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【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）05-3313-02
1 简介
早期在骨髓中发现存在少量非造血干细胞的多能干细胞[1]。这就是后来命名的间充质干细胞（MSC），对其的研究不仅仅集中在研究该细胞的生理学特性，同时集中在以MSC为基础的临床治疗方案设计上。至今已有近400个MSC为基础的临床注册实验研究治疗多种疾病。最早发现的MSC是从骨髓提取的，但是后来研究发现在很多组织都可以提取MSC，包括胎盘，脐带，脐带血、脂肪等部分[2， 3]。由于缺乏特异性标记或表面分子，这些MSC只是被定义为：具有贴壁生长特性，表面表达CD73， CD90， 和CD105，但一般不表达 CD34， CD45， CD14，和HLA-DR，同时具有定向分化成脂肪、成软骨、成骨特性的一组细胞[4]。尽管从不同组織提取的MSC具有相似的表型和细胞特性，但是研究显示，其细胞活性、募集和归巢能力是明显不同的[5， 6]。由于胚胎干细胞、脐带血干细胞存在很多伦理问题及政策性限制。所以骨髓和脂肪来源的MSC研究和应用最多。
由于人体各器官总是在不可避免的经历很多损伤，组织修复是人体保持器完整性和功能的基本技能。损伤后早期，多种炎症细胞，包括中性粒细胞、淋巴细胞聚集到损伤部位，分泌很多细胞因子和生长因子，召集其它细胞继续向组织或血中聚集而修复损伤或对抗炎症。内源性的MSC被活化并被激活后形成细胞池，继而趋化到损伤部位促进组织修复或对抗感染[7] ，或者产生许多细胞因子促进自身复制以及组织修复[8]。但在很多情况下，如年老，严重损伤时，内源性MSC对细胞损伤信号的应答反应是明显不足。在一些糖尿病患者、放化疗患者、免疫系统受抑制患者，如器官移植术后患者也都明显衰减[9]。所以，外源性MSC势在必行。而MSC的输注方式以及其安全有效管理是其干细胞治疗能否成功的关键。尽管MSC自身具有通过趋化作用，向损伤部位、感染部位聚集的特性。但实际上，研究发现很多外源性输注的MSC因未能归巢到目的器官而使基础和临床实验中的治疗效果下降[10]。许多研究表明，趋化因子基质细胞源性因子1（SDF-1）是MSC向损伤器官、炎症组织特异性归巢的关键分子，通过这些细胞表面表达的趋化因子受体4（CXCR4）相关引导而起趋化归巢作用[11]。
2 外源性MSC的管理
局部注射MSC在很多疾病治疗中取得良好效果，如关节内注射自体MSC治疗慢性膝关节炎[12]。心肌内直接注射MSC治疗冠心病或顽固性心绞痛等缺血性心脏病已取得良好效果，但是这可能引起心律不齐的风险[13]。全身给外源性MSC的方式可以最低限度的减少侵入性操作，同时可以输注更多的经体外扩增的细胞，可以像血液中提供养料和氧气一样提供循环MSC。而且全身给药还可以更好地发挥MSC的免疫调节。即使归巢到靶器官的比率不高，静脉输注MSC治疗很多疾病都取得良好效果。成骨不全患儿输注MSC后，即使在归巢不足1%的情况下，疾病好转能够达到60-94%[14]。急性心肌梗塞大鼠模型建模3小时内静脉输注MSC后可明显减少梗塞面积和促进1个月后的左室功能恢复。然而，对局部器官的修复，归巢细胞数量与修复效果还是密切相关的，但输注的MSC大部分在肺和肝脏等器官内浪费掉了[15]。在初级毛细血管网也有很多被过滤掉而影响归巢[16]。
3 趋化因子促进MSC向损伤部位迁移
MSC的募集依靠趋化因子受体、活性脂[17]、补体系统[18]、微泡[19]等许多细胞通路参与调解，而SDF-1/CXCR4轴是最主要的。SDF-1指引表达CXCR4的目的细胞在体内迁移。因此，损伤部位的SDF-1增多促使循环中CXCR4阳性的细胞迁移[20]。CXCR7是另一种趋化因子受体，与SDF-1的亲和力也很高。然而，SDF-1激活CXCR7后并未引起细胞的趋化现象[21]，说明CXCR7调节的是其它作用。烧伤创面愈合、心肌梗塞的恢复研究都得到同样结果。总之，缺血、炎症或损伤部位局部产生的SDF-1与MSC表面表达的CXCR4在细胞迁移过程中起到关键作用。然而，体外培养过程中，MSC表面的CXCR4会逐渐表达下降，而对迁移信号的反应能力会下降[22]。所以增加MSC表面CXCR4的表达至关重要。
