从东汉开始，这条新道便逐渐成为古丝路最重要的通道。
　　高昌为今人所知，大约是因为玄奘。玄奘西行求法，在高昌受到崇信佛法的高昌国王麴文泰的礼遇，二人甚至结为兄弟。
　　“高昌”这个名字最早要追溯到西汉，虽然在汉代，高昌还不是一个国家，但今天新疆吐鲁番市的哈喇和卓地区在汉代被称作“高昌壁”。《北史·西域传》记载：“昔汉武遣兵西讨，师旅顿敝，其中尤困者因住焉。地势高敞，人庶昌盛，因名高昌。”
　　在汉武帝时代，汉军西征最著名的戰役莫过于李广利伐大宛，夺取汗血宝马的“汗血马战争”。所以，很多人自然而然地将高昌和李广利以及汗血马战争联系起来。但其实，《北史·西域传》所谓的“汉武遣兵西讨”，更可能是指武帝晚年几次派兵讨伐车师（今新疆吐鲁番）。因为，李广利的汗血马战争之路根本没有可能经过今天的吐鲁番市。在西出玉门关后，李广利和700年后玄奘所走的路，完全是截然不同的两条路。
　　李广利西征时，匈奴仍旧强大，牢牢控制着位于今天吐鲁番盆地的车师国，甚至连孔雀河流域一带的楼兰国都摇摆在汉和匈奴两个大国间，处于骑墙状态。
　　所以，李广利伐大宛，贰师大军在西出玉门关后，经白龙堆沙漠，再沿罗布泊西北岸抵达楼兰国；此后，汉军可沿孔雀河顺行至今天库尔勒一带的渠犁、尉犁等地；再向西，经轮台、龟兹（今新疆库车）抵达温宿（今新疆阿克苏）。这条路，也是整个西汉时期汉王朝的军队和使团最常走的路，亦即汉时的“丝路北道”。
　　这条路最大的问题是，有很长一段旅程太过荒凉。关于楼兰以东的白龙堆沙漠，《史记》《汉书》屡屡有“乏水草”“绝邑乏食”这样的记录，粮草供给非常困难。而楼兰国在汉宣帝时期南迁更名为鄯善后，楼兰故城时常为风沙所侵袭，对于屯田于此的汉军而言，条件过于严苛。
　　所以，在南匈奴内附，汉王朝实现了对西域地区的完全控制之后，汉平帝时代，汉政府曾打算开辟一条新路。根据《汉书·西域传》和《太平寰宇记》的记录，这条路在西出玉门关后，不再经由白龙堆沙漠抵达楼兰，而是出五船北，至车师界，再南下焉耆盆地，继而西过轮台、龟兹至温宿。
　　汉王朝开辟新道的计划遭到车师后王的抵制，毕竟，迎送往来汉朝使团对于这些西域小国来说，一直都是非常沉重的经济负担。车师后王甚至因此再度叛汉，投降匈奴。丝路新北道的计划就此搁浅。不久，王莽篡汉，中原王朝丧失了对西域的控制。
　　当历史进入东汉明帝时代，汉王朝国力有所恢复，再度与匈奴争夺西域地区的控制权。这个时候，“伊吾”成了一个非常重要的地理名词。
　　伊吾（今新疆哈密）南通玉门、阳关，北连车师前部高昌壁。而且，伊吾是一个适宜种植五谷、桑、麻、葡萄的膏腴之地。出玉门关后，丝路新北道若从此经柳中至高昌，不仅可以避开环境酷烈的白龙堆沙漠，军队和使团在伊吾等地也能得到足够的给养。
　　开通“伊吾道”并非易事，虽然此时的匈奴实力衰微，但东汉王朝的国力也远不及西汉。汉明帝在永平十六年（公元73年）遣窦固北征匈奴，夺取伊吾卢地。次年，东汉王朝复置西域都护府。但很快匈奴卷土重来，明帝去世后，车师复叛。汉和帝永元元年（公元89年），大将军窦宪大破北匈奴。第二年，汉军击破伊吾并屯田车师。然而，汉安帝永初元年（公元107年），西域复叛……
　　东汉王朝对西域地区的控制力很弱，但丝路新北道的开通已经不可逆转。从东汉开始，这条新道便逐渐成为古丝路最重要的通道。
　　公元627年，“冒越宪章，私往天竺”的玄奘越过莫贺延碛沙漠，经伊吾走向高昌时，可谓九死一生。但其实，这条路的地理条件已经比李广利伐大宛时所走的“楼兰古道”优越了很多。
　　直到今天，在罗布泊西面的孔雀河北岸，我们仍能看到很多残破的烽燧，它们应当始造于汉武帝时代李广利伐大宛之后。万里黄沙、千里盐泽。当李广利西出玉门关，当数万汉军走进那些环境承载能力极低，完全是浩瀚大漠流沙中的不毛之地的绝域时，我们甚至难以想象，这是一场怎样惨烈悲壮的远征。