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[摘 要]目的：合成硫酸头孢噻利。方法：以3-氯甲基-7-叔丁氧酰基氖基-3-头孢烯-4--苯甲基羚酸酯勾起始原料，与5-甲酰氨基-l-（2-甲酰氧乙基）吡唑化合，然后经过三氟乙酸、浓盐酸等步骤去保护基，得到7氧基-3[3-氧基2-（2羟乙基）-I吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，经提纯后与氨噻肟酸苯并三唑酯反应得到硫酸头孢噻利。结果：采用水作溶剂，改进了提纯工艺，总收率为18.8%。结论：本法简化了操作工艺，使成本下降，适于工业化生产。
[关键词]硫酸头孢噻利；合成；工艺；研究
中图分类号：TD821.21 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0365-01
硫酸头孢噻利属于抗生素类药物，该药物是头孢第四代，该药物主要是由国外两家公司-起研发，在上世纪末进入市场流通，现已经成为临床中不可缺少的抗生素类药物。硫酸头孢噻利的抗菌活性比较强，尤其是G+以及C-菌，其抗菌效果表现得更加明显。硫酸头孢噻利与前几代的头孢抗生素相比较而言，其优势十分明显，-是抗菌活性高，特别是对假单胞菌效果更加，二是毒性小，患者服用几乎不会产生副作用，但是对抗生素药物过敏患者除外。经过大量的临床实践，采用静脉注射的方式来将硫酸头孢噻利注射进患者的体内，会使患者血药浓度得到明显的提升，延长半衰期，能够进入到患者身体中的大部分区域，因此其产生的副作用概率越來越低，所以硫酸头孢噻利销售前景十分广阔。
某文献报道中，将硫酸头孢噻利合成工艺进行了详细的概述，经过-系列的反映之后，将其与硫酸盐进行有效的融合，最终即成为硫酸头孢噻利，但是该文献中所介绍的工艺需要三甲硅基乙酸试剂，这种试剂价格非常高，增加了合成的成本，而且该工艺中还需要四氢呋喃溶剂，这种溶剂的使用不便于合成之后，进行后期的处理以及回收，并且还存在着异构化现象。本文所进行实验，选择的溶剂是常见的水，并且对后续工序进行了处理，之后选择使用氨噻肟酸苯并三唑作为合成原料，以此来使得粗品获得更高的质量收率，本文选择使用的工艺有关文献曾有报道，研究人员在此报道的基础上对其进行了改进，最终形成了合成路线。
一、仪器与试剂
主要有试验检测仪器，包括红外光谱仪以及核磁共振测定仪，此外，还包括熔点仪，上述仪器在使用之前要进行校正，否则在计量时会出现误差。另外，所需的各种试剂准备好，开展进行下述实验。
二、实验方法
1、化合物1的制备
在实验室中完成制备即可，选择使用以下几种原料来合成化合物1，首先是3-氯甲基-7β-叔丁氧酞基氨基-3-头抱烯-4-二苯甲基梭酸醋（化合物1）。之后经过水解，最终进行低温氯化最终制备得到化合物1.
2、化合物2的制备
将乙酐（11.13mL）和甲酸（5.93mL）在室温下以搅拌30分钟，冷却至0℃，加入5-氨基-1-（2-羟乙基）吡唑，升温至30～40℃，搅拌1h。在反应液中加入-定量水，四氢呋喃和乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液调至pH约为6，用四氖呋喃和乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，无水硫酸镁干H2SO458CIN、-NH2N/.11H0燥。过滤，滤液真空蒸发至干，得白色固体5-酰氨-l_（2-甲酰氧乙基）吡唑（化合物2）5.18g，mp84～86℃。
3、化合物3的制备
室温下加入化合物1（20g），化合物2（21.34g），碘化钠（5.82g），N，N-基甲酰胺（20mL），搅拌24h。然将反应液倾入水和乙酸乙酯溶液中，先后用水币氯化钠溶液洗涤。分出有机层，真空蒸发至十，得3-[3-甲酰氨摹-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑甲基]-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯4-二苯甲基羧酸酯碘盐（化合物3）29.6g。
4、化合物4的制备
冰浴条什F加入化合物3（29.5g），苯甲醚（30mI），二氯叶J烷（90mL），滴加蔓氟乙酸（60mL）。升温至室温搅拌1h，将反应液倾入异丙醚一乙酸乙酯（600mL：600mI）溶剂析品，过滤抽干，干燥，得7j3一氨基一3一[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸氟乙酸盐（化合物4）22.7g。
5、化合物5的制备和精制
