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摘要：以易得的十五碳二羧酸为起始原料，经酯化、偶姻縮合环化、甲基化、脱羟基、还原等五步反应以24%的总收率合成了2-甲基环十五酮。该合成路线对大环麝香的合成提供了理论参考和实际应用价值。
关键词：天然麝香；2-甲基环十五酮；合成
中图分类号：0624.11 文献识别码：A 文章编号：1001-828X（2016）021-000-03
Study on synthesis of 2-methylcyclopentadecanone
Tian Chao-shuang Bao Jin-long Zou Xin-zuo*
（Department of Chemistry，East China Normal University， Shanghai 200241 China）
Abstract 2-methylcyclopentadecanone was successfully synthesized in total 24% yield via esterification， benzoin condensation cyclization， methylation， dehydroxylation， using 1，15-pentadecanedioic acid as the starting material.Tis synthetic route was theoretical reference and practical value for synthesis of macrocyclic musk .
Keywords musk；2-methylcyclopentadecanone； synthesis
2-甲基环十五酮（CAS号52914-66-6）微量存在于麝香鼠、麝猫和麝鹿等动物的分泌物中，是珍贵的狸猫香和麝香的香气成分之一。因2-甲基环十五酮的分子结构和3-甲基环十五酮（麝香酮）相似，为后者的甲基异构体，所以2-甲基环十五酮也具有和麝香酮相类似的优雅和柔和香气， 同时还具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛等功效[1]。
由于天然麝香的主要来源-麝鹿日益减少，濒临灭绝，但市场对作为我国许多传统的著名中成药中必需的药用成分和高档香料的麝香的需求却不减反增。另外，由于作为和天然麝香有类似香气的廉价合成香料品种如硝基麝香、多环类麝香类等合成香料近年来被发现对人类有致癌、遗传毒性及内分泌干扰等作用，在自然界不易被降解而易影响生态等原因，其使用越来越受到限制。2-甲基环十五酮等大环麝香类化合物本身是天然产物，存在于麝香鼠、麝猫和麝鹿等的分泌物中。其结构和人体相容性好，因此安全，无生态风险。又具有天然麝香香气，香气柔和、扩散力强且持久，是一种优良的天然麝香的代用品。因此该类化合物的合成研究和开发再次受到重视。
由于该类化合物持有大环和特定位置的甲基结构，合成的难度较大，因此有关2-甲基环十五酮的报道相对较少。Prelog[2]报道了α， ω-二羧酸二酯在二甲苯中高度稀释后，以钠为催化剂，经分子内环化缩合成酮醇，再经锌和盐酸脱羟基，可得到大环酮类化合物。Stoll[3]以ω-十一烯酸甲酯为原料，经还原得到醇，上溴，缩合，皂化水解脱羧后得到2-甲基α， ω-十五碳二酸，酯化后经偶姻缩合，脱除羟基后得到2-甲基环十五酮。该合成路线繁长，原料不易得，合成的副产物多，分离纯化困难。Walter等[4]以环十五酮作为原料，先与（S）-（-）-1-氨基-2-甲氧基甲基吡啶（SAMP）通过缩合反应生成相应的腙，然后将腙在LDA和CH3I的存在下，维持-110℃反应两个小时，再回流20个小时，最后盐酸氢解得到（R）-2-甲基环十五酮，产率仅为27%。该条合成路线使用的原料环十五酮本身就很贵，中间过程要用到的碘甲烷，同样价格较高，且反应总收率偏低。
本文在分析和参考已有研究的基础上，设计了一条以易得的十五碳二羧酸为起始原料的5步合成2-甲基环十五酮的新路线，最终以24%的总收率合成得到了2-甲基环十五酮（Scheme 1）。
一、实验部分
（一）仪器与试剂
NMR由varian INOVA-500型核磁共振仪测定，内标为TMS；质谱由Agilent HP6890-5973质谱仪测定；熔点由Yanano MP 500熔点仪测定（未校正）。试剂为市售品，按常规方法进行纯化处理。
（二）合成
1.十五碳二酸甲酯（2）的合成
2.72 g十五碳二元酸，8 mL无水甲醇溶解，搅拌，滴加0.7 mL浓硫酸，滴加完毕后，加热至外温110 ℃，约20小时反应完毕，旋蒸除去甲醇，乙醚萃取有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋除溶剂得白色固体2.9 g，产率97%。mp=43-45 ℃（文献[5]mp=43 ℃）
1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 1.64-1.68（m， 22H）， 2.68-2.71（m， 4H）， 4.06（s， 6H）.（文献[11]）
