
[8]刘四喜，王缨，李长钢，等.重型β地中海贫血患者肝脏胰腺和心脏铁负荷磁共振成像T2*的多中心研究[J].中国实用儿科杂志，2014，29（11）：845-848.
[9]常志瑾，韩秀霞，汪求真.铁过量补充对子代大鼠脑铁蓄积及氧化损伤影响[J].中国公共卫生，2015，31（2）：190-192.
[10] Saito H，Hayashi H.Transformation rate between ferritin and hemosiderin assayed by serum ferritin kinetics in patients with normal iron stores and iron overload[J].Nagoya J Med Sci，2015，77（4）：571-583.
[11] Kontoghiorghe C N，Kolnagou A，Kontoghiorghes G J.Phytochelators intended for clinical use in iron overload， other diseases of iron imbalance and free radical pathology[J].Molecules，2015，20（11）：20 841-20 872.
[12]徐雁，邹建洲，刘中华，等.血清铁调素与血液透析患者铁负荷及微炎症状态相关[J].上海医学，2012，35（3）：242-246.
[13]高红英，李其，陈娟娟，等.地拉罗司治疗重型β-地中海贫血铁过载患儿临床疗效及安全性研究[J].中国当代儿科杂志，2011，13（7）：531-534.
[14]龙兴江.重型β地中海贫血患者铁过载相关心脏损害的评价指标[J].临床儿科杂志，2015，33（5）：490-493.
[15] Darwish S F，El-Bakly W M，El-Naga R N，et al.Antifibrotic mechanism of deferoxamine in concanavalin A induced-liver fibrosis：Impact on interferon therapy[J].Biochem Pharmacol，2015，98（1）：231-242.
[16]黄晓红.去铁酮治疗高量输血的重型β-地中海贫血患儿临床观察[J].临床儿科杂志，2011，29（5）：487-489.
[17]陈光福，陈娟娟，高红英，等.51例重型β珠蛋白生成障碍性贫血患儿长期输血去铁治疗与铁过载的关系研究[J].中国实用儿科杂志，2012，27（2）：120-123.
[18] Choi C W，Lee J，Lee H J.Deferoxamine improves alveolar and pulmonary vascular development by upregulating hypoxia-inducible factor-1α in a rat model of bronchopulmonary dysplasia[J].J Korean Med Sci，2015，30（9）：1295-1301.
[19]孔思思，涂美娟，杨希，等.去铁酮与人有机阳离子转运体及有机阴离子转运体1体外相互作用研究[J].浙江大学学报：医学版，2014，27（2）：129-134.
[20]许燕，夏苏建.铁螯合剂治疗重型β-地中海贫血疗效的Meta分析[J].中国药学杂志，2013，48（21）：1875-1880.
[21]黄铭辉，王云龙，李永曙.铁螯合剂在地中海贫血治疗中的研究进展[J].中国新药杂志，2012，21（16）：1900-1907.
（收稿日期：2015-10-29） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 铁螯合剂； 高量输血； 重型β地贫； 铁负荷
【Abstract】 Objective：To explore the impact of long time small doses of iron chelating agent treatment on iron overload of Patients with serious β thalassemia major.Method：A total of 80 patients with serious β thalassemia major who received high amount of blood transfusion in our hospital from February 2014 to February 2015 were selected，according to the length of time of small dose of iron chelating agent treatment，they were divided into group A（time of therapy>20 d） and group B（time of therapy 10-20 d） and group C（time of therapy<10 d）.The group A had 30 patients，the group B had 30 patients and the group C had 20 patients.Compared the serum iron （SI），ferritin （SF） and urine SF levels of the three groups of patients before and after treatment，and observed the incidence of adverse response.Result：The iron load of three groups of patients were at a high level after receiving high amount of blood transfusion，the serum iron （SI），ferritin （SF） and urine SF levels of the three groups had no statistical significant differences （P>0.05）.After treatment，the serum iron （SI），ferritin （SF） had decreased，and urine SF had increased，the change scope in the group A was bigger than the group B and the group C，the differences were statistical significant（P<0.05）.The incidence of adverse response in the group A（6.67%）was lower than the group B（36.67%） and the group C（40.00%），the differences were also statistical significant（P<0.05）.Conclusion：Using small doses of iron chelating agent treatment to treat iron overload of patients with serious β thalassemia major，should adhere to long-term treatment，so than it can significantly improve iron overload problem and reduce the occurrence of adverse reactions，and then it can be useful for the treatment of patients.
