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摘要：帕金森病（PD）是一种神经系统退行性变性疾病，血管性帕金森综合征（VP）是由于脑血管病变引起的帕金森类相关的症状，二者在临床症状中的表现往往十分相似，但发病机制不同，治疗方式也各有其特点，因此早期鉴别，对诊断及预后有较为重要的意义。本文就二者血清生化指标、影像学特点等方面的鉴别研究进行综述。
关键词：帕金森病;血管性帕金森综合征;血清生化指标;影像学特点
【中图分类号】G479 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
我国现已逐渐步入老龄化社会，与年龄相关疾病神经退行性疾病帕金森（PD），血管性帕金森（VP）等的发病人数在逐年上涨[1]同时呈现出年轻化的趋势，对我国劳动人口造成严重损失，导致我国劳动生产力的下降，长远来看会对我国发展造成不利影响，因此对于二者的及时鉴别至关重要，但两种疾病在很多方面非常相似经常会对疾病鉴别和诊断造成一定的困难，并且流行病学调查显示，VP患者占所有帕金森综合征患者的4.4～12%[2]。本文就PD与VP在生化指标、影像学等方面的不同及鉴别诊断做出综述，为临床诊断提供参考依据。
1血清生化指标
研究发现三叶因子3（TFF3）、胆碱酯酶（ChE）活性、同型半胱氨酸（Hcy）水平及叶酸水平在PD患者和VP患者中血清中有明显不同。
1.1 TFF3水平
TFF3是在胃肠道及不同大脑区域分泌的一种神经肽类物质，研究发现TFF3因子参与上皮细胞修复及血管内皮细胞损伤的修复[3-4]，VP主要为血管病变引起继发性帕金森综合征，在ZOU[5]等人的研究中发现，VP患者TFF3水平低于PD患者，其机制可能为TFF3耗竭似乎部分损害了血管功能[6]增加了脑血管疾病的概率，促进了VP的发生。
1.2. ChE活性
目前研究发现，脑脊液中主要含有特异的乙酞胆碱酯酶，它能专一性水解乙酞胆碱，与神经递质代谢有关。在脑梗死等病理条件下，其活性均显著下降，提示患者脑中胆碱能神经元减少或胆碱代谢紊乱，研究发现VP组患者ChE活性要显著低于PD组患者，这可能与VP患者血管病变引起继发性脑损伤较重有关【5-7】。
1.3. Hcy，叶酸
在VP患者中，Hcy高于PD患者，叶酸水平低于PD患者，有研究证实高Hcy与体内多种炎症有关[9]，通过多种途径造成脑炎，视网膜炎等，是造成神经系统退行性疾病的重要因素，高Hcy可促进细胞氧化应激，先前研究证实高Hcy通过活化血小板、损伤动脉血管内皮、氧化应激等机制导致活性氧类物质不能及时清除，从而启动和促进脑部深穿支小动脉粥样硬化的形成和进展，导致脑白质髓鞘变性脱失和微小梗死等血管病变[9-10]最终使黑质多巴胺能神经元受损，从而出现PD类似症状研究发现，是VP的重要发病机制。
对高Hcy患者补充叶酸，可有效降调患者体内Hcy水平，其机制为叶酸是一种水溶性B族维生素，与神经系统的发育代谢密切相关，能参与促进Hcy合成蛋氨酸来减低体内Hcy水平，同时可通过对特定编码Hcy的基因的修饰来抑制体内Hcy水平[11]改善血管内皮功能，并通过降低Hcy水平，促进载脂蛋白A-I合成，降低LDL-C的自身氧化，促进HDL-C对外周TC的逆向转运作用，调节血脂水平。研究证实，高剂量叶酸干预载脂蛋白E基因敲除小鼠能够显著降低Hcy和血脂水平[12]。补充叶酸可维持中枢神经系统的稳定性，抑制神经细胞过度凋亡和细胞DNA的破坏。然而有研究证实，叶酸对Hcy的抑制程度根据个体基因型的不同而不同，因此治疗效果因人而异[13]有研究提示体内叶酸水平可能与疾病的进展相关[14]。
以上研究表明，VD患者年血清中TFF3水平、ChE活性、叶酸水平明显低于一般PD患者，Hcy明显高于一般PD患者。
2影像学特点
在两种疾病的辅助检查中，主要手段还是通过影像学CT、MBI、SPECT、超声等结合具体情况加以协助诊断及鉴别，两者在脑微出血（CMBs）数量部位、脑小血管（CSVD）各亚型病变程度，黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取能力，“燕尾征”评分，脑损害程度，头颈部动脉狹窄程度等影像学表现存在差异。
2.1. CMBs，CSVD