化合物4（10g）溶解于甲醇（50mL）中，在适当温度下滴加浓盐酸（11.34mL），并在该温度下继续搅拌3h。然后将反应液滴加到乙酸乙酯（500mL）中析晶。过滤抽干，干燥得类白色固体3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-毗唑甲基]-78氨基3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（化合物5粗品）6.1g。化合物5粗品用水（264mL）溶解，加入少量活性炭，在10℃脱色30min，过滤，滤液过根处理好DiaionHp-20大孔树脂柱，收集目标馏分，得淡黄色清液300mL，滴加到异丙醇（1.15L）中析晶，在0～5℃搅拌2h，过滤，用少量异丙醇-水混合物（10：1）洗，过滤抽干，真空干燥得白色固体（化合物5精品）29.95g。HPLC>95%。收率：45.38%。
6、化合物6的制备
在反应瓶中投入化合物5（15g），水（150mL），THF（150mL）搅拌完全溶解后，冷却至0～5℃，滴加饱和NaHCo溶液（30mL），调节pH至6.5～7，加入化合物6（13.8g），补充NaH—CO液，室温下反应3h，至澄清。再搅拌1h后结束。用乙酸乙酯（2×300mL）提取，水层用10%盐酸调pH约为1.5～2，再用乙酸乙酯（2×300rnL）提取，水相过硅胶床。再经过大孔树脂柱。目标馏分滴加到1000mL异丙醇中，溶剂析品。过滤抽干，真空干燥，得浅黄色固体3-[3-氨基-2-（2-羟基乙基）-1-毗唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）-2-（甲氧亚胺）乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸盐（化合物7）9.75g，收率：65%。 7、硫酸头孢噻利的制备和检测
化合物6（6.5g）用水（6.5mL）溶解，室温下加入2mol·L。硫酸（6.5mL）搅拌结晶，待有大量的白色沉淀析出后，继续搅拌1.5h，过滤，用冷水洗，抽干，丙酮漂洗。干燥，得（6R，7R）-3-[3-氨基-2-（2-羥基乙基）-1-吡唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）2（z）（甲氧亚胺）乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸硫酸氢盐（硫酸头孢噻利）5.92g。HPLC：含量99.03%，出峰时间3.688min。IR特征峰：1771.57cm（-内酰胺），3342.031640，1516cm（仲酰胺），1034.66cm（亚砜）。H-NMR（DMSO—d6）特征峰6：3.61（2H，d，CH2），3.83（3H，s，OCH3），6.74（1H，s，噻唑环5-H），7.99（1H，S，吡唑环5-H），9.63（1H，S，CONH）。
三、结果与讨论
经过研究发现，将化合物5粗品作为比较对象，以质量收率为比较依据，发现利用本文所使用的工艺来制取化合物5，其所得到的质量收率为不超过46%，而采用本文所介绍的工艺来制取化合物6，其所得到的质量收率为65%，上述两步进过进-步的折算，最终所获得质量收率不超过30%，有相关学者进行研究认为，在合成硫酸头孢噻利时，首先应该先合成化合物6，其质量收率能够127%多，之后利用大孔树脂柱进行有效的提纯，其收益率没有达到18%，上述两步进行进-步的折算，最终质量收率结果为接近22%。
如果将化合物1为合成硫酸头孢噻利的原料，有关学者对其进行试验，其所得到的质量收率接近14%，本试验中所得到了质量收率略高于前者，解决19%。化合物1通常情况下都是用7-ACA作为原料来进行合成，这种合成方法存在诸多劣势，比如制备路线比较长，而且需要大容量的溶剂，此外对温度要求比较严格，必须在低温条件下才能进行，最为重要的是其质量收率非常低。现阶段我国是国内学者，还是国外学者都将重点放在酶裂解方法上面，这种方法不仅具备高效性，而且其定向性也十分突出，如果选择使用头孢母核作为合成硫酸头孢噻利的原料，但是该母核必须含有7位乙酰氨基，否则也会影响质量收率，在此基础上，利用酶裂解的方法将原料中的保护基去除，这就合成工艺，不仅能够有效的减少反应环节，而且其操作工艺也相对比较简单，对提高质量收率有-定的积极作用，这样不仅降低了成本，还为工业化的生产奠定了基础。
参考文献
[1]宫平，赵燕芳，冯润良，张占涛.盐酸头孢吡肟的合成[J].中国药物化学杂志.2002（06）
[2]张玉祥，付祥麟，王金香.7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的合成研究[J].广东药学院学报.2002（02）
