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【摘要】目的：探讨环孢素A治疗难治性狼疮肾炎的临床疗效。方法： 观察2006年1月－2009年4月我科收治的29例环磷酰胺冲击治疗无效、复发或因不良反应停药的难治性LN，采用皮质激素和环孢素A联合治疗6月以上的疗效及狼疮活动指标变化，分别于第1，3，6月，随访24 h尿蛋白定量、血浆蛋白、肝肾功能、电解质、尿常规、血尿酸、抗dsDNA、ANA、C3、C4，观察环孢素A对难治性LN的临床疗效。结果：在治疗1月后尿蛋白、血肌酐和抗dsDNA 抗体、ANA滴度显著降低，血白蛋白显著增加, 变化有统计学意义。经以上治疗后6月，LN完全缓解率59％，显著缓解率29.6％，部分缓解率25％，无效率11％，6个月有效率89％。不良反应少，仅1例因血肌酐升高明显而停止治疗，余经对症处理缓解。结论：环孢素A对难治性LN有显著疗效且毒副作用小。
【关键词】难治性LN；环孢素A；疗效
【中图分类号】R554 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)07-0234-01
狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的多系统受累的自身免疫炎症性损害之一，是终末期肾功能衰竭的常见病因，对严重的LN糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）冲击疗法是目前常用且最有效的治疗方案。然而对常规皮质激素和环磷酰胺（CTX）冲击治疗无效的LN，或不能耐受CTX毒副作用的LN，治疗困难。我院于2006年1月－2009年4月收治的29例难治性LN采用环孢素A （商品名新赛斯平），配合糖皮质激素治疗，取得较好疗效，现总结报告如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料:纳入2006年1月－2009年4月在我院住院的难治性LN病人共29例。男性3例，女性26例。平均年龄30.1土11.3岁，病程0.5年－4年。均符合美国风湿病学会1982年SLE诊断标准［1］，符合下列条件者纳入本观察组①CTX 累积总量≥150mg/kg体重，仍未缓解；②复发后冲击治疗无效③因CTX的严重副反应或并发症不得不中止治疗。其中符合①者有19例，符合②者6例，符合③者4例。有19例患者做了肾穿刺活检，其中8例为膜增生型（6例中度增生，2例重度增生），3例为局灶节段型，6例为膜型，2例为系膜增生型。所有患者血肌酐、尿素均在正常范围内。所有病例在检查和治疗前均由患者本人及其家属共同签署知情同意书并通过我院医学伦理学委员会审查批准。
1.2治疗方法前瞻性观察环孢素A 联合激素治疗29例难治性LN患者共6月以上的临床疗效。选用环孢素A软胶囊剂量为5mg／kg•d，（商品名：新赛斯平胶囊，25 mg／粒，每盒50粒，杭州中美华东制药有限公司) 分2次口服；同时口服强的松0.5-1mg/ kg•d，8周后渐减至最小维持量。服药期间定期监测CsA血药浓度，并维持血药浓度谷值为100～200ng／l,，服药2～3个月病情好转后缓慢减量，每月减lmg/(kg.d )，至3mg/(kg.d ) 作维持治疗，治疗时间为6个月以上，整个治疗过程中不合并使用其它免疫抑制剂。
1.3观察指标：治疗期间分别在1，3，6月随访1次，检测项目包括血常规,24 h尿蛋白、血白蛋白、肝肾功能、电解质、尿常规、血尿酸、抗dsDNA、ANA、C3、C4。如血肌酐较基础值升高30%以上则应减量0.5-1.Omg/(kg.d)减量。
1.4 疗效判断：治疗6个月后进行评定。完全缓解：24 h尿蛋白定量<0．3 g，血浆白蛋白≥35 g／l。显著缓解：临床症状消失，24 h尿蛋白定量<1．5 g，血浆白蛋白≥30 h／L。部分缓解：临床症状大部分消失，24 h尿蛋白定量较前下降50％以上，但仍>1．5 g，血浆白蛋白较前升高，但血浆白蛋白仍<30 g／l,无效：临床症状无缓解，24 h尿蛋白定量无下降或较前下降小于50％，血浆白蛋白<30 g／l。
1.5 统计学处理：计量资料采用两组均数的检验t检验，结果用x±s表示，
计数资料采用x2 检验，P<0.05有统计学差异。
2 结 果