4 输注前的预处理可以增强MSC迁移能力
输注前的预处理，用缺氧预处理等物理方式[23]，细胞修饰方式[24]，可以增加MSC高表达CXCR4，而使得归巢能力和存活能力。胰岛素样生长因子1（IGF-1）预处理可以增强MSC内的CXCR4表达，而促进其归巢能力并促进急性肾损伤后的肾脏功能恢复。而阻断CXCR4可以抵消IGF-1的预处理效应[25]。新近研究发现，我国传统中草药也有促进CXCR4表达，促进MSC归巢的作用[26]。缺氧预处理的MSC可以更多地归巢到缺血再灌注损伤的肾脏，这种归巢效应可以被抗CXCR4抗体阻断[27]。病毒转染是目前调节靶基因表达水平的常用手段。腺病毒，逆转录病毒，慢病毒转染CXCR4均可以促进MSC的迁移能力[28]。这些转染方法虽然转染效率不同，但都可以有效转染CXCR4基因进入MSC，使其表达成倍增长，归巢效率成倍增长，但病毒转染系统在人的应用上风险极大，高效的非病毒载体的研制仍十分重要。
总之，MSC为基础的临床治疗应用很广，但缺乏对其治疗方案的严格设计。应用于动物模型的毒性及安全性问题仍需要评估改进。无论应用自体还是异体的，均涉及从不同组织提取细胞，体外扩增。培养阶段的污染风险，体外长期扩增阶段的基因稳定性问题，低温及培养基中的血清影响，经血管过继输注过程中都存在安全性问题[29]。MSC归巢靶器官是治疗的基础，对MSC修饰或一些物理方法增强其迁移效能，可以减少输注剂量，减少体外培养阶段的特性改变，是今后研究治疗的重点。 參考文献
[1] Friedenstein AJ， Gorskaja JF， Kulagina NN. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs[J]. Exp Hematol， 1976，4（5）：267-74.
[2] Hass R， Kasper C， Bohm S， et al. Different populations and sources of human mesenchymal stem cells （MSC）： A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC[J]. Cell Commun Signal， 2011，9：12.
[3] Otto WR， Wright NA. Mesenchymal stem cells： from experiment to clinic[J]. Fibrogenesis Tissue Repair， 2011，4：20.
[4] Dominici M， Le BK， Mueller I， et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement[J]. Cytotherapy， 2006，8（4）：315-7.
[5] Kim J， Shin JM， Jeon YJ， et al. Proteomic validation of multifunctional molecules in mesenchymal stem cells derived from human bone marrow， umbilical cord blood and peripheral blood[J]. PLoS One， 2012，7（5）：e32350.
[6] Hu L， Hu J， Zhao J， et al. Side-by-side comparison of the biological characteristics of human umbilical cord and adipose tissue-derived mesenchymal stem cells[J]. Biomed Res Int， 2013，2013：438243.
[7] Kang SK， Shin IS， Ko MS， et al. Journey of mesenchymal stem cells for homing： strategies to enhance efficacy and safety of stem cell therapy[J]. Stem Cells Int， 2012，2012：342968.
