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摘 要：非布司他晶体有多种晶型，目前较多的晶型是由日本帝人公司发明的该化合物的A、B、C、D、G晶型及无定型。在晶体成核之前，若降温过快，容易导致Form B的产生，Form B一旦产生，就需要给予一定的时间使其向Form A转变，时间一长，将会导致Form C的产生，因此降温速率是整个结晶工艺的核心。降温控制的好坏，直接导致工艺的成败。因此，根据上述实验结果，我们采用5℃热水降温至40℃后，冷冻水降温至25℃离心的方案可以得到较高收率的A晶型化合物。
关键词：非布司他；晶型；A晶型
1. 背景
非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。
非布司他晶体有多种晶型，目前较多的晶型是由日本帝人公司发明的该化合物的A、B、C、D、G晶型及无定型。其中，晶型A晶体以亚稳态晶型存在；晶型B晶体是有水合物G晶体通过减压干燥得到；晶型C晶体是通过溶媒介质介导的多晶型转化制得；晶型D晶体是甲醇化物；晶型G晶体是水合物。
非布司他合成包括对接、水解、精制、转晶等工序，转晶工序作为非布司他合成的最后一步工序，是关系到成品晶型的最关键工序，也是关系到产品是否合格的关键工序。由于产品本身的性质，该工序晶型转换一直存在着转化不完全的问题，容易生成B晶型，导致产品不合格。
本文通过对非布司他转晶工艺的研究，采用多种溶媒实验，最终稳定了产品的转晶工艺，为大生产的顺利进行提供了保证。
2. 实验
根据目前现有的工艺，重结晶所用的溶剂为乙醇与水组成的混合溶剂，其中乙醇与水的比例为XX。
非布司他结构中有几个可以形成氢键的基团，如羧基、胺基、和腈基，因此可以与很多的溶剂如：水、甲醇、乙醇、氯仿、乙酸、吡啶等生成溶剂化物，这些溶剂与非布司他分子通过氢键连接。
因此在制备时A晶型时要避免生成溶剂化物。我们的研究表明，在现有溶剂条件下，容易生成的溶剂化物是乙醇溶剂化物。下列几个因素是影响A晶型纯度的主要因素：1.药物与溶剂的比例；2.析晶温度的影响3.降温方式的影响。本文将针对上述的三个因素进行考察，从而确定稳定的A晶型的转晶工艺。
2.1 仪器
X-射线粉末衍射仪 （XRPD或XRD） ：X-射线粉末衍射图谱用Bruker D8 Advance diffractometer，铜靶Kαradiation （40 kV，40 mA）、 θ-2θ 测角仪、Mo单色仪、Lynxeye 探测器。
2.2实验方案及结果
2.2.1药物与溶剂的比例实验
由于上报工艺限制，固定目前转晶工艺采用的比例，我们采用工艺降温转晶得到晶体，在烘干前后进行X-射线粉末衍射，结果如下图1：
其中上面曲线为烘干前化合物衍射曲线，下面曲线为烘干后化合物衍射曲线，分析可以得到，转晶的化合物为乙醇的溶剂化合物，结果为A晶，在烘干后，溶剂化学物转化成了B晶。因此，在溶剂比例不变的情况下，如何避免溶剂化合物的形成是我们要研究的重点。
2.2.2析晶温度的影响实验
析晶温度对结晶物的晶型有很大的影响，析晶温度低，易生成乙醇溶剂化物，我们设计以下降温方式析晶。
2.2.2.1 0～5℃冷冻水降温
采用工艺中0～5℃冷冻水降温，降温速率为1.2℃/min，得到晶体衍射结果如下图，表征结果显示，晶型含少量Form B（见图2 箭头所指为Form B 的特征峰），该工艺存在一定的不稳定性，B晶型的比例不能控制。
2.2.2.2 35℃热水降温至40℃后离心
采用工艺中35℃热水降温，降温速率为0.5℃/min，得到晶体衍射结果如下图3，表征结果显示，该方式降温晶型为纯A晶型，是理想的降温方式。但是从收率角度考虑，该方案收率仅为60%，较原工艺的80%有明显的降低，因此考虑对该降温方式进行优化。
2.2.2.3 35℃热水降温至40℃后，冷冻水降温至25℃离心
采用工艺中35℃热水降温，降温速率为0.5℃/min，在降温到40℃后，保温析晶0.5h后，冷冻水降温至25℃离心，得到晶体衍射结果，表征结果显示，该方式降温晶型为纯A晶型，是理想的降温方式。而且收率为80%，较原工艺没有明显的降低。
2.3结果讨论
根据以上实验现象和结果得知，成核之前，若降温过快，容易导致Form B的产生，Form B一旦产生，就需要给予一定的时间使其向Form A转变，时间一长，将会导致Form C的产生，因此降温速率是整个结晶工艺的核心。降温控制的好坏，直接导致工艺的成败。因此，根据上述实验结果，我们采用5℃热水降温至40℃后，冷冻水降温至25℃离心的方案可以得到较高收率的A晶型化合物。
参考文献
【1】Certain 4，7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo{8 3，2，0{9 hept-3-enes 1978年3月
