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【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，经过一系列的治疗后，大多数患者通常会出现抑郁症。相关研究表明，人类胃肠道中存在大量复杂的微生物，它们与人类健康和疾病密切相关。肠道菌群环境的变化会影响人的行为及情绪，并且会促进肿瘤的发生发展。本文就此综述了乳腺癌患者肠道菌群与抑郁之间的关系，以期揭示这两者之间的联系。
【关键词】乳腺癌；肠道菌群；抑郁症
[中图分类号]R737.9； R749.4 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0195-02
乳腺癌是世界上最常见的癌症，也是女性因癌症死亡的主要原因。据估计，到2021年，乳腺癌的发病率预计将增加到85/10万。在乳腺癌治疗期间，约有三分之一的女性经历了比较严重的心理困扰，主要是抑郁和焦虑。乳腺癌患者发生抑郁症可能与手术创伤、化疗呕吐、身体形象紊乱等所致的应激反应有关。而在另一方面，肠道微生物的生态环境可以明显影响人的思维及情感，也可能在抑郁症的病理生理学中发挥重要作用。疾病会引起肠道微生物生态环境的变化，微生物生态环境的变化也会诱发各种疾病的发生发展，此外，肠道菌群的变化也会对情绪产生负面影响[1]。本文总结了乳腺癌患者肠道菌群与抑郁之间的关系，以期探讨乳腺癌患者的抑郁症发病机制，以肠道菌群为出发点，为乳腺癌抑郁患者的预防与护理新思路提供依据和参考。
1 乳腺癌患者与抑郁症研究进展
乳腺癌的治疗方法有外科手术、化疗、放疗和内分泌疗法，这四种方法可单独使用或联合使用。据报道，许多乳腺癌患者在治疗过程中承受着巨大的压力，抑郁症是乳腺癌患者最常见的精神疾病之一，抑郁症的患病率在5%～40%之间，大多数研究报告的患病率在10%～25%之间。另外，长期激素治疗或化疗的副作用，如更年期、疼痛、失眠等也可能导致抑郁症。
印度学者Debasweta[2]等通过对印度270名乳腺癌患者进行调查显示，有21.5%的患者患有抑郁症，其中22%的人患有中度至重度抑郁症。Abu-Helalah等对乳腺癌患者进行的研究中发现，其中53%的患者有焦虑情绪，45%的患者有抑郁情绪，约14%的患者有严重的焦虑症，8%的患者有严重的抑郁症[3]。而Reem Akel[4]等通过对黎凡特地区150名乳腺癌患者的调查显示，约有41.3%的人焦虑评分异常，约有24.7%的人抑郁评分异常。Hassan[5]等对205例乳腺癌患者进行调查，显示焦虑患病率为31.7%，抑郁患病率为22.0%。
与欧美等发达国家相比较，我国乳腺癌的发生率相对较低，但相关数据统计表明，近年来中国的乳腺癌发病率在急剧上升。Ling[6]等通过调查247名乳腺癌患者和362名健康女性之间抑郁症的发生情况，结果显示乳腺癌的临床抑郁症状发生率为36.4%，重度抑郁症状发生率为36.6%。Chen[7]等人通过一项研究发现，在三万多名新诊断的乳腺癌患者中，有一千多名患者患有抑郁症，而且与非抑郁患者对比，抑郁组的患者肿瘤复发率略高于非抑郁组。廖彦萍[8]对210例乳腺癌术后患者进行抑郁评估，结果有49人出现抑郁症状，发生率为23.3%，其中重度抑郁症状有13人，发生率为6.2%。徐艳华[9]等人通过对130例乳腺癌术后患者的抑郁状态进行调查，发现有抑郁的患者占总数的61.54%。
上述国内外研究表明，乳腺癌患者患抑郁症的风险很高。抑郁症会造成乳腺癌患者的生活质量下降，生活质量的降低又会增加患者患抑郁的可能性。
2 肠道菌群与抑郁症研究进展
肠道菌群在人体中起着举足轻重的作用，它们能影响体重和消化能力、预防感染、降低自身免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应，一个成人的消化道内将近有1014个细菌。在健康方面，肠道微生物的功能被认为是与宿主处于动态平衡状态，既发挥局部作用，又发挥远距离作用，菌群失调是一种病理失衡，可能有利于肿瘤发生和进展，并影响对癌症治疗的反应和化疗药物的毒性。相关证据显示，肠道菌群环境异常可诱发抑郁，通过菌-肠-脑轴，肠道微生物可以影响人类的行为和认知，根据肠道菌群假说模型，菌-肠-脑轴功能紊乱是抑郁症的主要病理生理机制。