[8] Mendez-Ferrer S， Michurina TV， Ferraro F， et al. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche[J]. Nature， 2010，466（7308）：829-34.
[9] Gurtner GC， Werner S， Barrandon Y， et al. Wound repair and regeneration[J]. Nature， 2008，453（7193）：314-21.
[10] Galipeau J. The mesenchymal stromal cells dilemma--does a negative phase III trial of random donor mesenchymal stromal cells in steroid-resistant graft-versus-host disease represent a death knell or a bump in the road？[J]. Cytotherapy， 2013，15（1）：2-8.
[11] Wu Y， Zhao RC. The role of chemokines in mesenchymal stem cell homing to myocardium[J]. Stem Cell Rev， 2012，8（1）：243-50.
[12] Orozco L， Munar A， Soler R， et al. Treatment of knee osteoarthritis with autologous mesenchymal stem cells： a pilot study[J]. Transplantation， 2013，95（12）：1535-41.
[13] Kollar K， Cook MM， Atkinson K， et al. Molecular mechanisms involved in mesenchymal stem cell migration to the site of acute myocardial infarction[J]. Int J Cell Biol， 2009，2009：904682.
[14] Horwitz EM， Gordon PL， Koo WK， et al. Isolated allogeneic bone marrow-derived mesenchymal cells engraft and stimulate growth in children with osteogenesis imperfecta： Implications for cell therapy of bone[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2002，99（13）：8932-7. [15] Eggenhofer E， Benseler V， Kroemer A， et al. Mesenchymal stem cells are short-lived and do not migrate beyond the lungs after intravenous infusion[J]. Front Immunol， 2012，3：297.
[16] Toma C， Wagner WR， Bowry S， et al. Fate of culture-expanded mesenchymal stem cells in the microvasculature： in vivo observations of cell kinetics[J]. Circ Res， 2009，104（3）：398-402.
[17] Kim C， Schneider G， Abdel-Latif A， et al. Ceramide-1-phosphate regulates migration of multipotent stromal cells and endothelial progenitor cells--implications for tissue regeneration[J]. Stem Cells， 2013，31（3）：500-10.
[18] Qiu Y， Marquez-Curtis LA， Janowska-Wieczorek A. Mesenchymal stromal cells derived from umbilical cord blood migrate in response to complement C1q[J]. Cytotherapy， 2012，14（3）：285-95.
[19] Baglio SR， Pegtel DM， Baldini N. Mesenchymal stem cell secreted vesicles provide novel opportunities in （stem） cell-free therapy[J]. Front Physiol， 2012，3：359.
[20] Stich S， Haag M， Haupl T， et al. Gene expression profiling of human mesenchymal stem cells chemotactically induced with CXCL12[J]. Cell Tissue Res， 2009，336（2）：225-36.
[21] Liu H， Liu S， Li Y， et al. The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury[J]. PLoS One， 2012，7（4）：e34608.
[22] Wynn RF， Hart CA， Corradi-Perini C， et al. A small proportion of mesenchymal stem cells strongly expresses functionally active CXCR4 receptor capable of promoting migration to bone marrow[J]. Blood， 2004，104（9）：2643-5.
[23] Maijenburg MW， van der Schoot CE， Voermans C. Mesenchymal stromal cell migration： possibilities to improve cellular therapy[J]. Stem Cells Dev， 2012，21（1）：19-29.
[24] Kean TJ， Lin P， Caplan AI， et al. MSCs： Delivery Routes and Engraftment， Cell-Targeting Strategies， and Immune Modulation[J]. Stem Cells Int， 2013，2013：732742.
[25] Xinaris C， Morigi M， Benedetti V， et al. A novel strategy to enhance mesenchymal stem cell migration capacity and promote tissue repair in an injury specific fashion[J]. Cell Transplant， 2013，22（3）：423-36.
