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病毒被视为“微生物”家族中的败类,人人避之如瘟疫。有些病毒的确很可怕,比如,流感病毒每年导致全世界25万至50万人死亡;从1981年至今,引起艾滋病的人类免疫缺陷病毒(HIV) 已造成超过4000万人死亡;还有具有高度传染性和危险性的埃博拉病毒——2014年开始的北非埃博拉疫情在一年半内造成约1.1万人死亡。也有些病毒危害较小,比如胃肠炎病毒以及感冒病毒。但不管怎样,病毒被冠以“毒”之名也不算冤枉。
病毒的形体极其微小——以麻疹病毒为例,它只有肺炎细菌的万分之一,而肺炎细菌本身直径也不到1微米——以至于在普通显微镜下观察不到。直到20世纪上半叶,它们才在电子显微镜下显形,并渐渐为人所了解。
病毒的种类繁多,但它们都只能通过感染其他有机体来获取生命活动所需的物质和能量。在与病毒作斗争的过程中,人们发现病毒并非全部有害,有些病毒可用于治疗癌症或杀死有害细菌。科学家甚至认为全人类都应该感谢病毒,因为没有它们就没有如今的我们。
病毒能治疗
①肿瘤爆破者
它不会给我们带来危险。或因为它对人类几乎或完全无害,或因为它已被处理过,无法在健康细胞内繁殖。
它召唤人体的防卫细胞来杀死逃脱病毒攻击的癌细胞。
一旦病毒攻击蔓延至健康细胞,患者可服用一种药物来停止攻击,该药物令病毒产生抑制其增殖的物质。
它摧毁肿瘤细胞要比摧毁正常细胞容易得多。
意大利医生尼科拉·德帕切(Nicola de Pace)简直不敢相信自己的眼睛:他的一名女性患者体内的巨大肿瘤曾经无比巨大,那些堆积成群的癌细胞竟然不翼而飞,这怎么可能?1912年,他在发表这一病例时强调了一个细节:该患者不久前被狗咬过,随后为防万一,注射了包含活的狂犬病毒的狂犬疫苗。
美国在同一时期也报道了一起难解的病例:一名女性血癌患者在患感冒后不久就痊愈了。
随着时间的推移,类似病例越来越多:癌症患者得了水痘或麻疹后痊愈……总之每次都出现了病毒的身影。一直备受攻讦的病毒能够成为癌症肿瘤杀手吗?科学家很快意识到这种可能性,并开始寻找最适合承担这一任务的病毒。
僵尸攻击
他们逐步描绘出理想病毒的形象:“不是很坏”,且对形成肿瘤的“异常”细胞感兴趣。异常细胞其实全都来自一枚正常细胞——这枚细胞在其DNA出現错误后,开始疯狂地增殖,产生携带同样错误的新细胞。某些病毒会被这些异常所吸引,主动袭击它们。要知道,病毒不会乱攻一气,它们会选择那些可凭“工具”破门而入的细胞。而癌细胞表面有很多缝隙,病毒可轻易钻入,所以病毒的入侵对象是它们而不是健康细胞!另外,就算是对癌细胞“无感”的病毒,科学家也能把它们改造成癌细胞杀手!