CMBs是VP患者发病原因中的重要因素，研究发现VP患者出现CMBs的可能更高，原因为 VP 患者多合并高血压病及脑小血管病等基础性疾病。在PD中，幕下或深部CMBs 比脑叶CMBs 更常见，与VP的分布存在明显不同。这就说明在有CMBs的VP和PD中，CMBs的位置和数量存在显著差异，在VP患者中脑微出血的数量大于一般PD患者，且在出现位置多于PD患者[15]，在影像学上[16]，PD可以合并CSVD亚型，但每个亚型的程度较轻，而VP中CSVD病变较重且数量多于PD。
2.2黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取能力
多巴胺转运体单光子发射断层扫描（SPECT）常被用于鉴别一些非典型帕金森综合征，有研究发现PD患者的SPECT多巴胺转运体显像提示黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取显著下降，而VP患者一般显示正常，因此对于临床诊断困难的VP患者可以借助SPECT结合MRI技术进行鉴别[17]。
2.3“燕尾征”评分，脑白质损害程度、部位
“燕尾征”是中脑黑质核团Nigrosomel区，位于黑质的后1/3。在SWI序列上呈线状、逗号或楔形的高信号，前面和外侧的黑质致密部以及内侧的内侧丘系都表现为低信号，即为SWI序列“燕尾征”存在。张[18]等人通过影像学“燕尾征”的单双侧有无进行对比，结果发现PD组“燕尾征”单侧或双侧消失的例数高于VP组，同时也发现VP组脑深部白质病变明显重于PD组，但周围白质无明显差别，通过二者脑室周围白质病变及深部白质改变的影像学表现，可以确定VP在脑深部白质病变更重于PD。 2.4颈动脉状况
VP除脑部血管外全身血管状况也差于PD，其中颈动脉血管状况与VP发病较为密切，有学者[19]通过颈动脉彩超对VP和PD患者的脑血流进行对比分析，发现VP组各血管的异常率显著高于PD组;在CTA检查脑血管方面，冀[20等人发现VP组血管狭窄程度较重，溃疡斑块数量及大小多于PD组患者。
综上，VP影像学表现可见突出深部白质受累改变，CMBs数量较多分广泛布散在、CSVD病变程度较轻，SWI序列“燕尾征”消失征象，黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取能力一般正常，颈部动脉状况较差，因此对于在临床中鉴别困难的VP和PD患者，推荐应用头颅MRI常规扫描序列及SWI序列及CTA，超声等影像学手段有助于鉴别PD及VP。
3.结论
通过上述对比分析，可以发现血清Hcy水平、TFF3水平、血清ChE活性、叶酸水平、脑血管病变部位，面积，数量，严重程度，颈动脉健康状况等均有不同，以上几种鉴别方法或可提供帮助。虽然我们在二者定性方面取得了具有意义的进展，但在定量方面仍需进一步研究，确定定量值的范围，将会有助于在临床中更方便的鉴别二者，并且每项鉴别指标的特异性有待进一步研究讨论。
参考文献：
【1】焦倩，等.帕金森病病因与发病机制研究现状及其诊治意义[J].青岛大学学报：医学版，2021，57（2）：159-162.
【2】郭姗姗，等. 血管性帕金森综合征的研究进展[J]. 中国卒中杂志，2018，09：990-994.
【3】Hoffmann W.三叶因子家族（TFF）肽及其在粘膜固有免疫防御等方面的不同作用：最新进展. Curr Med Chem. 2021 Feb 14.
【4】Krüger K，et al. 三叶因子3（TFF3）参与骨骼修复的细胞迁移 . Int J Mol Sci. 2019 Sep 1;20（17）：4277.
【5】Zou J，et al.三叶因子3、胆碱酯酶和同型半胱氨酸：晚期帕金森病痴呆和血管性帕金森病痴呆的潜在预测因子 . Aging Dis. 2018 Feb 1;9（1）：51-65.
【6】Kozina N， et al. Impact of High Salt Diet on Cerebral Vascular Function and Stroke in Tff3-/-/C57BL/6N Knockout and WT （C57BL/6N） Control Mice. Int J Mol Sci. 2019 Oct 19;20（20）：5188.
【7】李尤，等.血清生化指标对血管性帕金森综合征患者的辅助诊断价值[J].中华老年心脑血管病杂志，2020，22（5）：493-496.