AIZAWA等[10]通过研究抑郁患者及正常人群的大便中双歧杆菌及乳酸杆菌数量发现，在抑郁症患者中，双歧杆菌或者乳酸杆菌均明显减低。Jiang等人的研究发现，抑郁症患者的微生物群表现出低多样性的失调，如乳酸杆菌、双歧杆菌等含量降低，而普罗旺斯菌、拟杆菌和变形杆菌的含量增加[11]。如果抑郁症患者具有特定的肠道菌群组成，这种菌群含量能引起抑郁症，则在健康个体移植时应导致抑郁症状的形成。为了验证这一假设，Kelly[12]把抑郁的人鼠粪便微生物移植在动物模型中，最后诱导了抑郁行为。Winter[13]对啮齿类动物的研究表明，在把抑郁症患者的粪便移植给啮齿动物后，动物不仅出现了抑郁行为，而且其肠道菌群的丰富度和多样性也减少了。
以上研究结果显示，肠道菌群变化会引起抑郁症的发生，那给予抑郁症患者或抑郁小鼠正常肠道益生菌能否治愈或降低其抑郁症状呢？为了得出结果，一些人已经做出了实验。吴艳艳等人通过对比给予干酪乳杆菌的实验组抑郁大鼠与对照组抑郁大鼠，证明了给予干酪乳杆菌可以减轻大鼠的抑郁行为，得出了干酪乳杆菌可以平衡肠道微生态并改善抑郁相关症状的结论[14]。闫鹤使用双歧杆菌Bb-12及植物乳杆菌LP-8对慢性不可预测的抑郁模型老鼠开展了实验，行为学结果表明，对比阳性观察组，添加了益生菌的实验组减轻了老鼠慢性压力诱发的抑郁行为与认知功能失调，它可以改善抑郁模型大鼠的抑郁行为[15]。
服用益生菌能改善抑郁症状在实验小鼠中已經得到证实，那在人体中是否同样有变化呢？为了证实猜想，也有人已经做出了相关实验。Messaoudi[16]在一项双盲、随机临床试验中发现，每天服用含有L.helveticus和B.longum的益生菌混合物一个月，可以减少受试者的心理压力。Huang[17]等人通过meta分析总结出了60岁及以下人群口服益生菌能有效降低抑郁评分，而且非抑郁症患者可以通过口服益生菌来降低患抑郁症的风险。 從以上研究成果可以看出，肠道菌群变化与抑郁症状存在密切联系，肠道菌群变化可引起抑郁症，抑郁症又会加重肠道菌群变化从而引发更重的抑郁症状。
3 乳腺癌患者肠道菌群与抑郁症研究进展
上述种种研究表明乳腺癌患者发生焦虑抑郁情况显著增加，同时肠道菌群变化也可诱发抑郁症状，抑郁症状又会加重肠道菌群变化引发更重的抑郁症状从而形成恶性循环。那么乳腺癌抑郁患者的肠道菌群会发生何种变化呢？李松泽[18]调查了28例乳腺癌抑郁患者与28例乳腺癌无抑郁患者之间肠道菌群的差异，结果显示两组拟杆菌目、肠杆菌科和其他菌属的丰度存在明显的差别，两组样本菌群多样性也存在明显的不同，而且乳杆菌属与抑郁呈显著负相关，拟杆菌目、克雷伯菌属与抑郁呈显著正相关。Ryo[19]等通过调查126名乳腺癌，结果得出抑郁和焦虑得分更高的人的微生物多样性较低，厚壁菌门和Lachnospiraceae相对丰度较低，拟杆菌门相对丰度增加。Jesseca[20]通过调查12名乳腺存活者在基线和3个月后肠道菌群与焦虑、抑郁有无显著关系，使用16S rRNA基因进行DNA测序，最后得出肠道微生物群的组成、微生物的多样性改变与抑郁症之间存在明显的关联性发展趋势。
4 小结与展望
菌群失调会引发抑郁症的发生，同时也会诱导各种疾病如肿瘤的发生。因此，以肠道菌群为乳腺癌抑郁患者的切入点进行深入探索，减轻乳腺癌患者的抑郁情绪与症状，这将为医护工作者提供一条临床护理新思路。研究组将进一步的研究乳腺癌患者肠道菌群的组成结构和功能，为乳腺癌患者未来的诊断发展和治疗干预提供临床证据。
参考文献
[1] 熊蓓蓓， 孔雯雯， 王丽， 等. 肠道菌群环境与乳腺癌患者抑郁症发生的相关性研究进展[J]. 中国全科医学， 2016， 19（S1）： 238-241.
[2] PurkayasthaD， Venkateswaran C， Nayar K， et al. Prevalence of Depression in Breast Cancer Patients and its Association with their Quality of Life： A Cross-sectional Observational Study[J]. Indian J Palliat Care， 2017， 23（3）： 268-273.