[26] Xie J， Wang H， Song T， et al. Tanshinone IIA and astragaloside IV promote the migration of mesenchymal stem cells by up-regulation of CXCR4[J]. Protoplasma， 2013，250（2）：521-30.
[27] Liu H， Liu S， Li Y， et al. The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury[J]. PLoS One， 2012，7（4）：e34608.
[28] Bobis-Wozowicz S， Miekus K， Wybieralska E， et al. Genetically modified adipose tissue-derived mesenchymal stem cells overexpressing CXCR4 display increased motility， invasiveness， and homing to bone marrow of NOD/SCID mice[J]. Exp Hematol， 2011，39（6）：686-696.e4.
[29] Wang Y， Han ZB， Song YP， et al. Safety of mesenchymal stem cells for clinical application[J]. Stem Cells Int， 2012，2012：652034.
1 简介
早期在骨髓中发现存在少量非造血干细胞的多能干细胞[1]。这就是后来命名的间充质干细胞（MSC），对其的研究不仅仅集中在研究该细胞的生理学特性，同时集中在以MSC为基础的临床治疗方案设计上。至今已有近400个MSC为基础的临床注册实验研究治疗多种疾病。最早发现的MSC是从骨髓提取的，但是后来研究发现在很多组织都可以提取MSC，包括胎盘，脐带，脐带血、脂肪等部分[2， 3]。由于缺乏特异性标记或表面分子，这些MSC只是被定义为：具有贴壁生长特性，表面表达CD73， CD90， 和CD105，但一般不表达 CD34， CD45， CD14，和HLA-DR，同时具有定向分化成脂肪、成软骨、成骨特性的一组细胞[4]。尽管从不同组織提取的MSC具有相似的表型和细胞特性，但是研究显示，其细胞活性、募集和归巢能力是明显不同的[5， 6]。由于胚胎干细胞、脐带血干细胞存在很多伦理问题及政策性限制。所以骨髓和脂肪来源的MSC研究和应用最多。
由于人体各器官总是在不可避免的经历很多损伤，组织修复是人体保持器完整性和功能的基本技能。损伤后早期，多种炎症细胞，包括中性粒细胞、淋巴细胞聚集到损伤部位，分泌很多细胞因子和生长因子，召集其它细胞继续向组织或血中聚集而修复损伤或对抗炎症。内源性的MSC被活化并被激活后形成细胞池，继而趋化到损伤部位促进组织修复或对抗感染[7] ，或者产生许多细胞因子促进自身复制以及组织修复[8]。但在很多情况下，如年老，严重损伤时，内源性MSC对细胞损伤信号的应答反应是明显不足。在一些糖尿病患者、放化疗患者、免疫系统受抑制患者，如器官移植术后患者也都明显衰减[9]。所以，外源性MSC势在必行。而MSC的输注方式以及其安全有效管理是其干细胞治疗能否成功的关键。尽管MSC自身具有通过趋化作用，向损伤部位、感染部位聚集的特性。但实际上，研究发现很多外源性输注的MSC因未能归巢到目的器官而使基础和临床实验中的治疗效果下降[10]。许多研究表明，趋化因子基质细胞源性因子1（SDF-1）是MSC向损伤器官、炎症组织特异性归巢的关键分子，通过这些细胞表面表达的趋化因子受体4（CXCR4）相关引导而起趋化归巢作用[11]。
2 外源性MSC的管理