2.1 29例患者，有1例患者因不良反应而退出，余全部接受至少6个月的CsA的治疗,有12例患者，治疗1月后就有明显的24 h尿蛋白减少和血浆白蛋白上升，其中有6例3个月内完全缓解，在6个月随访完成后有16例完全缓解，显著缓解6例，部分缓解2例，延长随访到9月达显著缓解，无效3例，6个月后以3mg／kg•d维持治疗达1年，其中有1例达部分缓解，另2例仍无效，予以换药。完全缓解后，有5例患者在停药4-6月复发，在CsA加量后再次完全缓解，有9例患者在停药时加用1-2mg/kg硫唑嘌呤，有3加用IV-CTX，每月1次，剂量0.6-0.9g/m2,仅有1例复发。19例做肾穿活检的病例中，其中8例为弥漫增殖型，其中5例完全缓解，2例部分缓解,1例无效。3例为局灶节段型，均完全缓解。6例为膜型，3例完全缓解，2例显著缓解，1例无效。2例系膜增殖型完全缓解。
2.2 不良反应CsA的主要不良作用有高血压(3例)，加用钙离子拮抗剂后血压正常。多毛、消化道症状(各1例)、牙龈增生、心悸（各1例)，肾功能损害（随访第3月血肌酐较基础值升高50%）1例而停用。低钾(1例)，给予补钾后恢复。
3 讨论
近10年红斑狼疮的生存率明显提高，但狼疮肾炎导致的肾功能衰竭及感染仍是其死亡的主要原因［2］，而且治疗十分棘手。狼疮性肾炎的发病机制主要由于T、B细胞功能异常，机体产生自身抗体，并与自身细胞形成免疫复合物，以及各种细胞因子的基因表达增强，炎症因子大量产生，导致免疫复合物介导的损伤［3］，因此对于LN 的治疗主要有两条途径：①免疫抑制剂减少免疫复合物的产生，②抑制炎症反应，减轻病理损伤［4］。
目前临床虽然大剂量CTX冲击联合激素治疗明显提高了LN的疗效，但糖皮质激素联合CTX 冲击方案免疫抑制作用是非特异性的［5］,故仍存在一些临床问题,如有约15%的病人无效、20%的病人复发、30%－40%的病人仍然发展为终末期肾病，且长期治疗诱发的感染、骨髓抑制、肝肾毒性、生殖腺毒、继发性恶性肿瘤等毒副作用［6］。环孢素A是一种从柱孢霉菌、综状真菌等霉菌代谢产物中提取的新型效力较强的免疫抑制剂。 CsA的作用机理分为免疫介导和非免疫介导两方面［7］。CsA的免疫抑制作用机制：①csA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL一2助催化剂的结合，抑制m一2 mR．NA的转录，进而抑制[L-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。②非免疫介导：减少肾血流量，降低肾小球滤过压［8］。CsA选择性抑制T细胞和B细胞的活化和增殖．减少自身抗体的产生和免疫复台物在肾脏沉积，减轻细胞因子对肾小球基底膜上电苘的怍用．促使足突重建从而减少蛋白尿［9］。文献报道［10］环孢素A对IV型、V型LN的疗效较好，有效率达90%，本组患者中做肾穿刺活检的IV型狼疮肾炎的有效率达87%，完全缓解达62%，本组V型LN的有效率达83%，完全缓解达,50%，与文献报道相似。有研究表明［11］CsA对降低狼疮活动指数(SLEDAI评分)、蛋白尿、抗dsDNA水平及升高CH50和C3水平的效果均较CTX联合泼尼松的好.本组完成实验的28例难治性LN患者应用环孢素A治疗总有效率达82％，SLEDAI评分下降，P<0.01,差异有统计学意义，说明环孢素A治疗LN的疗效是肯定的。从结果的起效时间中还可以看出环孢素A起效较快且随着应用时间的延长，可使更多患者得到缓解。大量临床研究显示，对3个月仍不能缓解的患者可延长用至6个月或更长［12］。本组中在随访达6个月有2例部分缓解的病例，在延长随访到9月达显著缓解，2例无效的病例在治疗延长到一年时有1例达部分缓解，进一步证实随着应用时间的延长，能达到更好的治疗效果。CsA主要副作用有肾毒性，治疗剂量引起的肾毒性呈剂量依赖性，停药或减药后会恢复，有肝毒性、神经系统症状、胃肠道反应、高血压、牙龈增生、多毛症等。但未发现性腺抑制、糖尿病、严重骨髓抑制等副作用，本组在应用过程中虽然出现不良反应（31％），仅1例血肌酐较基础值升高50%而停用，其余经对症治疗后减轻或消失，对治疗影响不大。复发一般发生于停药后超过4月的患者，复发患者重新治疗仍然有效。CsA 停药易造成复发,为防CsA停药复发，建议停药前加用其他免疫抑制剂替代，能有效防止复发。为此，笔者认为环孢素A联合常规皮质激素治疗LN是安全和有效的，尤其是小剂量长期使用是维持难治性LN持续缓解的手段之一。但目前环孢素A药价仍较昂贵，仅适合于用其他免疫抑制剂治疗无效或有禁忌证者，理想的剂量及疗程仍需进一步扩大临床对照研究。