[3]王京，刘东，张军立.重要的半合成头孢菌素中间体——7-ADCA[J].精细与专用化学品.2002（07）
[4]张汉波，段昌群.微生物对药物的适应进化问题[J].国外医药（抗生素分册）.2002（02）
[5]于文洲.发酵法制造7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸技术概述[J].国外医药（抗生素分册）.2001（04）
[关键词]硫酸头孢噻利；合成；工艺；研究
中图分类号：TD821.21 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0365-01
硫酸头孢噻利属于抗生素类药物，该药物是头孢第四代，该药物主要是由国外两家公司-起研发，在上世纪末进入市场流通，现已经成为临床中不可缺少的抗生素类药物。硫酸头孢噻利的抗菌活性比较强，尤其是G+以及C-菌，其抗菌效果表现得更加明显。硫酸头孢噻利与前几代的头孢抗生素相比较而言，其优势十分明显，-是抗菌活性高，特别是对假单胞菌效果更加，二是毒性小，患者服用几乎不会产生副作用，但是对抗生素药物过敏患者除外。经过大量的临床实践，采用静脉注射的方式来将硫酸头孢噻利注射进患者的体内，会使患者血药浓度得到明显的提升，延长半衰期，能够进入到患者身体中的大部分区域，因此其产生的副作用概率越來越低，所以硫酸头孢噻利销售前景十分广阔。
某文献报道中，将硫酸头孢噻利合成工艺进行了详细的概述，经过-系列的反映之后，将其与硫酸盐进行有效的融合，最终即成为硫酸头孢噻利，但是该文献中所介绍的工艺需要三甲硅基乙酸试剂，这种试剂价格非常高，增加了合成的成本，而且该工艺中还需要四氢呋喃溶剂，这种溶剂的使用不便于合成之后，进行后期的处理以及回收，并且还存在着异构化现象。本文所进行实验，选择的溶剂是常见的水，并且对后续工序进行了处理，之后选择使用氨噻肟酸苯并三唑作为合成原料，以此来使得粗品获得更高的质量收率，本文选择使用的工艺有关文献曾有报道，研究人员在此报道的基础上对其进行了改进，最终形成了合成路线。
一、仪器与试剂
主要有试验检测仪器，包括红外光谱仪以及核磁共振测定仪，此外，还包括熔点仪，上述仪器在使用之前要进行校正，否则在计量时会出现误差。另外，所需的各种试剂准备好，开展进行下述实验。
二、实验方法
1、化合物1的制备
在实验室中完成制备即可，选择使用以下几种原料来合成化合物1，首先是3-氯甲基-7β-叔丁氧酞基氨基-3-头抱烯-4-二苯甲基梭酸醋（化合物1）。之后经过水解，最终进行低温氯化最终制备得到化合物1.
2、化合物2的制备
将乙酐（11.13mL）和甲酸（5.93mL）在室温下以搅拌30分钟，冷却至0℃，加入5-氨基-1-（2-羟乙基）吡唑，升温至30～40℃，搅拌1h。在反应液中加入-定量水，四氢呋喃和乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液调至pH约为6，用四氖呋喃和乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，无水硫酸镁干H2SO458CIN、-NH2N/.11H0燥。过滤，滤液真空蒸发至干，得白色固体5-酰氨-l_（2-甲酰氧乙基）吡唑（化合物2）5.18g，mp84～86℃。
3、化合物3的制备
室温下加入化合物1（20g），化合物2（21.34g），碘化钠（5.82g），N，N-基甲酰胺（20mL），搅拌24h。然将反应液倾入水和乙酸乙酯溶液中，先后用水币氯化钠溶液洗涤。分出有机层，真空蒸发至十，得3-[3-甲酰氨摹-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑甲基]-7β-叔丁氧酰基氨基-3-头孢烯4-二苯甲基羧酸酯碘盐（化合物3）29.6g。
4、化合物4的制备
冰浴条什F加入化合物3（29.5g），苯甲醚（30mI），二氯叶J烷（90mL），滴加蔓氟乙酸（60mL）。升温至室温搅拌1h，将反应液倾入异丙醚一乙酸乙酯（600mL：600mI）溶剂析品，过滤抽干，干燥，得7j3一氨基一3一[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸氟乙酸盐（化合物4）22.7g。
5、化合物5的制备和精制
化合物4（10g）溶解于甲醇（50mL）中，在适当温度下滴加浓盐酸（11.34mL），并在该温度下继续搅拌3h。然后将反应液滴加到乙酸乙酯（500mL）中析晶。过滤抽干，干燥得类白色固体3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-毗唑甲基]-78氨基3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（化合物5粗品）6.1g。化合物5粗品用水（264mL）溶解，加入少量活性炭，在10℃脱色30min，过滤，滤液过根处理好DiaionHp-20大孔树脂柱，收集目标馏分，得淡黄色清液300mL，滴加到异丙醇（1.15L）中析晶，在0～5℃搅拌2h，过滤，用少量异丙醇-水混合物（10：1）洗，过滤抽干，真空干燥得白色固体（化合物5精品）29.95g。HPLC>95%。收率：45.38%。