病毒在进入癌细胞后即开始工作。它们把癌细胞变成“僵尸”,用它复制出大量病毒。待被感染的癌细胞解体,放出的病毒将继续感染附近的癌细胞。更厉害的是,癌细胞解体产生的碎片会吸引免疫细胞前来打扫战场并消除肿瘤的痕迹。
必胜战略
2010年代初以来,癌细胞爆破者病毒已屡建功勋,一些癌症患者因它们而痊愈。其中,一种经改造的疱疹病毒已被正式用于皮肤癌的治疗,其他一些则仍处于人体试验阶段,比如用于治疗脑癌、胰腺癌、肝癌、肺癌等的经过改造的麻疹和感冒病毒。
尽管如此,医生们还是认为不能单单依靠癌细胞爆破者病毒的力量,最好是能把它们和已有的抗癌药物结合起来。
②细菌杀手
它具有靶向性,而且精准度很高,不会攻击对人类健康有益的细菌。
它专门对付特定致病细菌。一种噬菌体一般只对付一种特定的细菌。因此必须挑选出与病菌对应的噬菌体。
它具有适应性。噬菌体在快速增殖的同时,利用其DNA副本出现的错误获取新武器,以攻克对其产生耐药性的细菌。
病毒的攻击对象除了动植物细胞外,还有细菌这样的单个无核细胞。只攻击细菌的病毒被称为“噬菌体”。哪里有细菌,哪里就有噬菌体与它们殊死战斗。噬菌体的征服对象包括葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等夺命细菌,这些细菌会见缝插针地潜入人体并迅速增殖,因此不容忽视。自第一次世界大战前夕发现噬菌体的时候开始,科学家就用它们来抵御病菌,并在部分患者身上取得了成功。但一种噬菌体一般只对一种特定的细菌,或一种细菌的某些甚至某个特定菌株产生效力!要用噬菌体消除感染,科学家先得找到合适的噬菌体,而寻找的过程往往过于漫长,因此,噬菌体疗法在1930年代被更神奇的抗生素疗法所取代。与挑食的噬菌体相比,来者不拒的抗生素能杀灭各种细菌,更为便利。但抗生素的局限性已开始显现。越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性,欧洲每年约有2.5万人死于耐抗生素病菌感染。于是科学家又把目光转向了噬菌体。在下水道中大量繁衍的噬菌体虽然有点膈应人,但能有效避免细菌耐药问题。
噬菌体的疗效还需检验
噬菌体要在药房上架,先得证明其疗效。目前,一个由比利时、法国和瑞士三国的医生组成的团队正在测试噬菌体在严重烧伤治疗中的应用,因为细菌感染是严重烧伤的常见并发症,不仅可能导致创面愈合延迟,还可能导致患者死亡。这一团队后续还将测试噬菌体对骨炎、肺炎以及膀胱炎的疗效。医生们的工作并不简单,因为他们必须先找到引起感染的细菌菌株,才能准确地把与之相克的病毒派上场。为了提高成功率,他们通常把几种噬菌体混合在一起。在测试结果出来之前,噬菌体疗法在法国仍然被禁,但在格鲁吉亚和俄罗斯,该疗法获得了使用许可。常有面临截肢的外国骨炎患者抱着最后一丝希望前去求医,因为看似粗糙的噬菌体疗法确能免除部分患者的截肢之苦。
③特快专递
它只运送无害包裹。其DNA中的危险部分(嵌入错误位置会导致目标细胞癌变)已被去除。 它的目的地是待修复细胞的细胞核中心,甚至其DNA。因为它运送的包裹是缺陷基因(致病基因)的修正版本。
它无法自我复制。科学家剥夺了它在细胞内部增殖的能力,也就是病毒破坏性的来源。
为了增殖,某些病毒需要进入人体细胞的细胞核,甚至将自己的DNA嵌入人体细胞的DNA中,并让人体细胞把外来DNA误认为是自己的。这些病毒被称为“逆转录病毒”。此类病毒对人类不怎么友好,引起艾滋病的HIV病毒就是它们中的一员。
改变生活的技术
但科学家很快发现可将病毒的这种行为方式用于治疗。当然,在把病毒当作“快递员”运送用来代替缺陷基因(致病基因)的正常基因前,先得剥夺它们的增殖能力,即致病性。这一名为基因治疗的技术不久前刚刚改变了一名饱受镰刀型红血球疾病(因基因缺陷,红血球失去了携带氧气的能力)折磨的男孩的生活。病毒“快递员”将缺陷基因的修正版本运送至男孩的红血球细胞内。9个月后,男孩体内正常红血球达到了半数,他不再需要定期输血,上课、运动全都不再是问题。
利用病毒“快递员”,人们还治愈了无法抵御疾病的婴儿。目前,对一些涉及大脑、肌肉、眼睛的遗传病的基因治疗试验正在进行中。每次治疗都有一大群病毒“快递员”参与,因为失去增殖能力的“快递员”数量不得少于待修复细胞的数量,即数百亿或数千亿!