参考文献
[1]系统性红斑狼疮诊治指南[ J]，中华风湿病杂志，2010,9:120-122
[2] Fu.Lw.yang ly,Chen wp,et al.clinial efficacy of cyclosporine aneoral in the thereatment of lupus nephritis with heavy prorein nuria[ J]Br.J Rheumatol,2009,32(3):117-118
[3] Illei GG, Gzirjak.L.Novel.approaches in the theatment of lupus nephritis.Expert Opin Investig Drugs，2005，10：1110－1112
[4] 陈丽萌，李学旺，黄庆元，等.环抱素A治疗难治性狼疮性肾炎〔 J] . 中华 肾 脏病杂志，2007,17(2):13 3
[5] Ho S，Clipstone N，Timmermsnn L．Themeehanism of action of ey．osporin Aand H(506[J]．Clin Immunopathol，2006，80(3／2)：40~45
[6] 李志坚，郑勋华浅谈免疫抑制药在肾小球疾病中的合理应用[ J] . 新医 学 ，2005,32(8):458
[7] Ho S，Clipstone N，Timmermann L．The mechanism of action ofcyclosporine A and FK 506[J]．Clin Zmmunoputhol，2009，80(3／2)：40-45
[8] FuL W,Y angL Y,C henW P,et al .C linicalef ficacyo fcy clospor in A i n t he t reatmento fp ediatricl upusn ephritisw ithh eavy protei nur ia[ JI .BrJ R heum,2006,37( 2) :217
[9] 周巧玲，游运辉，杨敬华，等3 环孢素! 对难治性狼疮性肾炎的治疗作用［J］中国现代医学杂志，2010,34（8）:321
[10] Kuipe－Geertsma. DG,Perksen RH,Newer drugs for the theat－ment of lupus.nephritis.Drugs，2006，63：176－180
[11] 张维明，李克儒环孢素的肾毒性及防治研究进展［J］国外医学泌尿系统分册，2009,34（8）:19-20
[12] 《环孢素A在肾内科的应用》专家协作组．环孢素A治疗肾小球肾炎的应用共识[J]．中华肾脏病杂志，2009.21(9)：556-557
作者单位：621000 绵阳市中心医院
【关键词】难治性LN；环孢素A；疗效
【中图分类号】R554 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)07-0234-01
狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的多系统受累的自身免疫炎症性损害之一，是终末期肾功能衰竭的常见病因，对严重的LN糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）冲击疗法是目前常用且最有效的治疗方案。然而对常规皮质激素和环磷酰胺（CTX）冲击治疗无效的LN，或不能耐受CTX毒副作用的LN，治疗困难。我院于2006年1月－2009年4月收治的29例难治性LN采用环孢素A （商品名新赛斯平），配合糖皮质激素治疗，取得较好疗效，现总结报告如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料:纳入2006年1月－2009年4月在我院住院的难治性LN病人共29例。男性3例，女性26例。平均年龄30.1土11.3岁，病程0.5年－4年。均符合美国风湿病学会1982年SLE诊断标准［1］，符合下列条件者纳入本观察组①CTX 累积总量≥150mg/kg体重，仍未缓解；②复发后冲击治疗无效③因CTX的严重副反应或并发症不得不中止治疗。其中符合①者有19例，符合②者6例，符合③者4例。有19例患者做了肾穿刺活检，其中8例为膜增生型（6例中度增生，2例重度增生），3例为局灶节段型，6例为膜型，2例为系膜增生型。所有患者血肌酐、尿素均在正常范围内。所有病例在检查和治疗前均由患者本人及其家属共同签署知情同意书并通过我院医学伦理学委员会审查批准。
