目的观察经单一核苷(酸)类似物治疗应答不佳HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者联合普通干扰素和联合另一种核苷(酸)类似物治疗的临床疗效及安全性。方法回顾性研究82例经核苷(酸)类似物(NUCs)初治治疗6个月疗效不佳的HBeAg阳性乙型肝炎患者,分别联合普通干扰素42例为治疗组和联合另一种NUCs治疗40例为对照组,疗程48周。结果在治疗结束时,治疗组ALT复常率为85.7%,HBV DNA阴转率为71.4%,HBeAg转阴率为61.9%,HBeAg血清学转换率为45.2%,均显著高于对照组(分别为60.0%、45.0%、37.5%、25.0%,P<0.05);治疗组(干扰素联合组)发生HBsAg血清学阴转率和HBsAg血清学转换率(分别为28.6%、19.0%),对照组无患者发生HBsAg血清学阴转和HBsAg血清学转换,联合治疗组HBsAg血清学阴转、率和HBsAg血清学转换明显高于对照组(P<0.01)且联合组无1例发生耐药现象,而对照组有2例发生耐药。联合组联合治疗组不良反应发生率与单药治疗组比无统计学差异(P>0.05)。结论治疗组(普通干扰素一a联合NUCs)能有效的提高ALT复常率,HBV DNA阴转率,HBeAg转阴率,HBeAg血清学转换率,能快速增加HBsAg血清学阴转率和转换率,并能降低核苷(酸)类似物(NUCs)(的耐药性,而且安全有效。故HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者应用核苷类药物治疗应答不佳时应早期与干扰素联合治疗,从而提高疗效,缩短疗程,减少耐药性。