【2】1-Imidazolylalkylene-piperidines 1978年4月
【3】Pyrazoline cpds 1978年7月
【4】Triazolyl-ethenylphenyl cpds 1978年2月
关键词：非布司他；晶型；A晶型
1. 背景
非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。
非布司他晶体有多种晶型，目前较多的晶型是由日本帝人公司发明的该化合物的A、B、C、D、G晶型及无定型。其中，晶型A晶体以亚稳态晶型存在；晶型B晶体是有水合物G晶体通过减压干燥得到；晶型C晶体是通过溶媒介质介导的多晶型转化制得；晶型D晶体是甲醇化物；晶型G晶体是水合物。
非布司他合成包括对接、水解、精制、转晶等工序，转晶工序作为非布司他合成的最后一步工序，是关系到成品晶型的最关键工序，也是关系到产品是否合格的关键工序。由于产品本身的性质，该工序晶型转换一直存在着转化不完全的问题，容易生成B晶型，导致产品不合格。
本文通过对非布司他转晶工艺的研究，采用多种溶媒实验，最终稳定了产品的转晶工艺，为大生产的顺利进行提供了保证。
2. 实验
根据目前现有的工艺，重结晶所用的溶剂为乙醇与水组成的混合溶剂，其中乙醇与水的比例为XX。
非布司他结构中有几个可以形成氢键的基团，如羧基、胺基、和腈基，因此可以与很多的溶剂如：水、甲醇、乙醇、氯仿、乙酸、吡啶等生成溶剂化物，这些溶剂与非布司他分子通过氢键连接。
因此在制备时A晶型时要避免生成溶剂化物。我们的研究表明，在现有溶剂条件下，容易生成的溶剂化物是乙醇溶剂化物。下列几个因素是影响A晶型纯度的主要因素：1.药物与溶剂的比例；2.析晶温度的影响3.降温方式的影响。本文将针对上述的三个因素进行考察，从而确定稳定的A晶型的转晶工艺。
2.1 仪器
X-射线粉末衍射仪 （XRPD或XRD） ：X-射线粉末衍射图谱用Bruker D8 Advance diffractometer，铜靶Kαradiation （40 kV，40 mA）、 θ-2θ 测角仪、Mo单色仪、Lynxeye 探测器。
2.2实验方案及结果
2.2.1药物与溶剂的比例实验
由于上报工艺限制，固定目前转晶工艺采用的比例，我们采用工艺降温转晶得到晶体，在烘干前后进行X-射线粉末衍射，结果如下图1：
其中上面曲线为烘干前化合物衍射曲线，下面曲线为烘干后化合物衍射曲线，分析可以得到，转晶的化合物为乙醇的溶剂化合物，结果为A晶，在烘干后，溶剂化学物转化成了B晶。因此，在溶剂比例不变的情况下，如何避免溶剂化合物的形成是我们要研究的重点。
2.2.2析晶温度的影响实验
析晶温度对结晶物的晶型有很大的影响，析晶温度低，易生成乙醇溶剂化物，我们设计以下降温方式析晶。
2.2.2.1 0～5℃冷冻水降温
采用工艺中0～5℃冷冻水降温，降温速率为1.2℃/min，得到晶体衍射结果如下图，表征结果显示，晶型含少量Form B（见图2 箭头所指为Form B 的特征峰），该工艺存在一定的不稳定性，B晶型的比例不能控制。
2.2.2.2 35℃热水降温至40℃后离心
采用工艺中35℃热水降温，降温速率为0.5℃/min，得到晶体衍射结果如下图3，表征结果显示，该方式降温晶型为纯A晶型，是理想的降温方式。但是从收率角度考虑，该方案收率仅为60%，较原工艺的80%有明显的降低，因此考虑对该降温方式进行优化。
2.2.2.3 35℃热水降温至40℃后，冷冻水降温至25℃离心
采用工艺中35℃热水降温，降温速率为0.5℃/min，在降温到40℃后，保温析晶0.5h后，冷冻水降温至25℃离心，得到晶体衍射结果，表征结果显示，该方式降温晶型为纯A晶型，是理想的降温方式。而且收率为80%，较原工艺没有明显的降低。
2.3结果讨论
根据以上实验现象和结果得知，成核之前，若降温过快，容易导致Form B的产生，Form B一旦产生，就需要给予一定的时间使其向Form A转变，时间一长，将会导致Form C的产生，因此降温速率是整个结晶工艺的核心。降温控制的好坏，直接导致工艺的成败。因此，根据上述实验结果，我们采用5℃热水降温至40℃后，冷冻水降温至25℃离心的方案可以得到较高收率的A晶型化合物。
参考文献
【1】Certain 4，7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo{8 3，2，0{9 hept-3-enes 1978年3月
【2】1-Imidazolylalkylene-piperidines 1978年4月
【3】Pyrazoline cpds 1978年7月
【4】Triazolyl-ethenylphenyl cpds 1978年2月