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摘要：萜类是一类不饱和烃类化合物，它们具有异戊二烯的基本单位。广泛存在于植物、昆虫及微生物中，按其碳原子数不同分为半萜、单萜、倍半萜、二萜、三萜、四萜及多萜，其在自然界分布很广，种类繁多，是天然化合物中最多的一类。本文综述了天然植物中萜类不同给药途径的药物代谢动力学特性，体内代谢情况及生物利用度，并介绍了目前常用的测定这些成分的方法。
关键词：萜；药物代谢动力学；综述
中图分类号：R969.1
文献标识码：A
文章编号：1007—2349(2008)05—0056—03
近年来国内外对一些药理作用明确，甚至已经用于临床的萜类药物在体内的吸收、分布、清除、代谢和生物利用度进行了探讨，这对于弄清萜类药物的作用机理、作用过程，对于指导新药设计、了解萜类药物药剂的安全性也是很重要的。现将近年来研究综述如下。
1、生物介质中萜类的分析方法
由于萜类种类繁多，结构多样，从挥发性的萜类到大分子的萜类皂甙均有异戊二烯的基本单位，所以其分析方法也多种多样。近年来由于GC、HPLC及其与MS的联用使生物样品(如：血、尿、组织等)中萜类及其衍生物的测定变得简单可行。萜类中的具有挥发性的精油部分主要采用GC进行分析，对非挥发性的二萜、三萜则采用HPLC，结合适宜的检测器基本可以满足不低于ng/mL的分析。目前最常用的是GC(HPLC)-MS或GC-MS-MS，并配备离子检测器或反应检测器。如用其对生物介质中痕量物质进行定量分析，则必需稳定同位素的标记。在制备测试样品中，血或尿中的原型组分或初期代谢产物一般是用溶媒提取，如王氏在研究β—榄香烯时就采用乙醚提取后挥干提取液后用二硫化碳溶解后进样。或直接用各种沉淀剂沉淀蛋白后进样分析，或用溶媒提取后进行固相分离或直接进行固相分离后进行分析。Chen等在研究d—柠檬烯时采用n—戊烷对大鼠全血进行提取后在Kuderna-Danish浓缩器上进行浓缩后残留物进行GC-MS分析，d—柠檬烯标准品的最低检测限可达1ng。Yang等对人血浆中的龙脑进行了研究。采用正已烷：二氯甲烷＝10：1提取后以樟脑为内标进行GC-MSD分析。Ye等用SPE小柱对大鼠血清中的芍药苷进行了分离纯化后以乙腈：水=18：82为流动相在HPLC上紫外检测波长为230nm进行检测，其最低检测浓度可达10ng/mL。Mauri等在研究人服用银杏提取物后血浆中银杏内酯时就采用的是HPLC-MS。在血浆或各种体液中青蒿素和其代谢同系物则因缺乏紫外吸收的基团也无荧光基团且对热不稳定，所以检测较难，现在则采用几种方法对其进行检测。第一个方法是用酸或碱使其降解为有紫外吸收的基团，然后进行HPLC法，另外一种方法则是HPLC检测器换为还原性的电化学检测器。但由于电化学检测器较昂贵，而酸或碱降解法对样本的去氧操作要求严格，都限制了其应用，Teja等采用生物评价的方法对其进行了研究，对体外药物敏感性试验进行了改进，以二氢青蒿素的抗疟原虫生长剂量一反应曲线为标准，此种方法的重现性好，变异系数≤10.9％，最低浓度可达2.5ng/mL，此方法比现行了电化学检测器HPLC测定法所需的血浆或血清量更少且更灵敏。
2、药物动力学
2.1静脉给药的药代动力学 荷希辉等对三七皂苷股静脉注射给正常和脑缺血再灌大鼠后的药动力学变化进行了观察。其药代动力学过程呈现一室开放模型，在脑缺血状态和正常状态下的药代动力学参数没有明顯差异。正常状态下R1和Rg的t1/2、AUCO—∞CL(s)、Vd分别为(21.6±7.9)和(20.8±3.7)min、(418.7±85.9)和(1.20±0.18)mg/kg；脑缺血再灌状态下，R1和Rgl的t1/2、AUCO—∞、CL(s)、Vd分别为(19.2±5.0)和(20.0±5.2)rain、(416.7±58.9)和(1368.0±186.3)μg/mL/min、(0.1390±0.0413)和(0.0380±0.0060)mg/kg/min、(3.31±0.54)和(1.04±0.15)mg/kg。薛明等研究了隐丹参酮及其代谢物静脉注射给猪后的药代动力学，在单剂量给予10mg/kg后的药代动力学过程符合二室模型，其分布半衰其很小为2.36mim中央室分布容积占总分布容积的比例较小，说明其在猪体内分布较广；其消除半衰其较短为64.78min。张永等对紫杉醇静脉注射给药后的药代动力学过程进行了研究，并对其聚合物胶束的制剂进行对比，结果2种制剂体内过程均符合二室模型，给药后，紫杉醇迅速地分布于组织，血液中药物浓度低，降低了血液毒性。