【8】Elsherbiny NM，et al. 同型半胱氨酸诱导视网膜和大脑炎症. Biomolecules. 2020 Mar 3;10（3）：393.
【9】Nam KW，et al. 健康人群血清同型半胱氨酸水平与脑小血管疾病相关. Neurology. 2019 Jan 22;92（4）：e317-e325.
【10】Haloul M， et al. 高同型半胱氨酸血症、低叶酸和维生素B12与病态肥胖患者的血管功能障碍和一氧化氮敏感性受损有关. Nutrients. 2020 Jul 7;12（7）：2014.
【11】An Y， et al. Dietary intakes and biomarker patterns of folate， vitamin B， and vitamin B can be associated with cognitive impairment by hypermethylation of redox-related genes NUDT15 and TXNRD1. Clin Epigenetics. 2019 Oct 11;11（1）：139.
【12】Balint B，et al. 同型半胱氨酸对动脉壁内皮层、内侧层和外膜层损伤的机制. Biochimie. 2020 Jun;173：100-106.
【13】Lisboa JVC，et al.Food Intervention with Folate Reduces TNF-α and Interleukin Levels in Overweight and Obese Women with the MTHFR C677T Polymorphism： A Randomized Trial. Nutrients. 2020 Jan 30;12（2）：361.
【14】Balashova OA，et al. 叶酸在神经系统发育和疾病中的作用. Dev Neurobiol. 2018 Apr;78（4）：391-402.
【15】黄碧霞，等. 磁敏感成像在帕金森病和血管性帕金森综合征患者中的应用研究[J]. 中外医疗，2021，21：1-4.
【16】胡文舰，等.帕金森病伴发脑小血管病的临床研究进展[J].中华神经科杂志，2018，51（3）：212-216.
【17】王丽娟，等.中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识[J].全科医学临床与教育，2017，15（04）：364-367.
【18】张绿明，等.血管性帕金森综合征与帕金森病影像学脑白质病变及“燕尾征”改变的差異[J].临床神经病学杂志，2020，33（05）：371-374.
【19】谈世东，等.血管性帕金森综合征和帕金森病颈动脉彩色超声及经颅多普勒检查临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2020，023（005）：411-415.
【20】冀学红，等.头颈部CTA，颈动脉彩超在老年血管性帕金森综合征与帕金森综合征中应用价值研究[J].脑与神经疾病杂志，2020，v.28（04）：38-42.
基金项目：中国博士后科学基金（2020M681398）
关键词：帕金森病;血管性帕金森综合征;血清生化指标;影像学特点
【中图分类号】G479 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
我国现已逐渐步入老龄化社会，与年龄相关疾病神经退行性疾病帕金森（PD），血管性帕金森（VP）等的发病人数在逐年上涨[1]同时呈现出年轻化的趋势，对我国劳动人口造成严重损失，导致我国劳动生产力的下降，长远来看会对我国发展造成不利影响，因此对于二者的及时鉴别至关重要，但两种疾病在很多方面非常相似经常会对疾病鉴别和诊断造成一定的困难，并且流行病学调查显示，VP患者占所有帕金森综合征患者的4.4～12%[2]。本文就PD与VP在生化指标、影像学等方面的不同及鉴别诊断做出综述，为临床诊断提供参考依据。
1血清生化指标
研究发现三叶因子3（TFF3）、胆碱酯酶（ChE）活性、同型半胱氨酸（Hcy）水平及叶酸水平在PD患者和VP患者中血清中有明显不同。
1.1 TFF3水平
TFF3是在胃肠道及不同大脑区域分泌的一种神经肽类物质，研究发现TFF3因子参与上皮细胞修复及血管内皮细胞损伤的修复[3-4]，VP主要为血管病变引起继发性帕金森综合征，在ZOU[5]等人的研究中发现，VP患者TFF3水平低于PD患者，其机制可能为TFF3耗竭似乎部分损害了血管功能[6]增加了脑血管疾病的概率，促进了VP的发生。
1.2. ChE活性
目前研究发现，脑脊液中主要含有特异的乙酞胆碱酯酶，它能专一性水解乙酞胆碱，与神经递质代谢有关。在脑梗死等病理条件下，其活性均显著下降，提示患者脑中胆碱能神经元减少或胆碱代谢紊乱，研究发现VP组患者ChE活性要显著低于PD组患者，这可能与VP患者血管病变引起继发性脑损伤较重有关【5-7】。
1.3. Hcy，叶酸
