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1概述
奎尼丁是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并被中国、美国、日本等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。
奎尼丁是金鸡纳树皮中的生物碱，属于奎宁的同分异构体。自1918年以来，奎尼丁一直被常规用于治疗各种心动过速和心律失常[3]，是Ⅰa类抗心律失常的代表性药物，目前已不常用，也未被列入我国国家基本药物目录，但仍被纳入我国医保目录。《2020室性心律失常中国专家共识》[4]指出，奎尼丁可有效预防特发性室颤、Brugada综合征、短QT综合征及早复极综合征患者多形性室速/室颤的复发；《2019 EHRA无症状心律失常的管理共识》[5]一定程度推荐奎尼丁用于无症状室性心律失常的治疗。《2019 ESC室上性心动过速管理指南》[6]未提及奎尼丁。然而，《2020 AHA药物性心律失常科学声明》[7]中指出，奎尼丁是可能导致/加剧窦性心动过缓/房室传导阻滞的药物。
2安全用药提示
2.1替换使用
在一项评估奎尼丁仿制药2种缓释制剂的研究中，发现了一个严重的生物等效性问题，最终该仿制药被召回[8]。NTIDs的生物利用度的微小变化便可能改变临床结局，尽管替换使用研究少见，对于不同企业生产的奎尼丁制剂，仍应谨慎替换或不替换[9]。
2.2警示
①禁用于没有起搏器保护的Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞[10]、病态窦房结综合征；可能发生完全性房室传导阻滞（如地高辛中毒、Ⅱ度房室传导阻滞、严重室内传导障碍等）而无起搏器保护的患者，要慎用。②饭后2 h或饭前1 h服药并多次饮水可加快吸收，使血药浓度峰值的出现提早、升高。③与食物或牛奶同服可减少对胃肠道的刺激，不影响生物利用度。④当每日口服量超过1.5 g时，或给有不良反应的高危患者用药，应住院，并监测心电图及血药浓度；每天超过2 g时应特别注意心脏毒性。⑤转复心房扑动或心房颤动时，为了防止房室间隐匿性传导减轻而导致1∶1下传，应先用洋地黄制剂或β受体阻滞剂，以免心室率过快。⑥长期用药需监测肝、肾功能，出现严重电解质紊乱或肝、肾功能异常时须立即停药。⑦加强心电图检测，QRS间期超过药前20%应停药。
2.3治疗监测
①与联用其他药物的患者相比，联合使用地高辛会增加血浆奎尼丁水平，故应监测其血药浓度（3～6μg/ ml）[11]及调整剂量。②老年人群的奎尼丁清除率降低，药物半衰期延长，这可能会增加药物的毒性。因此，适当的药物剂量调整十分必要。③对于充血性心力衰竭患者，应调整奎尼丁的剂量，因为正常剂量的奎尼丁可能导致血清水平异常增高。
2.4相互作用
①与其他抗心律失常药合用时可致作用相加，维拉帕米、胺碘酮可使本品血药浓度上升。②与口服抗凝药合用可使凝血酶原进一步减少，也可减少本品与蛋白的结合。故需注意调整合用时及停药后的剂量。③苯巴比妥及苯妥英钠可以增加本品的肝内代谢，使血浆半衰期缩短，应酌情调整剂量。④本品可使地高辛血清浓度增高以致达中毒水平，也可使洋地黄毒苷血清浓度升高。在洋地黄过量时本品可加重心律失常。⑤与抗胆碱药合用，可增加抗胆碱能效应。⑥能减弱拟胆碱药的效应，应按需调整剂量。⑦本品可使神经肌肉阻滞药尤其是筒箭毒碱、琥珀胆碱及泮库溴铵的呼吸抑制作用增强及延长。⑧尿的碱化药如乙酰唑胺、大量柠檬汁、抗酸药或碳酸氢盐等，可增加肾小管对本品的重吸收，以至常用剂量下就出现毒性反应。⑨与降压药、扩血管药及β受体阻滞剂合用时，本品的降压及扩血管作用可加剧；与β受体阻滞剂合用时还可加重对窦房结及房室结的抑制作用。⑩利福平可增加本品的代谢，使血药浓度降低。？？异丙肾上腺素可能加重本品过量所致的心律失常，但对QT间期延长所致的扭转性室速有利[10]。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-18].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.