2.2 口服给药的药代动力学 Chow对人体服用柠檬水后体内d—柠檬烯的代谢产物紫苏酸血药浓度进行了测定。紫苏酸的血药浓度在服用1h后达峰值，24h后消除完全，药时曲线下曲积从5.07～32.59mg/mL/h。Gelal等研究了人口服薄荷醇的分布和动力学过程，发现薄荷醇在体内很快转化为葡萄糖醛酸结合的形式，原形几乎检测不到，结合型的药物血浆半衰期为56.2min，AUC为9.2。尿中可检到的结合型药物为45.6％到56.6％。Rath给9个成年男性服用9g艾蒿水煎剂后采集血样用反相高效液色谱法进行检测，其最大血药药浓度为240±75ng/mL，药时曲线下面积为336土71ng/mL/h，在口服艾蒿水煎剂后青蒿素可被迅速吸收进入血液，可产生足够的临床疗效。
2.3腹腔注射给药的药代动力学 此种给药途径常用于动物试验，但也有用于临床给药。如紫杉醇分子量高，结构较大，主要在肝脏代谢，故腹腔内给药可使局部达到较高的药物浓度，且可维持较长时间。如肝癌，卵巢癌等在应用时就采用此给药方式，以达到用药局部药物浓度。Markan等对正常人腹腔内注入紫杉醇25～175mg/kg，30min～1h后，测得腹腔内紫杉醇浓度高达336μmol/L，到72h后仍有相当高的紫杉椁浓度能被测到，而同时测得的血药浓度曲线却非常低，峰值<0.5pmol/L血药平均浓度为腹腔内液的1/1000以下，AUC腹/AUC血为996/93，腹腔清除率为0.42L/(rn2·d)，t1/2为73.4h。这样，紫杉醇在用药局部可达到很高的浓度。
3、代谢研究
对萜类药物代谢的研究包括体内代谢物的寻找和体外代谢物的分离确证。体外法又分为肠道菌群代谢研究和肝脏代谢研究，体内则主要在尿粪和胆汁、血液中寻找到代谢产物。
3.1体外代谢研究
3.1.1肠道菌群代谢研究 芍药苷在和大鼠粪便进行温育时发现其可发生转化，转化为PM-1，但因为PM-1缺乏紫外发色团，其转化率难以用HPLC直接测定。后采用芍药甙和肠内短乳酸杆菌在苯硫酚的作用下同温育，可以转化为PT-
关键词：萜；药物代谢动力学；综述
中图分类号：R969.1
文献标识码：A
文章编号：1007—2349(2008)05—0056—03
近年来国内外对一些药理作用明确，甚至已经用于临床的萜类药物在体内的吸收、分布、清除、代谢和生物利用度进行了探讨，这对于弄清萜类药物的作用机理、作用过程，对于指导新药设计、了解萜类药物药剂的安全性也是很重要的。现将近年来研究综述如下。
1、生物介质中萜类的分析方法
由于萜类种类繁多，结构多样，从挥发性的萜类到大分子的萜类皂甙均有异戊二烯的基本单位，所以其分析方法也多种多样。近年来由于GC、HPLC及其与MS的联用使生物样品(如：血、尿、组织等)中萜类及其衍生物的测定变得简单可行。萜类中的具有挥发性的精油部分主要采用GC进行分析，对非挥发性的二萜、三萜则采用HPLC，结合适宜的检测器基本可以满足不低于ng/mL的分析。目前最常用的是GC(HPLC)-MS或GC-MS-MS，并配备离子检测器或反应检测器。如用其对生物介质中痕量物质进行定量分析，则必需稳定同位素的标记。在制备测试样品中，血或尿中的原型组分或初期代谢产物一般是用溶媒提取，如王氏在研究β—榄香烯时就采用乙醚提取后挥干提取液后用二硫化碳溶解后进样。或直接用各种沉淀剂沉淀蛋白后进样分析，或用溶媒提取后进行固相分离或直接进行固相分离后进行分析。Chen等在研究d—柠檬烯时采用n—戊烷对大鼠全血进行提取后在Kuderna-Danish浓缩器上进行浓缩后残留物进行GC-MS分析，d—柠檬烯标准品的最低检测限可达1ng。Yang等对人血浆中的龙脑进行了研究。