【Key words】 Iron chelating agents； High amount of blood transfusion； Serious β thalassemia major；Iron overload
First-author’s address：Armed Police Corps Hospital of Guangdong，Guangzhou 511000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.11.016
β地中海贫血属于血红蛋白病变，是由β链的合成受部分或完全抑制所引起。患儿出生时症状不明显，常在处生后3～6个月内发病，发病年龄愈早，病情愈重[1]。该病主要分布在地中海国家及亚洲地区，我国以广西、广东和海南等地区高发[2]。据资料统计显示[3]，广东省每年有超过500例的重型β地贫患儿出生。轻型地贫一般不用进行治疗，但由于血液中红细胞的寿命有限，为了满足机体的需要，重型β地中海贫血患儿需要平均每3、4个星期输血一次，在医生指导下确定输血量，保证输血后血红素含量最好在100 g/L以上[4]。由于每输注1 U浓缩红细胞会增加体内200～250 mg的铁，所以重型β地中海贫血患儿在高量输血后容易引起体内铁负荷过重，过多的铁沉积在心、脑、肝、肾等器官，给机体造成严重危害[5-6]。本文采用小剂量铁螯合剂治疗高量输血重型β地贫患儿铁负荷过重患儿，比较不同治疗时间对机体的影响，以确认最佳治疗时间，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年2月-2015年2月本院因高量输血治疗后铁负荷过量的重型β地贫患儿80例，其中男44例，女36例，年龄3～14岁，平均（8.14±3.32）岁，体重10.00～35.50 kg，平均（26.32±11.46）kg，按照其用小剂量铁螯合剂治疗的时间长短分为A组、B组和C组，A组30例患儿治疗时间为>20 d，B组30例患儿治疗时间为10～20 d，C组20例患儿治疗时间为<10 d。
A组：其中男19例，女11例，年龄3～13岁，体重10.50～35.00 kg；B组：其中男18例，女12例，年龄3～14岁，体重11.50～35.50 kg；C组：其中男
9例，女11例，年龄3～14岁，体重10.00～35.50 kg。
三组患儿的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 方法 患儿满3岁后开始应用除铁剂，一种为得斯芬（瑞士诺华制药有限公司生产，注册证号H20140678，规格：500 mg/瓶）进行皮下注射，注射时间至少8 h，以患儿的体重计算，平均每天20～50 mg/kg，每月最好使用20 d以上；另一种为口服剂奥贝安可（加拿大奥贝泰克制药有限公司生产，注册证号H20140379，规格：0.5 g×30片/盒），平均每天75 mg/kg，分3次服用，每月最好使用20 d以上；两种药物联合使用。按照其用小剂量铁螯合剂治疗的时间长短分为A组、B组和C组。A组：治疗时间在20 d以上；B组：治疗时间在10～20 d；C组：治疗时间小于10 d。分别在各组患儿治疗前后监测其血清铁（SI）、铁蛋白（SF）及尿SF水平，并观察其不良反应的发生。
1.3 观察指标 对于铁负荷过重的观察，主要根据血清SI、SF及尿中SF的含量来评判[7]。
1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验或F检验，计数资料的比较采用 字2检验，以P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患儿治疗前后SI、SF及尿SF水平的变化 高量输血后三组患儿的铁负荷均处于较高水平，但比较差异无统计学意义（P>0.05）；用小剂量铁螯合剂治疗后，三组患儿的SI、SF均有所下降，尿SF均有所升高，且A组患儿铁负荷的变化程度大于B组和C组患儿，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 三组患儿治疗后不良反应发生率的比较 A组患儿不良反应的发生率低于B、C组患儿，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
铁负荷过重容易出现在重型β地中海贫血患儿在接受高量输血后，因为每输注1 U浓缩红细胞会增加体内200～250 mg的铁，如不及时去除，过多的铁沉积在心、脑、肝、内分泌腺等组织器官内，导致发生各种功能障碍：（1）当铁过多地沉积在心脏时，使左心室射血分数下降，心室逐渐扩大，发生心律失常，甚至会导致心衰[8-9]。（2）当铁过多地沉积在脑部时，机体内的游离铁能与H2O2反应生成具有高度反应活性的羟自由基，诱导氧化应激，从而加剧细胞毒性作用，导致组织损伤[10]。（3）当铁过多地沉积在肝脏时则会引起肝纤维化、肝硬化等，甚至导致肝癌的发生[11]。（4）对于腺体的损害则会引起糖尿病、甲亢、甲减、肾上腺功能不全等[12-13]。铁负荷过重所引起的一系列损害会对机体造成严重危害，从而影响患儿的生命健康，所以，在重型β地中海贫血患儿在接受高量输血后，去除体内过多的铁就尤为重要[14-15]。目前，临床上常用的除铁剂有两种，一种是去铁胺，是一种可携铁的化合物，与体内的游离铁离子结合，形成稳定的大分子复合物，从大便及尿液中排出，从而减少体内铁的含量[16]；另一种是去铁铜，是一种口服制剂，与体内的Fe3+结合形成复合物排出体内，达到清除细胞内铁的目的，同时也可动员转铁蛋白中的铁[17-18]。
小剂量铁螯合剂治疗高量输血后引起的铁负荷过重已在临床上广泛运用，本文对2014年2月-2015年2月本院因高量输血治疗后铁负荷过量的80例重型β地贫患儿进行回顾性分析，因为有些患儿由于经济状况不允许而未能接受继续治疗的患儿，患儿治疗时间不一致，发现不同治疗时间对机体有不同的影响，治疗时间大于20 d以上的患儿，其血清的SI、SF的下降程度以及尿SF的升高程度大于治疗时间在10～20 d与治疗时间小于10 d的患儿，且其不良反应的发生率（6.67%）低于治疗时间在10～20 d的患儿（36.67%）与治疗时间小于10 d的患儿（40.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。通过螯合剂的作用，可使铁、钙、镁等金属离子能够溶于水中，从而达到去除的效果[19]。研究表明，铁螯合剂内外铁的水平有显著的影响，此外，螯合剂还有抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗氧化应激损伤等药物学特性[20-21]。 综上所述，使用小剂量铁螯合剂治疗高量输血重型β地贫患儿铁负荷过重，应坚持长期治疗，才能明显改善铁负荷过重的问题，且长期治疗能够减少不良反应的发生，有利于患儿的治疗。
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（收稿日期：2015-10-29） （本文编辑：蔡元元）