局部注射MSC在很多疾病治疗中取得良好效果，如关节内注射自体MSC治疗慢性膝关节炎[12]。心肌内直接注射MSC治疗冠心病或顽固性心绞痛等缺血性心脏病已取得良好效果，但是这可能引起心律不齐的风险[13]。全身给外源性MSC的方式可以最低限度的减少侵入性操作，同时可以输注更多的经体外扩增的细胞，可以像血液中提供养料和氧气一样提供循环MSC。而且全身给药还可以更好地发挥MSC的免疫调节。即使归巢到靶器官的比率不高，静脉输注MSC治疗很多疾病都取得良好效果。成骨不全患儿输注MSC后，即使在归巢不足1%的情况下，疾病好转能够达到60-94%[14]。急性心肌梗塞大鼠模型建模3小时内静脉输注MSC后可明显减少梗塞面积和促进1个月后的左室功能恢复。然而，对局部器官的修复，归巢细胞数量与修复效果还是密切相关的，但输注的MSC大部分在肺和肝脏等器官内浪费掉了[15]。在初级毛细血管网也有很多被过滤掉而影响归巢[16]。
3 趋化因子促进MSC向损伤部位迁移
MSC的募集依靠趋化因子受体、活性脂[17]、补体系统[18]、微泡[19]等许多细胞通路参与调解，而SDF-1/CXCR4轴是最主要的。SDF-1指引表达CXCR4的目的细胞在体内迁移。因此，损伤部位的SDF-1增多促使循环中CXCR4阳性的细胞迁移[20]。CXCR7是另一种趋化因子受体，与SDF-1的亲和力也很高。然而，SDF-1激活CXCR7后并未引起细胞的趋化现象[21]，说明CXCR7调节的是其它作用。烧伤创面愈合、心肌梗塞的恢复研究都得到同样结果。总之，缺血、炎症或损伤部位局部产生的SDF-1与MSC表面表达的CXCR4在细胞迁移过程中起到关键作用。然而，体外培养过程中，MSC表面的CXCR4会逐渐表达下降，而对迁移信号的反应能力会下降[22]。所以增加MSC表面CXCR4的表达至关重要。
4 输注前的预处理可以增强MSC迁移能力
输注前的预处理，用缺氧预处理等物理方式[23]，细胞修饰方式[24]，可以增加MSC高表达CXCR4，而使得归巢能力和存活能力。胰岛素样生长因子1（IGF-1）预处理可以增强MSC内的CXCR4表达，而促进其归巢能力并促进急性肾损伤后的肾脏功能恢复。而阻断CXCR4可以抵消IGF-1的预处理效应[25]。新近研究发现，我国传统中草药也有促进CXCR4表达，促进MSC归巢的作用[26]。缺氧预处理的MSC可以更多地归巢到缺血再灌注损伤的肾脏，这种归巢效应可以被抗CXCR4抗体阻断[27]。病毒转染是目前调节靶基因表达水平的常用手段。腺病毒，逆转录病毒，慢病毒转染CXCR4均可以促进MSC的迁移能力[28]。这些转染方法虽然转染效率不同，但都可以有效转染CXCR4基因进入MSC，使其表达成倍增长，归巢效率成倍增长，但病毒转染系统在人的应用上风险极大，高效的非病毒载体的研制仍十分重要。
总之，MSC为基础的临床治疗应用很广，但缺乏对其治疗方案的严格设计。应用于动物模型的毒性及安全性问题仍需要评估改进。无论应用自体还是异体的，均涉及从不同组织提取细胞，体外扩增。培养阶段的污染风险，体外长期扩增阶段的基因稳定性问题，低温及培养基中的血清影响，经血管过继输注过程中都存在安全性问题[29]。MSC归巢靶器官是治疗的基础，对MSC修饰或一些物理方法增强其迁移效能，可以减少输注剂量，减少体外培养阶段的特性改变，是今后研究治疗的重点。 參考文献
[1] Friedenstein AJ， Gorskaja JF， Kulagina NN. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs[J]. Exp Hematol， 1976，4（5）：267-74.
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[26] Xie J， Wang H， Song T， et al. Tanshinone IIA and astragaloside IV promote the migration of mesenchymal stem cells by up-regulation of CXCR4[J]. Protoplasma， 2013，250（2）：521-30.
[27] Liu H， Liu S， Li Y， et al. The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury[J]. PLoS One， 2012，7（4）：e34608.
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