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【摘要】 目的 观察阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化的疗效和安全性。方法 将39例使用拉米夫定出现YMDD变异的乙肝肝硬化患者随机分为治疗组21例，对照组18例。治疗组予阿德福韦酯10 mg/d，拉米夫定100 mg/d，12周后停拉米夫定，继续使用阿德福韦酯至24周；对照组予拉米夫定100 mg/d，24周。观察比较两组的血清学和生化学应答及不良反应。结果 治疗组血清HBV-DNA水平中位数下降幅度、病毒学应答率及生化学应答率均明显优于对照组(P<0.05)；血清生化指标好转，与对照组相比较有显著性差异(P<0.01)。结论 乙肝肝硬化在拉米夫定治疗期间发生YMDD变异后改用阿德福韦酯治疗，可以较快出现血清病毒学应答，能改善肝功能，减缓病情发展，并且安全性好，值得推广应用。
【关键词】 阿德福韦酯；肝炎后肝硬化；YMDD变异
文章编号：1003-1383(2007)04-0377-02
中图分类号：R 575.2+9
文献标识码：A
乙型肝炎后肝硬化为晚期肝病，部分患者使用拉米夫定治疗取得了一定疗效，但在使用拉米夫定治疗一段时间后可发生乙型肝炎病毒(HBV)耐药而导致病情反弹甚至加重，阿德福韦酯能有效地抑制HBV-DNA复制，而且对拉米夫定耐药变异株也有明显的抑制作用[1]，我院使用阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化取得了一定的近期疗效，现报道如下。
资料与方法
1.一般资料 我院2005年12月至2006年12月收治乙肝肝硬化患者39例，其中男24例，
女15例，年龄27~69岁，平均46.8岁，诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案诊断标准[2]，血清HBV-DNA水平1.03×105~5.72×107拷贝/ml，谷丙转氨酶(ALT)大于1.5倍正常上限值，血清总胆红素(TBIL)37.3~81.4 μmol/L， 白蛋白(ALB)28.2~35.5 g/L，均为使用拉米夫定治疗6个月以上出现病情反弹，证实发生YMDD变异，排除合并其他病毒感染以及6个月内曾使用拉米夫定之外的抗病毒药物或免疫调节剂者。将患者随机分为治疗组21例，对照组18例，两组年龄、性别、病情及血清HBV-DNA水平比较均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
2.治疗方法 患者在有明显症状及肝功能失代偿时均给予保肝、对症、支持等综合治疗，对照组继续口服拉米夫定100 mg/d治疗，治疗组口服阿德福韦酯(贺维力，葛兰素史克公司)10 mg/d，治疗24周，在开始时重叠拉米夫定治疗12周，并告知患者阿德福韦酯治疗的目的、可能发生的副作用，患者自愿接受并签订知情同意书。
3.观察方法 治疗前和治疗后各监测1次肝、肾功能、血清HBV-DNA水平，治疗中每半个月到一个月查肝、肾功能，同时观察药物不良反应。
4.疗效评定标准 病毒学应答：血清HBV-DNA<5×102拷贝/ml；生化学应答：ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、TBil及ALB恢复正常；联合应答：病毒学应答与生化学应答。
5.统计学处理 计量资料用 -±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有显著性。
结果
1.两组治疗效果比较 治疗24周，治疗组与对照组血清HBV-DNA水平中位数分别由治疗前6.52 log10拷贝/ml和6.45 log10拷贝/ml降至3.28 log10拷贝/ml与5.93 log10拷贝/ml，下降幅度分别为3.24 log10拷贝/ml和0.52 log10拷贝/ml，血清病毒学应答率分别为15/21(71.43%)与0/18(0%)，生化学应答率分别是11/21(52.38%)与3/18(16.67%)。两组中位数下降幅度、病毒学应答率及生化学应答率比较均有显著性差异(P<0.05)，治疗前后两组血清主要生化指标比较，治疗前血清主要生化指标水平无显著性差异(P>0.05)，治疗后治疗组血清主要生化指标均显著改善(P<0.05)，观察组仅AST、ALB有改善(P<0.05)，治疗组各指标的改善程度显著优于对照组(P<0.01)。见表1。
2.不良反应 治疗期间两组患者耐受性均较好，未发现与阿德福韦酯相关的肾功能损害及其他副作用。
讨论
慢性乙肝使用拉米夫定治疗期间，在药物选择压力下发生YMDD变异，则与耐药突变相关，HBV耐药突变可致病情反弹，极少数患者甚至还会出现病情恶化，应引起临床重视[3]。长期使用拉米夫定治疗导致YMDD变异的肝硬化患者，应重新给予有效抗病毒治疗。临床研究表明阿德福韦酯不仅对野生HBV具有显著抑制作用，而且对拉米夫定YDMM变异株也有显著抑制作用[4]，本观察中治疗组使用阿德福韦酯治疗24周后，血清HBV-DNA水平中位数下降幅度，病毒学应答率及生化学应答率均明显优于对照组(P<0.05)；血清生化指标好转，与对照组相比有显著性差异(P<0.01)，因此我们认为，乙肝肝硬化在拉米夫定治疗期间如发生YMDD变异，改用阿德福韦酯10 mg/d治疗，可以较快出现血清病毒学应答，能改善肝功能，减缓病情发展，并且安全性好，值得推广应用。
参考文献
[1]茅益民，曾民德.抗乙肝病毒性肝炎新药——阿德福韦酯[J].中国肝脏病杂志，2004，12：61-63.
[2]中华医学会传染病与寄生虫病学会；肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[S].中华传染病杂志，2000，19：56-62.