病毒塑造了人类
科学家在研究人类DNA时发现,人类的基因中有数以千计的组成部分来自病毒。更确切地说,来自逆转录病毒——这类病毒为了增殖,直接将基因注入被其感染的细胞内。这些神秘的序列似乎已在人类DNA中“自说自话”了很久。其中一些像“流浪汉”,一会儿在这处,一会儿又移动到另一处;另一些则像“疯子”,无数次地自我复制,然后到处插足。科学家把有以上行为的序列命名为“转座子”。通过不停地增殖,转座子几乎占据了人类遗传物质的半壁江山!理论上,转座子并非全部来源于古老的逆转录病毒。逆转录病毒的贡献仅占人类DNA的8%至10%。但这一比例已然不小,更何况还存在被低估的可能:有些转座子来源于更为古老的病毒,以至于无法被科学家们所识别。
如今,大部分转座子已停止大肆增殖或流浪,但它们在人类远祖DNA中的折腾曾产生过巨大的影响!从大约6亿年前最原始的脊椎动物开始,它们对人类祖先物种的遗传物质的入侵持续了成千上万年。这一入侵在科学家看来很不简单:为了把自己的DNA强塞给受感染动物的后代,病毒必须在不构成伤害的前提下入侵动物的生殖细胞(卵子或精子),嵌入的DNA还不能影响动物后代的发育。这太难了……但以这一入侵在人类DNA中造成的结果来看,病毒嵌入的基因的确并不全对人类远祖有害,其中有些甚至是帮助人类进化到如今这副模样的功臣。
有益的突变
病毒竟然是点化人类以及人类祖先的小仙女?简直不可思议,但科学家对此言之凿凿。因为在他们看来,来自病毒的礼物是创新的源泉,而物种演化需要新事物的刺激。一些个体在接受病毒的馈赠后变得更强壮或更漂亮,他们的生存以及繁殖概率就会比其他个体更高,这样一来,有益突变便一代代传递下去,直到惠及整个物种!
那么病毒究竟给人类带来了什么样的变化呢?鉴于这一事件过去太久,细节已经模糊。病毒首先为人类呈上的可能是一些它们自己的基因,这些基因可指导某些蛋白质的合成。新合成的蛋白质被人类祖先体内的某些细胞所用,让人类显示出新的特性。
创新,就是进化!
这些新特性可不容小觑!胎盘就可能起源于病毒送给哺乳动物的一份小礼物。哺乳动物的胚胎因此可以在母体内发育。我们在对演化史的回顾中就介绍了这一巨大变化,而且读者还可以看到,病毒早在脊椎动物的时代来临之前就给人类留下了礼物。
逆转录病毒不仅为人类祖先提供了基因,还把它们入驻的DNA闹得天翻地覆。因为转座子在连续“换位”的过程中,有时会把人类的一段基因带到别处,比如另一段基因的正中心,由此而来的“混合”基因会导致异常蛋白质的生成,但也有可能让人类获得一些新的能力!
我们知道,冗长的DNA分子(非常长)上不只有基因,还有其他指令序列。基因指导蛋白质的合成,而这些序列则决定蛋白质的合成何时开始、何时结束,以及合成量的多少等。这对母体内的胚胎尤其重要。因为一旦基因没有被适时读取,蛋白质就无法适时适量合成,胚胎发育就会出现异常,比如过短的手臂或尾巴。
扰乱指令序列可促进物种进化。逆转录病毒及其到处插足的转座子可能就干过这事。比如将自己的指令序列置于人类基因前,从而让一些新的特征得到显现。人类如今的一些整体特征或许就来源于此。
对付现代病毒的武器
最有意思的是,这些古老的逆转录病毒还为人类提供了对付现代病毒的工具!人体细胞在发现病毒DNA時即开始合成干涉蛋白,以向附近细胞示警,并向免疫系统求助。指导干涉蛋白合成的基因是人类自己的,但发布开始合成干涉蛋白的指令的序列是古老的逆转录病毒送给人类的。
总而言之,病毒既是巫婆,也是仙女。正是因为它们对人类祖先物种的改造,我们才成为如今的模样!