1.2治疗方法前瞻性观察环孢素A 联合激素治疗29例难治性LN患者共6月以上的临床疗效。选用环孢素A软胶囊剂量为5mg／kg•d，（商品名：新赛斯平胶囊，25 mg／粒，每盒50粒，杭州中美华东制药有限公司) 分2次口服；同时口服强的松0.5-1mg/ kg•d，8周后渐减至最小维持量。服药期间定期监测CsA血药浓度，并维持血药浓度谷值为100～200ng／l,，服药2～3个月病情好转后缓慢减量，每月减lmg/(kg.d )，至3mg/(kg.d ) 作维持治疗，治疗时间为6个月以上，整个治疗过程中不合并使用其它免疫抑制剂。
1.3观察指标：治疗期间分别在1，3，6月随访1次，检测项目包括血常规,24 h尿蛋白、血白蛋白、肝肾功能、电解质、尿常规、血尿酸、抗dsDNA、ANA、C3、C4。如血肌酐较基础值升高30%以上则应减量0.5-1.Omg/(kg.d)减量。
1.4 疗效判断：治疗6个月后进行评定。完全缓解：24 h尿蛋白定量<0．3 g，血浆白蛋白≥35 g／l。显著缓解：临床症状消失，24 h尿蛋白定量<1．5 g，血浆白蛋白≥30 h／L。部分缓解：临床症状大部分消失，24 h尿蛋白定量较前下降50％以上，但仍>1．5 g，血浆白蛋白较前升高，但血浆白蛋白仍<30 g／l,无效：临床症状无缓解，24 h尿蛋白定量无下降或较前下降小于50％，血浆白蛋白<30 g／l。
1.5 统计学处理：计量资料采用两组均数的检验t检验，结果用x±s表示，
计数资料采用x2 检验，P<0.05有统计学差异。
2 结 果
2.1 29例患者，有1例患者因不良反应而退出，余全部接受至少6个月的CsA的治疗,有12例患者，治疗1月后就有明显的24 h尿蛋白减少和血浆白蛋白上升，其中有6例3个月内完全缓解，在6个月随访完成后有16例完全缓解，显著缓解6例，部分缓解2例，延长随访到9月达显著缓解，无效3例，6个月后以3mg／kg•d维持治疗达1年，其中有1例达部分缓解，另2例仍无效，予以换药。完全缓解后，有5例患者在停药4-6月复发，在CsA加量后再次完全缓解，有9例患者在停药时加用1-2mg/kg硫唑嘌呤，有3加用IV-CTX，每月1次，剂量0.6-0.9g/m2,仅有1例复发。19例做肾穿活检的病例中，其中8例为弥漫增殖型，其中5例完全缓解，2例部分缓解,1例无效。3例为局灶节段型，均完全缓解。6例为膜型，3例完全缓解，2例显著缓解，1例无效。2例系膜增殖型完全缓解。
2.2 不良反应CsA的主要不良作用有高血压(3例)，加用钙离子拮抗剂后血压正常。多毛、消化道症状(各1例)、牙龈增生、心悸（各1例)，肾功能损害（随访第3月血肌酐较基础值升高50%）1例而停用。低钾(1例)，给予补钾后恢复。
3 讨论
近10年红斑狼疮的生存率明显提高，但狼疮肾炎导致的肾功能衰竭及感染仍是其死亡的主要原因［2］，而且治疗十分棘手。狼疮性肾炎的发病机制主要由于T、B细胞功能异常，机体产生自身抗体，并与自身细胞形成免疫复合物，以及各种细胞因子的基因表达增强，炎症因子大量产生，导致免疫复合物介导的损伤［3］，因此对于LN 的治疗主要有两条途径：①免疫抑制剂减少免疫复合物的产生，②抑制炎症反应，减轻病理损伤［4］。
目前临床虽然大剂量CTX冲击联合激素治疗明显提高了LN的疗效，但糖皮质激素联合CTX 冲击方案免疫抑制作用是非特异性的［5］,故仍存在一些临床问题,如有约15%的病人无效、20%的病人复发、30%－40%的病人仍然发展为终末期肾病，且长期治疗诱发的感染、骨髓抑制、肝肾毒性、生殖腺毒、继发性恶性肿瘤等毒副作用［6］。环孢素A是一种从柱孢霉菌、综状真菌等霉菌代谢产物中提取的新型效力较强的免疫抑制剂。 CsA的作用机理分为免疫介导和非免疫介导两方面［7］。CsA的免疫抑制作用机制：①csA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL一2助催化剂的结合，抑制m一2 mR．NA的转录，进而抑制[L-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。②非免疫介导：减少肾血流量，降低肾小球滤过压［8］。CsA选择性抑制T细胞和B细胞的活化和增殖．