2.乙酸苯硫甲基酯（4）的制备
100 mL三颈瓶中加入4.3 g氯甲基苯硫醚，8.6 g乙酸钠，14.3 mL乙酸，搅拌溶解，加热到110度，维持此温度3个小时，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，再次用饱和氯化钠洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸除溶剂，经柱层析（PE：EA=40：1）分离后得产品3.5 g，产率70%。
1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ 2.03 （s， 3H），5.34 （s， 2H），7.21–7.18 （m， 1H），7.25 （t， J=7.5 Hz， 2H），7.38 （d， J=7.4 Hz， 2H）.（文献[6]） 3.1，2-二（三甲硅烷基）环十五烯醇醚（3）的制备
100 mL三颈烧瓶加甲苯20 mL，钠0.95 g，氮气保护，反应体系缓慢加热至甲苯回流，将钠块搅成钠砂。滴加10 mL甲苯溶解的十五碳二酸甲酯2.9 g和三甲基氯硅烷4.4 g的混合溶液。继续搅拌10小时后，TLC检测反应，原料基本反应完，甲苯洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，旋蒸除溶剂，得产物3.19 g，产率86%，产物为淡黄色油状液体。该产物未经纯化，直接用于下步反应。
4.2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮（5）的合成
50 mL三颈瓶中，加入10 mL重蒸的二氯甲烷，然后迅速加入1.7 g溴化锌，搅拌，加入5.9 g 1，2-二（三甲硅烷基）环十五烯醇醚，2.8 g乙酸苯硫甲基酯，氮气保护，室温下搅拌反应，TLC点板检测反应，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取有机相，饱和氯化钠水洗有机相，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋除乙醚，经柱层析（PE：EA）=80：1（体积比）后可以得到目标产物，产物为淡黄色固体2.56 g，产率为46%，mp=60-62 ℃。
1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 1.37 – 1.13 （m， 18H），1.54 – 1.43 （m， 2H），1.80 – 1.54 （m， 4H），2.29 – 2.18 （m， 1H），2.55 – 2.47 （m， 1H），3.24 （s， 2H），3.95 （s， 1H），7.12 （t， J= 7.3 Hz， 1H），7.19 （t， J= 7.6 Hz， 2H），7.31 （d， J= 7.2 Hz， 2H）. 13C NMR （125 MHz，CDCl3） δ 21.80.21.90，25.88，25.92，26.08，26.15，26.79，26.86，26.95，27.09，27.22，35.71，38.67，43.70，81.79，126.64，128.97，130.36，136.16，212.48. HRMS m/z calcd for C22H34O2S （[M Na] ），385.2172 found 385.2182.
5.2-苯硫亚甲基环十五酮（6）的制备
100 mL三颈瓶中加入1 g 2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮，用15 mL乙酸溶解，1.6 g氢碘酸，加热至回流，反应五个小时，冷至室温后，加30 mL五水硫代硫酸钠溶液搅拌除碘，冰浴下加入10%KOH中和，乙酸乙酯萃取，干燥，旋除溶剂，经柱层析（PE：EA）=100：1（體积比）分离，旋除乙酸乙酯，得到0.73 g目标产物，产率76%。
1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ1.27–1.17 （m， 20H），1.48–1.38 （m， 2H），1.69–1.57 （m， 2H），2.36–2.24 （m， 1H），2.45 （m， 1H），2.72 （m， 1H），2.85 （dd， J= 13.1， 5.7 Hz， 1H），3.08 （dd， J= 13.1， 8.6 Hz， 1H），7.12 （t， J= 7.2 Hz， 1H），7.27–7.17 （m， 4H）. 13C NMR （125 MHz， CDCl3）δ22.02，25.84，25.94，26.25，26.38，26.50，26.96，27.34，29.70，31.79，35.22，42.83，50.91，126.28，129.01，129.55，136.11，213.44. HRMS m/z calcd for C22H34OS （[M Na] ），369.2223 found 369.2225.