[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.
[3]Crevasse L. Quinidine： an update on therapeutics， pharmaco‐kinetics and serum concentration monitoring[J]. Am J Cardi‐ol，1988，62（14）：22I-23I.
[4]中華医学会心电生理和起搏分会，中国医师协会心律学专业委员会. 2020室性心律失常中国专家共识（2016年共识升级版）[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2020，34（3）： 189-253.
[5]Arnar DO， Mairesse GH， Boriani G， et al. Management of asymptomatic arrhythmias： a European Heart Rhythm Asso‐ciation （EHRA） consensus document， endorsed by the Heart Failure Association （HFA）， Heart Rhythm Society （HRS）， Asia Pacific Heart Rhythm Society （APHRS）， Cardiac Ar‐rhythmia Society of Southern Africa （CASSA）， and Latin America Heart Rhythm Society （LAHRS） [J]. Europace， 2019-03-18.euz046.doi：10.1093/europace/euz046.
[6]Calkins H. The 2019 ESC guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia[J]. Eur Heart J， 2019，40（47）：3812-3813.
[7]Tisdale JE， Chung MK， Campbell KB， et al. Drug-induced arrhythmias： a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation， 2020，142（15）：e214-e233.
[8]Nolan PE Jr. Generic substitution of antiarrhythmic drugs[J]. Am J Cardiol， 1989，64（19）：1371-1373.
[9]Sarpatwari A， Lee MP， Gagne JJ， et al. Generic versions of narrow therapeutic index drugs： a national survey of pharma‐cists’ substitution beliefs and practices[J]. Clin Pharmacol Ther，2018，103（6）：1093-1099.
[10]华润双鹤药业.硫酸奎尼丁片说明书[Z]. [2020-11-18].
[11]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中国医药科技出版社，2017：264.
奎尼丁是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并被中国、美国、日本等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。
奎尼丁是金鸡纳树皮中的生物碱，属于奎宁的同分异构体。自1918年以来，奎尼丁一直被常规用于治疗各种心动过速和心律失常[3]，是Ⅰa类抗心律失常的代表性药物，目前已不常用，也未被列入我国国家基本药物目录，但仍被纳入我国医保目录。《2020室性心律失常中国专家共识》[4]指出，奎尼丁可有效预防特发性室颤、Brugada综合征、短QT综合征及早复极综合征患者多形性室速/室颤的复发；《2019 EHRA无症状心律失常的管理共识》[5]一定程度推荐奎尼丁用于无症状室性心律失常的治疗。《2019 ESC室上性心动过速管理指南》[6]未提及奎尼丁。然而，《2020 AHA药物性心律失常科学声明》[7]中指出，奎尼丁是可能导致/加剧窦性心动过缓/房室传导阻滞的药物。
2安全用药提示
2.1替换使用
在一项评估奎尼丁仿制药2种缓释制剂的研究中，发现了一个严重的生物等效性问题，最终该仿制药被召回[8]。NTIDs的生物利用度的微小变化便可能改变临床结局，尽管替换使用研究少见，对于不同企业生产的奎尼丁制剂，仍应谨慎替换或不替换[9]。
2.2警示
①禁用于没有起搏器保护的Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞[10]、病态窦房结综合征；可能发生完全性房室传导阻滞（如地高辛中毒、Ⅱ度房室传导阻滞、严重室内传导障碍等）而无起搏器保护的患者，要慎用。②饭后2 h或饭前1 h服药并多次饮水可加快吸收，使血药浓度峰值的出现提早、升高。③与食物或牛奶同服可减少对胃肠道的刺激，不影响生物利用度。④当每日口服量超过1.5 g时，或给有不良反应的高危患者用药，应住院，并监测心电图及血药浓度；每天超过2 g时应特别注意心脏毒性。⑤转复心房扑动或心房颤动时，为了防止房室间隐匿性传导减轻而导致1∶1下传，应先用洋地黄制剂或β受体阻滞剂，以免心室率过快。⑥长期用药需监测肝、肾功能，出现严重电解质紊乱或肝、肾功能异常时须立即停药。⑦加强心电图检测，QRS间期超过药前20%应停药。