减少自身抗体的产生和免疫复台物在肾脏沉积，减轻细胞因子对肾小球基底膜上电苘的怍用．促使足突重建从而减少蛋白尿［9］。文献报道［10］环孢素A对IV型、V型LN的疗效较好，有效率达90%，本组患者中做肾穿刺活检的IV型狼疮肾炎的有效率达87%，完全缓解达62%，本组V型LN的有效率达83%，完全缓解达,50%，与文献报道相似。有研究表明［11］CsA对降低狼疮活动指数(SLEDAI评分)、蛋白尿、抗dsDNA水平及升高CH50和C3水平的效果均较CTX联合泼尼松的好.本组完成实验的28例难治性LN患者应用环孢素A治疗总有效率达82％，SLEDAI评分下降，P<0.01,差异有统计学意义，说明环孢素A治疗LN的疗效是肯定的。从结果的起效时间中还可以看出环孢素A起效较快且随着应用时间的延长，可使更多患者得到缓解。大量临床研究显示，对3个月仍不能缓解的患者可延长用至6个月或更长［12］。本组中在随访达6个月有2例部分缓解的病例，在延长随访到9月达显著缓解，2例无效的病例在治疗延长到一年时有1例达部分缓解，进一步证实随着应用时间的延长，能达到更好的治疗效果。CsA主要副作用有肾毒性，治疗剂量引起的肾毒性呈剂量依赖性，停药或减药后会恢复，有肝毒性、神经系统症状、胃肠道反应、高血压、牙龈增生、多毛症等。但未发现性腺抑制、糖尿病、严重骨髓抑制等副作用，本组在应用过程中虽然出现不良反应（31％），仅1例血肌酐较基础值升高50%而停用，其余经对症治疗后减轻或消失，对治疗影响不大。复发一般发生于停药后超过4月的患者，复发患者重新治疗仍然有效。CsA 停药易造成复发,为防CsA停药复发，建议停药前加用其他免疫抑制剂替代，能有效防止复发。为此，笔者认为环孢素A联合常规皮质激素治疗LN是安全和有效的，尤其是小剂量长期使用是维持难治性LN持续缓解的手段之一。但目前环孢素A药价仍较昂贵，仅适合于用其他免疫抑制剂治疗无效或有禁忌证者，理想的剂量及疗程仍需进一步扩大临床对照研究。
参考文献
[1]系统性红斑狼疮诊治指南[ J]，中华风湿病杂志，2010,9:120-122
[2] Fu.Lw.yang ly,Chen wp,et al.clinial efficacy of cyclosporine aneoral in the thereatment of lupus nephritis with heavy prorein nuria[ J]Br.J Rheumatol,2009,32(3):117-118
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[5] Ho S，Clipstone N，Timmermsnn L．Themeehanism of action of ey．osporin Aand H(506[J]．Clin Immunopathol，2006，80(3／2)：40~45
[6] 李志坚，郑勋华浅谈免疫抑制药在肾小球疾病中的合理应用[ J] . 新医 学 ，2005,32(8):458
[7] Ho S，Clipstone N，Timmermann L．The mechanism of action ofcyclosporine A and FK 506[J]．Clin Zmmunoputhol，2009，80(3／2)：40-45
[8] FuL W,Y angL Y,C henW P,et al .C linicalef ficacyo fcy clospor in A i n t he t reatmento fp ediatricl upusn ephritisw ithh eavy protei nur ia[ JI .BrJ R heum,2006,37( 2) :217
[9] 周巧玲，游运辉，杨敬华，等3 环孢素! 对难治性狼疮性肾炎的治疗作用［J］中国现代医学杂志，2010,34（8）:321
[10] Kuipe－Geertsma. DG,Perksen RH,Newer drugs for the theat－ment of lupus.nephritis.Drugs，2006，63：176－180
[11] 张维明，李克儒环孢素的肾毒性及防治研究进展［J］国外医学泌尿系统分册，2009,34（8）:19-20
[12] 《环孢素A在肾内科的应用》专家协作组．环孢素A治疗肾小球肾炎的应用共识[J]．中华肾脏病杂志，2009.21(9)：556-557
作者单位：621000 绵阳市中心医院