在VP患者中，Hcy高于PD患者，叶酸水平低于PD患者，有研究证实高Hcy与体内多种炎症有关[9]，通过多种途径造成脑炎，视网膜炎等，是造成神经系统退行性疾病的重要因素，高Hcy可促进细胞氧化应激，先前研究证实高Hcy通过活化血小板、损伤动脉血管内皮、氧化应激等机制导致活性氧类物质不能及时清除，从而启动和促进脑部深穿支小动脉粥样硬化的形成和进展，导致脑白质髓鞘变性脱失和微小梗死等血管病变[9-10]最终使黑质多巴胺能神经元受损，从而出现PD类似症状研究发现，是VP的重要发病机制。
对高Hcy患者补充叶酸，可有效降调患者体内Hcy水平，其机制为叶酸是一种水溶性B族维生素，与神经系统的发育代谢密切相关，能参与促进Hcy合成蛋氨酸来减低体内Hcy水平，同时可通过对特定编码Hcy的基因的修饰来抑制体内Hcy水平[11]改善血管内皮功能，并通过降低Hcy水平，促进载脂蛋白A-I合成，降低LDL-C的自身氧化，促进HDL-C对外周TC的逆向转运作用，调节血脂水平。研究证实，高剂量叶酸干预载脂蛋白E基因敲除小鼠能够显著降低Hcy和血脂水平[12]。补充叶酸可维持中枢神经系统的稳定性，抑制神经细胞过度凋亡和细胞DNA的破坏。然而有研究证实，叶酸对Hcy的抑制程度根据个体基因型的不同而不同，因此治疗效果因人而异[13]有研究提示体内叶酸水平可能与疾病的进展相关[14]。
以上研究表明，VD患者年血清中TFF3水平、ChE活性、叶酸水平明显低于一般PD患者，Hcy明显高于一般PD患者。
2影像学特点
在两种疾病的辅助检查中，主要手段还是通过影像学CT、MBI、SPECT、超声等结合具体情况加以协助诊断及鉴别，两者在脑微出血（CMBs）数量部位、脑小血管（CSVD）各亚型病变程度，黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取能力，“燕尾征”评分，脑损害程度，头颈部动脉狹窄程度等影像学表现存在差异。
2.1. CMBs，CSVD
CMBs是VP患者发病原因中的重要因素，研究发现VP患者出现CMBs的可能更高，原因为 VP 患者多合并高血压病及脑小血管病等基础性疾病。在PD中，幕下或深部CMBs 比脑叶CMBs 更常见，与VP的分布存在明显不同。这就说明在有CMBs的VP和PD中，CMBs的位置和数量存在显著差异，在VP患者中脑微出血的数量大于一般PD患者，且在出现位置多于PD患者[15]，在影像学上[16]，PD可以合并CSVD亚型，但每个亚型的程度较轻，而VP中CSVD病变较重且数量多于PD。
2.2黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取能力
多巴胺转运体单光子发射断层扫描（SPECT）常被用于鉴别一些非典型帕金森综合征，有研究发现PD患者的SPECT多巴胺转运体显像提示黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取显著下降，而VP患者一般显示正常，因此对于临床诊断困难的VP患者可以借助SPECT结合MRI技术进行鉴别[17]。
2.3“燕尾征”评分，脑白质损害程度、部位
“燕尾征”是中脑黑质核团Nigrosomel区，位于黑质的后1/3。在SWI序列上呈线状、逗号或楔形的高信号，前面和外侧的黑质致密部以及内侧的内侧丘系都表现为低信号，即为SWI序列“燕尾征”存在。张[18]等人通过影像学“燕尾征”的单双侧有无进行对比，结果发现PD组“燕尾征”单侧或双侧消失的例数高于VP组，同时也发现VP组脑深部白质病变明显重于PD组，但周围白质无明显差别，通过二者脑室周围白质病变及深部白质改变的影像学表现，可以确定VP在脑深部白质病变更重于PD。 2.4颈动脉状况
VP除脑部血管外全身血管状况也差于PD，其中颈动脉血管状况与VP发病较为密切，有学者[19]通过颈动脉彩超对VP和PD患者的脑血流进行对比分析，发现VP组各血管的异常率显著高于PD组;在CTA检查脑血管方面，冀[20等人发现VP组血管狭窄程度较重，溃疡斑块数量及大小多于PD组患者。
综上，VP影像学表现可见突出深部白质受累改变，CMBs数量较多分广泛布散在、CSVD病变程度较轻，SWI序列“燕尾征”消失征象，黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取能力一般正常，颈部动脉状况较差，因此对于在临床中鉴别困难的VP和PD患者，推荐应用头颅MRI常规扫描序列及SWI序列及CTA，超声等影像学手段有助于鉴别PD及VP。
3.结论
通过上述对比分析，可以发现血清Hcy水平、TFF3水平、血清ChE活性、叶酸水平、脑血管病变部位，面积，数量，严重程度，颈动脉健康状况等均有不同，以上几种鉴别方法或可提供帮助。虽然我们在二者定性方面取得了具有意义的进展，但在定量方面仍需进一步研究，确定定量值的范围，将会有助于在临床中更方便的鉴别二者，并且每项鉴别指标的特异性有待进一步研究讨论。
参考文献：
【1】焦倩，等.帕金森病病因与发病机制研究现状及其诊治意义[J].青岛大学学报：医学版，2021，57（2）：159-162.