[3] Abu-Helalah M， Al-Hanaqta M， Alshraideh H， et al. Quality of Life and Psychological Well-Being of Breast Cancer urvivors in Jordan[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2014， 15（14）： 5927-5936.
[4] Akel R， Darsa HE， Anouti B， et al. Anxiety， Depression and Quality of Life in Breast Cancer Patients in the Levant[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2017， 18（10）： 2809–2816.
[5] Hassan MR， Shah SA， Ghazi HF， et al. Anxiety and Depression among Breast Cancer Patients in an Urban Setting in Malaysia[J]. Asian Pac J Cancer Prev， 2015， 16（9）： 4031-4035.
[6] Li L， Yang Y， He J， et al. Emotional suppression and depressive symptoms in women newly diagnosed with early breast cancer[J]. BMC Womens Health， 2015， 15： 91.
[7] Chen SJ， Chang CH， Chen KC， et al. Association between depressive disorders and risk of breast cancer recurrence after curative surgery[J]. Medicine （Baltimore）， 2016， 95（33）： e4547.
[8] 廖彦萍. 中青年女性乳腺癌患者术后抑郁的危险因素研究[J]. 中外女性健康研究， 2019（12）： 98， 174.
[9] 徐艳华， 张帅， 张华. 乳腺癌患者术后抑郁状态及影响因素[J].中国健康心理学杂志， 2019， 27（3）： 369-372.
[10] Aizawa E， Tsuji H， Asahara T， et al. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder[J]. J Affect Disord， 2016， 202（15）： 254-257.
[11] Jiang H， Ling Z， Zhang Y， et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder[J]. Brain Behav Immun， 2015， 48： 186-194. [12] R. Kelly J， Borre Y， Brien C， et al. Transferring the blues： depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat[J]. J Psychiatr Res， 2016， 82： 109-118.
[13] Winter G， Hart RA， Charlesworth RPG， et al. Gut microbiome and depression： what we know and what we need to know[J]. Rev Neurosci， 2018， 29（6）： 629-643.
[14] 吴艳艳， 窦梅， 马爱国， 等. 干酪乳杆菌对抑郁大鼠行为及肠道菌群的影响[J]. 青岛大学医学院学报， 2017， 53（2）： 163-167.
[15] 闫鹤. 肠道菌群在益生菌改善CUMS抑郁大鼠情绪中的作用[A].中国食品科学技术学会. 益生菌：技术及产业化--第十三届益生菌与健康国际研讨会摘要集[C]. 中国食品科学技术学会： 中国食品科学技术学会， 2018： 3.