(摘自《新发现》2017年第9期)
病毒的增殖方式
病毒结构简单,主要由一或两层保护“壳”以及内部的遗传物质(DNA或RNA短链)组成。也就是说,病毒只有自我复制的“说明书”(DNA),却没有自我复制所需的能量和工具。它们必须去感染细胞(比如人体细胞)并指挥细胞内的工厂工作,特别是其中的“蛋白质合成工厂”,因为蛋白质是生命的基础,机体中的每一个细胞的生产和运转都有蛋白质参与。如此,病毒方能合成形成其衣壳的蛋白质,以及必要的工具来复制其遗传物质并组装出副本……完全变成“僵尸”的细胞将在这样的奴役中工作至死:要么是为了限制病毒的数量而自杀,要么是被过多的病毒给挤爆。“破茧而出”的病毒将感染附近的细胞。所有病毒的增殖原理基本相同,但根据衣壳类型、所携“工具”及遗传物质的性质(疱疹和天花病毒携带DNA,HIV和感冒病毒则携带RNA),不同病毒增殖的具体方式略有差别。 比如,感冒病毒的攻击过程就是:①病毒附着在细胞上并强行进入细胞内部。②在细胞内部,病毒的衣壳张开,释放出遗传物质(此处为RNA),供细胞中的蛋白质合成工厂读取。③蛋白质合成工厂为未来的病毒生产壳粒以及包含RNA“复印机”在内的工具。④病毒利用这些工具大量地复制其遗传物质。⑤壳粒组成衣壳,包围在病毒遗传物质副本外,新病毒便形成了。它们会挤爆细胞出逃。
噬菌体攻击
有害细菌侵入烧伤患者的创面,与有益人体的细菌共处。
①向创面喷洒噬菌体溶液。溶液内的噬菌体具有很强的靶向性,只会附着在有害细菌上。
②噬菌体停留在细菌表面,向细菌内部注入其DNA。
③细菌开始生产噬菌体碎片。
④碎片组装成新的噬菌体。
⑤越来越多的噬菌体摧毁了细菌的细胞壁,细菌因此而死亡。破壁而出的噬菌体继续攻击其他有害细菌。
20亿年的进化和馈赠
早在脊椎动物(以及逆转录病毒)的时代来临之前,病毒就已经着手改变生物界的面貌。人类还只是一枚无核细胞时就已经开始接受来自病毒的礼物(不全是以DNA的形式)。
16亿~21亿年前 细胞核的出现
与细菌及最原始的生命体不同,构成动植物的细胞有核,细胞核对细胞DNA形成保护,使得多细胞生物的形成成为可能。然而,细胞核可能是某个古老病毒的遗物!10亿或至20亿年前,一个细菌被一个无害的巨型病毒感染,两者以相同的速度增殖:每个子代细菌内只有一个病毒副本。最终,病毒吞噬了细菌DNA,变成细菌的细胞核。细菌由此变成有核细胞,成为动植物乃至人类最早的祖先!
约9亿年前 有性生殖出现
病毒进入细胞需要钥匙,即一种存在于病毒衣壳中,可帮助病毒穿透细胞膜的蛋白质。有性生殖中,精子进入卵子同样需要钥匙,且精子的钥匙与病毒的钥匙相似度极高,以至于科学家严重怀疑两者同源!这把钥匙在35亿年前就被病毒赠与所有生物的祖先(不是直接赠与人类),而直到约9亿年前才被启用。当时,来自某祖先物种两个个体的两枚细胞因这把钥匙而相互融合,有性繁殖从此诞生!
4000万年前 胎盘出现
胎盘令哺乳动物(除却若干例外)的胚胎得以在其母体内发育。胎盘由胚胎细胞细胞膜融合形成,而融合所使用的工具可能是病毒的遗产,因为有些病毒会融合自己和细胞的外壳以潜入细胞内部。它们还知道如何躲过免疫系统的识别,而這一能力也被哺乳动物顺走:胎盘以及与胎盘相连的胚胎因此不会被母体判定为外来异物而遭排斥。
科学家们的好朋友
从20世纪中叶起,增殖迅速、容易“养殖”、可发生可遗传变异的病毒,尤其是噬菌体成为了遗传学家的宠儿。十来名最优秀的生物学家甚至成立了一个名为“噬菌体小组”的俱乐部,由马克斯·德尔布吕克(Max Delbrück)主持,以促进彼此间的交流与合作。1952年,该小组成员阿尔弗莱德·赫尔希(Alfred Hershey)及其助手马赫塔·蔡斯(Martha Chase)证明DNA确实是基因载体。当时大部分科学家认为细胞内的蛋白质在遗传中起关键作用,但蔡斯和赫尔希发现,噬菌体病毒只用将其DNA注入受感染的细菌就可以在细菌内增殖。这就证明病毒进行自我复制所需的信息(大名鼎鼎的基因)包含在DNA而不是蛋白质内。病毒是这样,那么所有其他生物体也应如此。赫尔希因此获得了诺贝尔医学奖。受赫尔希的启发,俱乐部其他三名成员弗朗西斯·克里克(Francis Crick)、悉尼·布伦纳(Sydney Brenner)、莱斯利·巴赫奈特(Leslie Barnett)于1961年证明,噬菌体病毒使用四种碱基“字母”三个一组、三个一组地写就遗传编码,且有一个起始点。这一发现为下一步破解人体蛋白质的合成之谜奠定了基础。噬菌体的功勋之路还在延续:1977年,首个全部序列被测定的DNA即来自噬菌体。而你猜怎么着,首个被人工合成的DNA还是来自于噬菌体!