6.2-甲基环十五酮（7）的制备
氮气保护下的100 mL单颈瓶中加入0.68 g 2-苯硫亚甲基环十五酮，用20 mL丙酮溶解，加入3.5 g兰尼镍，再量取2 mL乙醇，加入到单颈瓶中，室温搅拌，3个小时未反应完，补加0.2 g兰尼镍，继续反应三小时，TLC点板无紫外吸收，过滤除去镍，干燥有机相，旋蒸除溶剂，得到产物为淡黄色油状液体0.39 g，产率83%。
1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 0.98 （d， J= 6.9 Hz， 3H）.1.31–1.14 （m， 20H），1.67–1.44 （m， 4H），2.44 -2.31（m， 3H）.（文献[7]）
二、结果与讨论
十五碳二羧酸和甲醇在硫酸的催化下以97%的收率得到了十五碳二羧酸甲酯。该二元酸甲酯在金属钠以及三甲基氯硅烷的作用下进行偶姻缩合环化反应以86%的收率得到1，2-二（三甲硅烷基）环十五烯醇醚。以溴化锌为Lewis acid，乙酸苯硫甲基酯为甲基化试剂，烯醇硅醚：溴化锌：乙酸苯硫甲基酯=2：1：1为反应物料比，成功地以46%的收率得到2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮。2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮在45%氢碘酸作用下以76%的收率得到2-苯硫亚甲基环十五酮。最后，用Raney Ni在以丙酮和乙醇的混合溶剂和室温条件下进行还原，以83%的收率得到2-甲基环十五酮。
三、结论
本文以十五碳二羧酸为起始原料的5步合成2-甲基环十五酮，最终以24%的总收率合成得到了2-甲基环十五酮。该路线较为简短，反应条件温和，尤其是采用了新的甲基化的方法，避免了使用格式反应和昂贵的碘甲烷。本研究对大环麝香的合成具有较好的理论参考和应用推广价值。
参考文献：
[1]编辑部，上海日用化工，1974，2，28-41.
[2]Prelog， Helv. Chim. Acta.， 1947， 35， 1741.
[3]Stoll， Helv. Chim. Acta.， 1948， 31， 1082.
[4]Walter， S.； Shigefumi， K.； Xiongwei， S.； Hiroya， H.； Claudia， E.； Mikio， O.； Jerrold， M. Journal of Chemical Ecology.， 1998， 24（11）， 1817-1829.
[5]Coops et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas， 1960， 79， 1226-1229.
[6]Jostein， H.； Tore， B.； Kjell， U. Acta Chemica Scandinavica， 1997， 51， 1092 - 1095.
[7]D.， Mookherj； W.， Trenkle； R.， Patel J . Org. Chem.， 1971， 36（22）， 3266-3270.
作者简介：田朝爽（1991-），男，汉族，安徽淮南人，硕士，研究方向：精细有机合成。
通讯联系人：邹新琢，教授，博士生导师。
关键词：天然麝香；2-甲基环十五酮；合成
中图分类号：0624.11 文献识别码：A 文章编号：1001-828X（2016）021-000-03
Study on synthesis of 2-methylcyclopentadecanone
Tian Chao-shuang Bao Jin-long Zou Xin-zuo*
（Department of Chemistry，East China Normal University， Shanghai 200241 China）
Abstract 2-methylcyclopentadecanone was successfully synthesized in total 24% yield via esterification， benzoin condensation cyclization， methylation， dehydroxylation， using 1，15-pentadecanedioic acid as the starting material.Tis synthetic route was theoretical reference and practical value for synthesis of macrocyclic musk .
Keywords musk；2-methylcyclopentadecanone； synthesis
2-甲基环十五酮（CAS号52914-66-6）微量存在于麝香鼠、麝猫和麝鹿等动物的分泌物中，是珍贵的狸猫香和麝香的香气成分之一。因2-甲基环十五酮的分子结构和3-甲基环十五酮（麝香酮）相似，为后者的甲基异构体，所以2-甲基环十五酮也具有和麝香酮相类似的优雅和柔和香气， 同时还具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛等功效[1]。
由于天然麝香的主要来源-麝鹿日益减少，濒临灭绝，但市场对作为我国许多传统的著名中成药中必需的药用成分和高档香料的麝香的需求却不减反增。另外，由于作为和天然麝香有类似香气的廉价合成香料品种如硝基麝香、多环类麝香类等合成香料近年来被发现对人类有致癌、遗传毒性及内分泌干扰等作用，在自然界不易被降解而易影响生态等原因，其使用越来越受到限制。2-甲基环十五酮等大环麝香类化合物本身是天然产物，存在于麝香鼠、麝猫和麝鹿等的分泌物中。其结构和人体相容性好，因此安全，无生态风险。又具有天然麝香香气，香气柔和、扩散力强且持久，是一种优良的天然麝香的代用品。因此该类化合物的合成研究和开发再次受到重视。