[16] Messaoudi M， Lalonde R， Violle N， et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation（Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175）in rats and human subjects[J]. Br J Nutr， 2011， 105（5）： 755-764.
[17] Huang R， Wang K， Hu J. Effect of Probiotics on Depression： A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Nutrients， 2016， 8（8）： 483.
[18] 李松澤， 黄泽清. 乳腺癌患者抑郁症状与肠道微生物相关性研究[J]. 中国微生态学杂志， 2019， 31（6）： 647-650.
[19] Okubo R， Kinoshita T， Katsumata N， et al. Impact of chemotherapy on the association between fear of cancer recurrence and the gut microbiota in breast cancer survivors[J]. Brain Behav Immun， 2019， 18（S0）： 889-1591.
[20] Paulsen JA， Ptacek TS， Carter SJ， et al. Gut microbiota composition associated with alterations in cardiorespiratory fitness and psychosocial outcomes among breast cancer survivors[J]. Support Care Cancer， 2017， 25（5）： 1563–1570.
基金项目：蚌埠医学院科技发展基金项目（BYKF1839）、蚌埠医学院重点项目基金资助项目（BYKY2019068ZD）
作者简介：杨婷婷，硕士在读，研究方向：临床护理学。E_mail：15255267691@qq.com
*通信作者：李秀川，蚌埠医学院第一附属医院护理部，主任护师，副教授。
【关键词】乳腺癌；肠道菌群；抑郁症
[中图分类号]R737.9； R749.4 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0195-02
乳腺癌是世界上最常见的癌症，也是女性因癌症死亡的主要原因。据估计，到2021年，乳腺癌的发病率预计将增加到85/10万。在乳腺癌治疗期间，约有三分之一的女性经历了比较严重的心理困扰，主要是抑郁和焦虑。乳腺癌患者发生抑郁症可能与手术创伤、化疗呕吐、身体形象紊乱等所致的应激反应有关。而在另一方面，肠道微生物的生态环境可以明显影响人的思维及情感，也可能在抑郁症的病理生理学中发挥重要作用。疾病会引起肠道微生物生态环境的变化，微生物生态环境的变化也会诱发各种疾病的发生发展，此外，肠道菌群的变化也会对情绪产生负面影响[1]。本文总结了乳腺癌患者肠道菌群与抑郁之间的关系，以期探讨乳腺癌患者的抑郁症发病机制，以肠道菌群为出发点，为乳腺癌抑郁患者的预防与护理新思路提供依据和参考。
1 乳腺癌患者与抑郁症研究进展
乳腺癌的治疗方法有外科手术、化疗、放疗和内分泌疗法，这四种方法可单独使用或联合使用。据报道，许多乳腺癌患者在治疗过程中承受着巨大的压力，抑郁症是乳腺癌患者最常见的精神疾病之一，抑郁症的患病率在5%～40%之间，大多数研究报告的患病率在10%～25%之间。另外，长期激素治疗或化疗的副作用，如更年期、疼痛、失眠等也可能导致抑郁症。
印度学者Debasweta[2]等通过对印度270名乳腺癌患者进行调查显示，有21.5%的患者患有抑郁症，其中22%的人患有中度至重度抑郁症。Abu-Helalah等对乳腺癌患者进行的研究中发现，其中53%的患者有焦虑情绪，45%的患者有抑郁情绪，约14%的患者有严重的焦虑症，8%的患者有严重的抑郁症[3]。而Reem Akel[4]等通过对黎凡特地区150名乳腺癌患者的调查显示，约有41.3%的人焦虑评分异常，约有24.7%的人抑郁评分异常。Hassan[5]等对205例乳腺癌患者进行调查，显示焦虑患病率为31.7%，抑郁患病率为22.0%。