【2】郭姗姗，等. 血管性帕金森综合征的研究进展[J]. 中国卒中杂志，2018，09：990-994.
【3】Hoffmann W.三叶因子家族（TFF）肽及其在粘膜固有免疫防御等方面的不同作用：最新进展. Curr Med Chem. 2021 Feb 14.
【4】Krüger K，et al. 三叶因子3（TFF3）参与骨骼修复的细胞迁移 . Int J Mol Sci. 2019 Sep 1;20（17）：4277.
【5】Zou J，et al.三叶因子3、胆碱酯酶和同型半胱氨酸：晚期帕金森病痴呆和血管性帕金森病痴呆的潜在预测因子 . Aging Dis. 2018 Feb 1;9（1）：51-65.
【6】Kozina N， et al. Impact of High Salt Diet on Cerebral Vascular Function and Stroke in Tff3-/-/C57BL/6N Knockout and WT （C57BL/6N） Control Mice. Int J Mol Sci. 2019 Oct 19;20（20）：5188.
【7】李尤，等.血清生化指标对血管性帕金森综合征患者的辅助诊断价值[J].中华老年心脑血管病杂志，2020，22（5）：493-496.
【8】Elsherbiny NM，et al. 同型半胱氨酸诱导视网膜和大脑炎症. Biomolecules. 2020 Mar 3;10（3）：393.
【9】Nam KW，et al. 健康人群血清同型半胱氨酸水平与脑小血管疾病相关. Neurology. 2019 Jan 22;92（4）：e317-e325.
【10】Haloul M， et al. 高同型半胱氨酸血症、低叶酸和维生素B12与病态肥胖患者的血管功能障碍和一氧化氮敏感性受损有关. Nutrients. 2020 Jul 7;12（7）：2014.
【11】An Y， et al. Dietary intakes and biomarker patterns of folate， vitamin B， and vitamin B can be associated with cognitive impairment by hypermethylation of redox-related genes NUDT15 and TXNRD1. Clin Epigenetics. 2019 Oct 11;11（1）：139.
【12】Balint B，et al. 同型半胱氨酸对动脉壁内皮层、内侧层和外膜层损伤的机制. Biochimie. 2020 Jun;173：100-106.
【13】Lisboa JVC，et al.Food Intervention with Folate Reduces TNF-α and Interleukin Levels in Overweight and Obese Women with the MTHFR C677T Polymorphism： A Randomized Trial. Nutrients. 2020 Jan 30;12（2）：361.
【14】Balashova OA，et al. 叶酸在神经系统发育和疾病中的作用. Dev Neurobiol. 2018 Apr;78（4）：391-402.
【15】黄碧霞，等. 磁敏感成像在帕金森病和血管性帕金森综合征患者中的应用研究[J]. 中外医疗，2021，21：1-4.
【16】胡文舰，等.帕金森病伴发脑小血管病的临床研究进展[J].中华神经科杂志，2018，51（3）：212-216.
【17】王丽娟，等.中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识[J].全科医学临床与教育，2017，15（04）：364-367.
【18】张绿明，等.血管性帕金森综合征与帕金森病影像学脑白质病变及“燕尾征”改变的差異[J].临床神经病学杂志，2020，33（05）：371-374.
【19】谈世东，等.血管性帕金森综合征和帕金森病颈动脉彩色超声及经颅多普勒检查临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2020，023（005）：411-415.
【20】冀学红，等.头颈部CTA，颈动脉彩超在老年血管性帕金森综合征与帕金森综合征中应用价值研究[J].脑与神经疾病杂志，2020，v.28（04）：38-42.
基金项目：中国博士后科学基金（2020M681398）