由于该类化合物持有大环和特定位置的甲基结构，合成的难度较大，因此有关2-甲基环十五酮的报道相对较少。Prelog[2]报道了α， ω-二羧酸二酯在二甲苯中高度稀释后，以钠为催化剂，经分子内环化缩合成酮醇，再经锌和盐酸脱羟基，可得到大环酮类化合物。Stoll[3]以ω-十一烯酸甲酯为原料，经还原得到醇，上溴，缩合，皂化水解脱羧后得到2-甲基α， ω-十五碳二酸，酯化后经偶姻缩合，脱除羟基后得到2-甲基环十五酮。该合成路线繁长，原料不易得，合成的副产物多，分离纯化困难。Walter等[4]以环十五酮作为原料，先与（S）-（-）-1-氨基-2-甲氧基甲基吡啶（SAMP）通过缩合反应生成相应的腙，然后将腙在LDA和CH3I的存在下，维持-110℃反应两个小时，再回流20个小时，最后盐酸氢解得到（R）-2-甲基环十五酮，产率仅为27%。该条合成路线使用的原料环十五酮本身就很贵，中间过程要用到的碘甲烷，同样价格较高，且反应总收率偏低。
本文在分析和参考已有研究的基础上，设计了一条以易得的十五碳二羧酸为起始原料的5步合成2-甲基环十五酮的新路线，最终以24%的总收率合成得到了2-甲基环十五酮（Scheme 1）。
一、实验部分
（一）仪器与试剂
NMR由varian INOVA-500型核磁共振仪测定，内标为TMS；质谱由Agilent HP6890-5973质谱仪测定；熔点由Yanano MP 500熔点仪测定（未校正）。试剂为市售品，按常规方法进行纯化处理。
（二）合成
1.十五碳二酸甲酯（2）的合成
2.72 g十五碳二元酸，8 mL无水甲醇溶解，搅拌，滴加0.7 mL浓硫酸，滴加完毕后，加热至外温110 ℃，约20小时反应完毕，旋蒸除去甲醇，乙醚萃取有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋除溶剂得白色固体2.9 g，产率97%。mp=43-45 ℃（文献[5]mp=43 ℃）
1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 1.64-1.68（m， 22H）， 2.68-2.71（m， 4H）， 4.06（s， 6H）.（文献[11]）
2.乙酸苯硫甲基酯（4）的制备
100 mL三颈瓶中加入4.3 g氯甲基苯硫醚，8.6 g乙酸钠，14.3 mL乙酸，搅拌溶解，加热到110度，维持此温度3个小时，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，再次用饱和氯化钠洗至中性，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸除溶剂，经柱层析（PE：EA=40：1）分离后得产品3.5 g，产率70%。
1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ 2.03 （s， 3H），5.34 （s， 2H），7.21–7.18 （m， 1H），7.25 （t， J=7.5 Hz， 2H），7.38 （d， J=7.4 Hz， 2H）.（文献[6]） 3.1，2-二（三甲硅烷基）环十五烯醇醚（3）的制备
100 mL三颈烧瓶加甲苯20 mL，钠0.95 g，氮气保护，反应体系缓慢加热至甲苯回流，将钠块搅成钠砂。滴加10 mL甲苯溶解的十五碳二酸甲酯2.9 g和三甲基氯硅烷4.4 g的混合溶液。继续搅拌10小时后，TLC检测反应，原料基本反应完，甲苯洗涤，再用乙酸乙酯洗涤，旋蒸除溶剂，得产物3.19 g，产率86%，产物为淡黄色油状液体。该产物未经纯化，直接用于下步反应。
4.2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮（5）的合成
50 mL三颈瓶中，加入10 mL重蒸的二氯甲烷，然后迅速加入1.7 g溴化锌，搅拌，加入5.9 g 1，2-二（三甲硅烷基）环十五烯醇醚，2.8 g乙酸苯硫甲基酯，氮气保护，室温下搅拌反应，TLC点板检测反应，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取有机相，饱和氯化钠水洗有机相，静置分层，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋除乙醚，经柱层析（PE：EA）=80：1（体积比）后可以得到目标产物，产物为淡黄色固体2.56 g，产率为46%，mp=60-62 ℃。
1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 1.37 – 1.13 （m， 18H），1.54 – 1.43 （m， 2H），1.80 – 1.54 （m， 4H），2.29 – 2.18 （m， 1H），2.55 – 2.47 （m， 1H），3.24 （s， 2H），3.95 （s， 1H），7.12 （t， J= 7.3 Hz， 1H），7.19 （t， J= 7.6 Hz， 2H），7.31 （d， J= 7.2 Hz， 2H）. 13C NMR （125 MHz，CDCl3） δ 21.80.21.90，25.88，25.92，26.08，26.15，26.79，26.86，26.95，27.09，27.22，35.71，38.67，43.70，81.79，126.64，128.97，130.36，136.16，212.48. HRMS m/z calcd for C22H34O2S （[M Na] ），385.2172 found 385.2182.