与欧美等发达国家相比较，我国乳腺癌的发生率相对较低，但相关数据统计表明，近年来中国的乳腺癌发病率在急剧上升。Ling[6]等通过调查247名乳腺癌患者和362名健康女性之间抑郁症的发生情况，结果显示乳腺癌的临床抑郁症状发生率为36.4%，重度抑郁症状发生率为36.6%。Chen[7]等人通过一项研究发现，在三万多名新诊断的乳腺癌患者中，有一千多名患者患有抑郁症，而且与非抑郁患者对比，抑郁组的患者肿瘤复发率略高于非抑郁组。廖彦萍[8]对210例乳腺癌术后患者进行抑郁评估，结果有49人出现抑郁症状，发生率为23.3%，其中重度抑郁症状有13人，发生率为6.2%。徐艳华[9]等人通过对130例乳腺癌术后患者的抑郁状态进行调查，发现有抑郁的患者占总数的61.54%。
上述国内外研究表明，乳腺癌患者患抑郁症的风险很高。抑郁症会造成乳腺癌患者的生活质量下降，生活质量的降低又会增加患者患抑郁的可能性。
2 肠道菌群与抑郁症研究进展
肠道菌群在人体中起着举足轻重的作用，它们能影响体重和消化能力、预防感染、降低自身免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应，一个成人的消化道内将近有1014个细菌。在健康方面，肠道微生物的功能被认为是与宿主处于动态平衡状态，既发挥局部作用，又发挥远距离作用，菌群失调是一种病理失衡，可能有利于肿瘤发生和进展，并影响对癌症治疗的反应和化疗药物的毒性。相关证据显示，肠道菌群环境异常可诱发抑郁，通过菌-肠-脑轴，肠道微生物可以影响人类的行为和认知，根据肠道菌群假说模型，菌-肠-脑轴功能紊乱是抑郁症的主要病理生理机制。
AIZAWA等[10]通过研究抑郁患者及正常人群的大便中双歧杆菌及乳酸杆菌数量发现，在抑郁症患者中，双歧杆菌或者乳酸杆菌均明显减低。Jiang等人的研究发现，抑郁症患者的微生物群表现出低多样性的失调，如乳酸杆菌、双歧杆菌等含量降低，而普罗旺斯菌、拟杆菌和变形杆菌的含量增加[11]。如果抑郁症患者具有特定的肠道菌群组成，这种菌群含量能引起抑郁症，则在健康个体移植时应导致抑郁症状的形成。为了验证这一假设，Kelly[12]把抑郁的人鼠粪便微生物移植在动物模型中，最后诱导了抑郁行为。Winter[13]对啮齿类动物的研究表明，在把抑郁症患者的粪便移植给啮齿动物后，动物不仅出现了抑郁行为，而且其肠道菌群的丰富度和多样性也减少了。
以上研究结果显示，肠道菌群变化会引起抑郁症的发生，那给予抑郁症患者或抑郁小鼠正常肠道益生菌能否治愈或降低其抑郁症状呢？为了得出结果，一些人已经做出了实验。吴艳艳等人通过对比给予干酪乳杆菌的实验组抑郁大鼠与对照组抑郁大鼠，证明了给予干酪乳杆菌可以减轻大鼠的抑郁行为，得出了干酪乳杆菌可以平衡肠道微生态并改善抑郁相关症状的结论[14]。闫鹤使用双歧杆菌Bb-12及植物乳杆菌LP-8对慢性不可预测的抑郁模型老鼠开展了实验，行为学结果表明，对比阳性观察组，添加了益生菌的实验组减轻了老鼠慢性压力诱发的抑郁行为与认知功能失调，它可以改善抑郁模型大鼠的抑郁行为[15]。
服用益生菌能改善抑郁症状在实验小鼠中已經得到证实，那在人体中是否同样有变化呢？为了证实猜想，也有人已经做出了相关实验。Messaoudi[16]在一项双盲、随机临床试验中发现，每天服用含有L.helveticus和B.longum的益生菌混合物一个月，可以减少受试者的心理压力。Huang[17]等人通过meta分析总结出了60岁及以下人群口服益生菌能有效降低抑郁评分，而且非抑郁症患者可以通过口服益生菌来降低患抑郁症的风险。 從以上研究成果可以看出，肠道菌群变化与抑郁症状存在密切联系，肠道菌群变化可引起抑郁症，抑郁症又会加重肠道菌群变化从而引发更重的抑郁症状。
3 乳腺癌患者肠道菌群与抑郁症研究进展
