doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.24.009
　　多发性硬化(MS)是一种以血脑屏障遭破坏,伴有炎症、髓鞘损害为特征的中枢神经系统慢性自身免役性疾病。因为多发性硬化在临床病程、病理损害、易感基因位点、治疗反应等方面均有高度异质性,因此我将对治疗方案的国内外现今研究做一简单回顾。
　　类固醇
　　临床证实采用免疫抑制剂类固醇治疗急性复发的MS患者,能够快速缓解MS症状,并能改善MS脑脊液参数,降低磁共振(MRI)上病灶的钆增强效应。目前在神经病学领域,类固醇通常被用作多发性硬化复发的一线治疗。几种强化治疗方案中,最常用的是1g/日甲基泼尼松龙静脉用药,连续静脉用药3～5天后改为口服强的松。
　　免疫调节剂
　　干扰素β(IFN-β)和醋酸格拉肽米尔(GA)、那他珠单抗(natalizumab)、盐酸米托蒽醌这四种治疗MS的主要免疫调节剂可以减缓患者残疾进展、发作次数、减少MRI上的活动性病灶,从而改变MS的自然病程。
　　⑴IFN-β可以在免疫系统的细胞水平抑制CD4+T细胞增殖,可能还能抑制CD8+T细胞增殖,减少抗调亡蛋白表达。IFN-β对一系列初期炎症及长期炎症中存在的免疫相关分子具有调节作用。Rudick[1]研究显示,经IFN-β治疗RR-MS患者后,其循环中的IL-10增加,脑脊液中的IL-10水平也增加,疾病活动降低。IFN-β在血脑屏障处有降低黏附分子表达、降低趋化因子生理梯度、减少基质金属蛋白生成的作用,并且IFN-β能使多种细胞固定黏附分子转变为可溶性,然后使黏附分子与T细胞受体反应,从而阻止T细胞与血管内皮黏附,阻止了T细胞穿过血管内皮进入中枢神经系统。最终IFN-β减少了渗透到中枢神经系统的炎症细胞数量。
　　⑵GA是一种人工合成肽混合醋酸盐,包括L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸。可能是GA与MHC复合凹槽有很高的亲和性,也可能是抗原提呈细胞吞噬后,把碎片提呈在细胞表面,从而促进GA-特异性T细胞的产生,这种T细胞具有Th2傾向性(抗炎调节作用)。小鼠和人类T细胞的研究显示,GA同MBP竞争MHC Ⅱ类分子的结合位点从而抑制细胞应答[2]。此外可能GA含有一个或更多的混杂基序,故GA可以在抗原-提呈细胞上的MHCII类分子位点上起到拮抗剂或部分激动剂的作用,或者成为髓鞘抗原的竞争阻滞剂。另外GA可以调节CD8+T细胞,从而带来临床获益。
　　GA可以诱导Th1向Th2转化。在一项小鼠的实验中[3],发现在应答GA时,GA特异性T细胞群最初分泌Th1细胞因子(IL-2和IFNγ)和Th2细胞因子(IL-4,IL-6和IL-10);随后经再次抗原刺激逐步转向了Th2细胞因子生成增多。经过3个周期的刺激,T细胞应答GA和MBP仅仅分泌Th2细胞因子。另外,注射与MBP交叉反应的GA-特异性T细胞克隆能够抑制另外一种髓鞘抗原(蛋白脂质蛋白)诱导的脑脊髓膜炎,这种现象称作“旁路抑制”。因此,GA的潜在作用机制可能是GA诱导那些穿过血脑屏障进入中枢神经系统,并在中枢神经系统中被MBP或者是其他自身抗原激活的Th2细胞分泌抗炎因子。GA还具有调节神经营养因子表达的重要作用,从而保护中枢神经系统受损的神经轴突和胞体。