5.2-苯硫亚甲基环十五酮（6）的制备
100 mL三颈瓶中加入1 g 2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮，用15 mL乙酸溶解，1.6 g氢碘酸，加热至回流，反应五个小时，冷至室温后，加30 mL五水硫代硫酸钠溶液搅拌除碘，冰浴下加入10%KOH中和，乙酸乙酯萃取，干燥，旋除溶剂，经柱层析（PE：EA）=100：1（體积比）分离，旋除乙酸乙酯，得到0.73 g目标产物，产率76%。
1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ1.27–1.17 （m， 20H），1.48–1.38 （m， 2H），1.69–1.57 （m， 2H），2.36–2.24 （m， 1H），2.45 （m， 1H），2.72 （m， 1H），2.85 （dd， J= 13.1， 5.7 Hz， 1H），3.08 （dd， J= 13.1， 8.6 Hz， 1H），7.12 （t， J= 7.2 Hz， 1H），7.27–7.17 （m， 4H）. 13C NMR （125 MHz， CDCl3）δ22.02，25.84，25.94，26.25，26.38，26.50，26.96，27.34，29.70，31.79，35.22，42.83，50.91，126.28，129.01，129.55，136.11，213.44. HRMS m/z calcd for C22H34OS （[M Na] ），369.2223 found 369.2225.
6.2-甲基环十五酮（7）的制备
氮气保护下的100 mL单颈瓶中加入0.68 g 2-苯硫亚甲基环十五酮，用20 mL丙酮溶解，加入3.5 g兰尼镍，再量取2 mL乙醇，加入到单颈瓶中，室温搅拌，3个小时未反应完，补加0.2 g兰尼镍，继续反应三小时，TLC点板无紫外吸收，过滤除去镍，干燥有机相，旋蒸除溶剂，得到产物为淡黄色油状液体0.39 g，产率83%。
1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 0.98 （d， J= 6.9 Hz， 3H）.1.31–1.14 （m， 20H），1.67–1.44 （m， 4H），2.44 -2.31（m， 3H）.（文献[7]）
二、结果与讨论
十五碳二羧酸和甲醇在硫酸的催化下以97%的收率得到了十五碳二羧酸甲酯。该二元酸甲酯在金属钠以及三甲基氯硅烷的作用下进行偶姻缩合环化反应以86%的收率得到1，2-二（三甲硅烷基）环十五烯醇醚。以溴化锌为Lewis acid，乙酸苯硫甲基酯为甲基化试剂，烯醇硅醚：溴化锌：乙酸苯硫甲基酯=2：1：1为反应物料比，成功地以46%的收率得到2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮。2-苯硫亚甲基-2-羟基环十五酮在45%氢碘酸作用下以76%的收率得到2-苯硫亚甲基环十五酮。最后，用Raney Ni在以丙酮和乙醇的混合溶剂和室温条件下进行还原，以83%的收率得到2-甲基环十五酮。
三、结论
本文以十五碳二羧酸为起始原料的5步合成2-甲基环十五酮，最终以24%的总收率合成得到了2-甲基环十五酮。该路线较为简短，反应条件温和，尤其是采用了新的甲基化的方法，避免了使用格式反应和昂贵的碘甲烷。本研究对大环麝香的合成具有较好的理论参考和应用推广价值。
参考文献：
[1]编辑部，上海日用化工，1974，2，28-41.
[2]Prelog， Helv. Chim. Acta.， 1947， 35， 1741.
[3]Stoll， Helv. Chim. Acta.， 1948， 31， 1082.
[4]Walter， S.； Shigefumi， K.； Xiongwei， S.； Hiroya， H.； Claudia， E.； Mikio， O.； Jerrold， M. Journal of Chemical Ecology.， 1998， 24（11）， 1817-1829.
[5]Coops et al. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas， 1960， 79， 1226-1229.
[6]Jostein， H.； Tore， B.； Kjell， U. Acta Chemica Scandinavica， 1997， 51， 1092 - 1095.
[7]D.， Mookherj； W.， Trenkle； R.， Patel J . Org. Chem.， 1971， 36（22）， 3266-3270.
作者简介：田朝爽（1991-），男，汉族，安徽淮南人，硕士，研究方向：精细有机合成。
通讯联系人：邹新琢，教授，博士生导师。