上述种种研究表明乳腺癌患者发生焦虑抑郁情况显著增加，同时肠道菌群变化也可诱发抑郁症状，抑郁症状又会加重肠道菌群变化引发更重的抑郁症状从而形成恶性循环。那么乳腺癌抑郁患者的肠道菌群会发生何种变化呢？李松泽[18]调查了28例乳腺癌抑郁患者与28例乳腺癌无抑郁患者之间肠道菌群的差异，结果显示两组拟杆菌目、肠杆菌科和其他菌属的丰度存在明显的差别，两组样本菌群多样性也存在明显的不同，而且乳杆菌属与抑郁呈显著负相关，拟杆菌目、克雷伯菌属与抑郁呈显著正相关。Ryo[19]等通过调查126名乳腺癌，结果得出抑郁和焦虑得分更高的人的微生物多样性较低，厚壁菌门和Lachnospiraceae相对丰度较低，拟杆菌门相对丰度增加。Jesseca[20]通过调查12名乳腺存活者在基线和3个月后肠道菌群与焦虑、抑郁有无显著关系，使用16S rRNA基因进行DNA测序，最后得出肠道微生物群的组成、微生物的多样性改变与抑郁症之间存在明显的关联性发展趋势。
4 小结与展望
菌群失调会引发抑郁症的发生，同时也会诱导各种疾病如肿瘤的发生。因此，以肠道菌群为乳腺癌抑郁患者的切入点进行深入探索，减轻乳腺癌患者的抑郁情绪与症状，这将为医护工作者提供一条临床护理新思路。研究组将进一步的研究乳腺癌患者肠道菌群的组成结构和功能，为乳腺癌患者未来的诊断发展和治疗干预提供临床证据。
参考文献
[1] 熊蓓蓓， 孔雯雯， 王丽， 等. 肠道菌群环境与乳腺癌患者抑郁症发生的相关性研究进展[J]. 中国全科医学， 2016， 19（S1）： 238-241.
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[7] Chen SJ， Chang CH， Chen KC， et al. Association between depressive disorders and risk of breast cancer recurrence after curative surgery[J]. Medicine （Baltimore）， 2016， 95（33）： e4547.
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[15] 闫鹤. 肠道菌群在益生菌改善CUMS抑郁大鼠情绪中的作用[A].中国食品科学技术学会. 益生菌：技术及产业化--第十三届益生菌与健康国际研讨会摘要集[C]. 中国食品科学技术学会： 中国食品科学技术学会， 2018： 3.
[16] Messaoudi M， Lalonde R， Violle N， et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation（Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175）in rats and human subjects[J]. Br J Nutr， 2011， 105（5）： 755-764.
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[18] 李松澤， 黄泽清. 乳腺癌患者抑郁症状与肠道微生物相关性研究[J]. 中国微生态学杂志， 2019， 31（6）： 647-650.
[19] Okubo R， Kinoshita T， Katsumata N， et al. Impact of chemotherapy on the association between fear of cancer recurrence and the gut microbiota in breast cancer survivors[J]. Brain Behav Immun， 2019， 18（S0）： 889-1591.
[20] Paulsen JA， Ptacek TS， Carter SJ， et al. Gut microbiota composition associated with alterations in cardiorespiratory fitness and psychosocial outcomes among breast cancer survivors[J]. Support Care Cancer， 2017， 25（5）： 1563–1570.
基金项目：蚌埠医学院科技发展基金项目（BYKF1839）、蚌埠医学院重点项目基金资助项目（BYKY2019068ZD）
作者简介：杨婷婷，硕士在读，研究方向：临床护理学。E_mail：15255267691@qq.com
*通信作者：李秀川，蚌埠医学院第一附属医院护理部，主任护师，副教授。