6、化合物6的制备
在反应瓶中投入化合物5（15g），水（150mL），THF（150mL）搅拌完全溶解后，冷却至0～5℃，滴加饱和NaHCo溶液（30mL），调节pH至6.5～7，加入化合物6（13.8g），补充NaH—CO液，室温下反应3h，至澄清。再搅拌1h后结束。用乙酸乙酯（2×300mL）提取，水层用10%盐酸调pH约为1.5～2，再用乙酸乙酯（2×300rnL）提取，水相过硅胶床。再经过大孔树脂柱。目标馏分滴加到1000mL异丙醇中，溶剂析品。过滤抽干，真空干燥，得浅黄色固体3-[3-氨基-2-（2-羟基乙基）-1-毗唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）-2-（甲氧亚胺）乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸盐（化合物7）9.75g，收率：65%。 7、硫酸头孢噻利的制备和检测
化合物6（6.5g）用水（6.5mL）溶解，室温下加入2mol·L。硫酸（6.5mL）搅拌结晶，待有大量的白色沉淀析出后，继续搅拌1.5h，过滤，用冷水洗，抽干，丙酮漂洗。干燥，得（6R，7R）-3-[3-氨基-2-（2-羥基乙基）-1-吡唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）2（z）（甲氧亚胺）乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸硫酸氢盐（硫酸头孢噻利）5.92g。HPLC：含量99.03%，出峰时间3.688min。IR特征峰：1771.57cm（-内酰胺），3342.031640，1516cm（仲酰胺），1034.66cm（亚砜）。H-NMR（DMSO—d6）特征峰6：3.61（2H，d，CH2），3.83（3H，s，OCH3），6.74（1H，s，噻唑环5-H），7.99（1H，S，吡唑环5-H），9.63（1H，S，CONH）。
三、结果与讨论
经过研究发现，将化合物5粗品作为比较对象，以质量收率为比较依据，发现利用本文所使用的工艺来制取化合物5，其所得到的质量收率为不超过46%，而采用本文所介绍的工艺来制取化合物6，其所得到的质量收率为65%，上述两步进过进-步的折算，最终所获得质量收率不超过30%，有相关学者进行研究认为，在合成硫酸头孢噻利时，首先应该先合成化合物6，其质量收率能够127%多，之后利用大孔树脂柱进行有效的提纯，其收益率没有达到18%，上述两步进行进-步的折算，最终质量收率结果为接近22%。
如果将化合物1为合成硫酸头孢噻利的原料，有关学者对其进行试验，其所得到的质量收率接近14%，本试验中所得到了质量收率略高于前者，解决19%。化合物1通常情况下都是用7-ACA作为原料来进行合成，这种合成方法存在诸多劣势，比如制备路线比较长，而且需要大容量的溶剂，此外对温度要求比较严格，必须在低温条件下才能进行，最为重要的是其质量收率非常低。现阶段我国是国内学者，还是国外学者都将重点放在酶裂解方法上面，这种方法不仅具备高效性，而且其定向性也十分突出，如果选择使用头孢母核作为合成硫酸头孢噻利的原料，但是该母核必须含有7位乙酰氨基，否则也会影响质量收率，在此基础上，利用酶裂解的方法将原料中的保护基去除，这就合成工艺，不仅能够有效的减少反应环节，而且其操作工艺也相对比较简单，对提高质量收率有-定的积极作用，这样不仅降低了成本，还为工业化的生产奠定了基础。
参考文献
[1]宫平，赵燕芳，冯润良，张占涛.盐酸头孢吡肟的合成[J].中国药物化学杂志.2002（06）
[2]张玉祥，付祥麟，王金香.7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的合成研究[J].广东药学院学报.2002（02）
[3]王京，刘东，张军立.重要的半合成头孢菌素中间体——7-ADCA[J].精细与专用化学品.2002（07）
[4]张汉波，段昌群.微生物对药物的适应进化问题[J].国外医药（抗生素分册）.2002（02）
[5]于文洲.发酵法制造7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸技术概述[J].国外医药（抗生素分册）.2001（04）