[3]拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识[J].中华肝脏病杂志，2004，12：425-428.
[4]沈 龙，彭 晋.阿德福韦和拉米夫定抗乙型肝炎病毒作用比较[J].临床荟萃，2006，4：235-237.
(收稿日期：2007-03-17 修回日期：2007-07-02)
(编辑：梁明佩)
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【关键词】 阿德福韦酯；肝炎后肝硬化；YMDD变异
文章编号：1003-1383(2007)04-0377-02
中图分类号：R 575.2+9
文献标识码：A
乙型肝炎后肝硬化为晚期肝病，部分患者使用拉米夫定治疗取得了一定疗效，但在使用拉米夫定治疗一段时间后可发生乙型肝炎病毒(HBV)耐药而导致病情反弹甚至加重，阿德福韦酯能有效地抑制HBV-DNA复制，而且对拉米夫定耐药变异株也有明显的抑制作用[1]，我院使用阿德福韦酯治疗YMDD变异的乙肝肝硬化取得了一定的近期疗效，现报道如下。
资料与方法
1.一般资料 我院2005年12月至2006年12月收治乙肝肝硬化患者39例，其中男24例，
女15例，年龄27~69岁，平均46.8岁，诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案诊断标准[2]，血清HBV-DNA水平1.03×105~5.72×107拷贝/ml，谷丙转氨酶(ALT)大于1.5倍正常上限值，血清总胆红素(TBIL)37.3~81.4 μmol/L， 白蛋白(ALB)28.2~35.5 g/L，均为使用拉米夫定治疗6个月以上出现病情反弹，证实发生YMDD变异，排除合并其他病毒感染以及6个月内曾使用拉米夫定之外的抗病毒药物或免疫调节剂者。将患者随机分为治疗组21例，对照组18例，两组年龄、性别、病情及血清HBV-DNA水平比较均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
2.治疗方法 患者在有明显症状及肝功能失代偿时均给予保肝、对症、支持等综合治疗，对照组继续口服拉米夫定100 mg/d治疗，治疗组口服阿德福韦酯(贺维力，葛兰素史克公司)10 mg/d，治疗24周，在开始时重叠拉米夫定治疗12周，并告知患者阿德福韦酯治疗的目的、可能发生的副作用，患者自愿接受并签订知情同意书。
3.观察方法 治疗前和治疗后各监测1次肝、肾功能、血清HBV-DNA水平，治疗中每半个月到一个月查肝、肾功能，同时观察药物不良反应。
4.疗效评定标准 病毒学应答：血清HBV-DNA<5×102拷贝/ml；生化学应答：ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、TBil及ALB恢复正常；联合应答：病毒学应答与生化学应答。
5.统计学处理 计量资料用 -±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有显著性。
结果
1.两组治疗效果比较 治疗24周，治疗组与对照组血清HBV-DNA水平中位数分别由治疗前6.52 log10拷贝/ml和6.45 log10拷贝/ml降至3.28 log10拷贝/ml与5.93 log10拷贝/ml，下降幅度分别为3.24 log10拷贝/ml和0.52 log10拷贝/ml，血清病毒学应答率分别为15/21(71.43%)与0/18(0%)，生化学应答率分别是11/21(52.38%)与3/18(16.67%)。两组中位数下降幅度、病毒学应答率及生化学应答率比较均有显著性差异(P<0.05)，治疗前后两组血清主要生化指标比较，治疗前血清主要生化指标水平无显著性差异(P>0.05)，治疗后治疗组血清主要生化指标均显著改善(P<0.05)，观察组仅AST、ALB有改善(P<0.05)，治疗组各指标的改善程度显著优于对照组(P<0.01)。见表1。
2.不良反应 治疗期间两组患者耐受性均较好，未发现与阿德福韦酯相关的肾功能损害及其他副作用。
讨论
慢性乙肝使用拉米夫定治疗期间，在药物选择压力下发生YMDD变异，则与耐药突变相关，HBV耐药突变可致病情反弹，极少数患者甚至还会出现病情恶化，应引起临床重视[3]。长期使用拉米夫定治疗导致YMDD变异的肝硬化患者，应重新给予有效抗病毒治疗。临床研究表明阿德福韦酯不仅对野生HBV具有显著抑制作用，而且对拉米夫定YDMM变异株也有显著抑制作用[4]，本观察中治疗组使用阿德福韦酯治疗24周后，血清HBV-DNA水平中位数下降幅度，病毒学应答率及生化学应答率均明显优于对照组(P<0.05)；血清生化指标好转，与对照组相比有显著性差异(P<0.01)，因此我们认为，乙肝肝硬化在拉米夫定治疗期间如发生YMDD变异，改用阿德福韦酯10 mg/d治疗，可以较快出现血清病毒学应答，能改善肝功能，减缓病情发展，并且安全性好，值得推广应用。
参考文献
[1]茅益民，曾民德.抗乙肝病毒性肝炎新药——阿德福韦酯[J].中国肝脏病杂志，2004，12：61-63.
[2]中华医学会传染病与寄生虫病学会；肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[S].中华传染病杂志，2000，19：56-62.
[3]拉米夫定临床应用专家组.2004年拉米夫定临床应用专家共识[J].中华肝脏病杂志，2004，12：425-428.
[4]沈 龙，彭 晋.阿德福韦和拉米夫定抗乙型肝炎病毒作用比较[J].临床荟萃，2006，4：235-237.
(收稿日期：2007-03-17 修回日期：2007-07-02)
(编辑：梁明佩)
“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”