2.3治疗监测
①与联用其他药物的患者相比，联合使用地高辛会增加血浆奎尼丁水平，故应监测其血药浓度（3～6μg/ ml）[11]及调整剂量。②老年人群的奎尼丁清除率降低，药物半衰期延长，这可能会增加药物的毒性。因此，适当的药物剂量调整十分必要。③对于充血性心力衰竭患者，应调整奎尼丁的剂量，因为正常剂量的奎尼丁可能导致血清水平异常增高。
2.4相互作用
①与其他抗心律失常药合用时可致作用相加，维拉帕米、胺碘酮可使本品血药浓度上升。②与口服抗凝药合用可使凝血酶原进一步减少，也可减少本品与蛋白的结合。故需注意调整合用时及停药后的剂量。③苯巴比妥及苯妥英钠可以增加本品的肝内代谢，使血浆半衰期缩短，应酌情调整剂量。④本品可使地高辛血清浓度增高以致达中毒水平，也可使洋地黄毒苷血清浓度升高。在洋地黄过量时本品可加重心律失常。⑤与抗胆碱药合用，可增加抗胆碱能效应。⑥能减弱拟胆碱药的效应，应按需调整剂量。⑦本品可使神经肌肉阻滞药尤其是筒箭毒碱、琥珀胆碱及泮库溴铵的呼吸抑制作用增强及延长。⑧尿的碱化药如乙酰唑胺、大量柠檬汁、抗酸药或碳酸氢盐等，可增加肾小管对本品的重吸收，以至常用剂量下就出现毒性反应。⑨与降压药、扩血管药及β受体阻滞剂合用时，本品的降压及扩血管作用可加剧；与β受体阻滞剂合用时还可加重对窦房结及房室结的抑制作用。⑩利福平可增加本品的代谢，使血药浓度降低。？？异丙肾上腺素可能加重本品过量所致的心律失常，但对QT间期延长所致的扭转性室速有利[10]。
参考文献
[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-18].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.
[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.
[3]Crevasse L. Quinidine： an update on therapeutics， pharmaco‐kinetics and serum concentration monitoring[J]. Am J Cardi‐ol，1988，62（14）：22I-23I.
[4]中華医学会心电生理和起搏分会，中国医师协会心律学专业委员会. 2020室性心律失常中国专家共识（2016年共识升级版）[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2020，34（3）： 189-253.
[5]Arnar DO， Mairesse GH， Boriani G， et al. Management of asymptomatic arrhythmias： a European Heart Rhythm Asso‐ciation （EHRA） consensus document， endorsed by the Heart Failure Association （HFA）， Heart Rhythm Society （HRS）， Asia Pacific Heart Rhythm Society （APHRS）， Cardiac Ar‐rhythmia Society of Southern Africa （CASSA）， and Latin America Heart Rhythm Society （LAHRS） [J]. Europace， 2019-03-18.euz046.doi：10.1093/europace/euz046.
[6]Calkins H. The 2019 ESC guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia[J]. Eur Heart J， 2019，40（47）：3812-3813.
[7]Tisdale JE， Chung MK， Campbell KB， et al. Drug-induced arrhythmias： a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation， 2020，142（15）：e214-e233.
[8]Nolan PE Jr. Generic substitution of antiarrhythmic drugs[J]. Am J Cardiol， 1989，64（19）：1371-1373.
[9]Sarpatwari A， Lee MP， Gagne JJ， et al. Generic versions of narrow therapeutic index drugs： a national survey of pharma‐cists’ substitution beliefs and practices[J]. Clin Pharmacol Ther，2018，103（6）：1093-1099.
[10]华润双鹤药业.硫酸奎尼丁片说明书[Z]. [2020-11-18].
[11]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中国医药科技出版社，2017：264.