采用正已烷：二氯甲烷＝10：1提取后以樟脑为内标进行GC-MSD分析。Ye等用SPE小柱对大鼠血清中的芍药苷进行了分离纯化后以乙腈：水=18：82为流动相在HPLC上紫外检测波长为230nm进行检测，其最低检测浓度可达10ng/mL。Mauri等在研究人服用银杏提取物后血浆中银杏内酯时就采用的是HPLC-MS。在血浆或各种体液中青蒿素和其代谢同系物则因缺乏紫外吸收的基团也无荧光基团且对热不稳定，所以检测较难，现在则采用几种方法对其进行检测。第一个方法是用酸或碱使其降解为有紫外吸收的基团，然后进行HPLC法，另外一种方法则是HPLC检测器换为还原性的电化学检测器。但由于电化学检测器较昂贵，而酸或碱降解法对样本的去氧操作要求严格，都限制了其应用，Teja等采用生物评价的方法对其进行了研究，对体外药物敏感性试验进行了改进，以二氢青蒿素的抗疟原虫生长剂量一反应曲线为标准，此种方法的重现性好，变异系数≤10.9％，最低浓度可达2.5ng/mL，此方法比现行了电化学检测器HPLC测定法所需的血浆或血清量更少且更灵敏。
2、药物动力学
2.1静脉给药的药代动力学 荷希辉等对三七皂苷股静脉注射给正常和脑缺血再灌大鼠后的药动力学变化进行了观察。其药代动力学过程呈现一室开放模型，在脑缺血状态和正常状态下的药代动力学参数没有明顯差异。正常状态下R1和Rg的t1/2、AUCO—∞CL(s)、Vd分别为(21.6±7.9)和(20.8±3.7)min、(418.7±85.9)和(1.20±0.18)mg/kg；脑缺血再灌状态下，R1和Rgl的t1/2、AUCO—∞、CL(s)、Vd分别为(19.2±5.0)和(20.0±5.2)rain、(416.7±58.9)和(1368.0±186.3)μg/mL/min、(0.1390±0.0413)和(0.0380±0.0060)mg/kg/min、(3.31±0.54)和(1.04±0.15)mg/kg。薛明等研究了隐丹参酮及其代谢物静脉注射给猪后的药代动力学，在单剂量给予10mg/kg后的药代动力学过程符合二室模型，其分布半衰其很小为2.36mim中央室分布容积占总分布容积的比例较小，说明其在猪体内分布较广；其消除半衰其较短为64.78min。张永等对紫杉醇静脉注射给药后的药代动力学过程进行了研究，并对其聚合物胶束的制剂进行对比，结果2种制剂体内过程均符合二室模型，给药后，紫杉醇迅速地分布于组织，血液中药物浓度低，降低了血液毒性。
2.2 口服给药的药代动力学 Chow对人体服用柠檬水后体内d—柠檬烯的代谢产物紫苏酸血药浓度进行了测定。紫苏酸的血药浓度在服用1h后达峰值，24h后消除完全，药时曲线下曲积从5.07～32.59mg/mL/h。Gelal等研究了人口服薄荷醇的分布和动力学过程，发现薄荷醇在体内很快转化为葡萄糖醛酸结合的形式，原形几乎检测不到，结合型的药物血浆半衰期为56.2min，AUC为9.2。尿中可检到的结合型药物为45.6％到56.6％。Rath给9个成年男性服用9g艾蒿水煎剂后采集血样用反相高效液色谱法进行检测，其最大血药药浓度为240±75ng/mL，药时曲线下面积为336土71ng/mL/h，在口服艾蒿水煎剂后青蒿素可被迅速吸收进入血液，可产生足够的临床疗效。
2.3腹腔注射给药的药代动力学 此种给药途径常用于动物试验，但也有用于临床给药。如紫杉醇分子量高，结构较大，主要在肝脏代谢，故腹腔内给药可使局部达到较高的药物浓度，且可维持较长时间。如肝癌，卵巢癌等在应用时就采用此给药方式，以达到用药局部药物浓度。Markan等对正常人腹腔内注入紫杉醇25～175mg/kg，30min～1h后，测得腹腔内紫杉醇浓度高达336μmol/L，到72h后仍有相当高的紫杉椁浓度能被测到，而同时测得的血药浓度曲线却非常低，峰值<0.5pmol/L血药平均浓度为腹腔内液的1/1000以下，AUC腹/AUC血为996/93，腹腔清除率为0.42L/(rn2·d)，t1/2为73.4h。这样，紫杉醇在用药局部可达到很高的浓度。
3、代谢研究
对萜类药物代谢的研究包括体内代谢物的寻找和体外代谢物的分离确证。体外法又分为肠道菌群代谢研究和肝脏代谢研究，体内则主要在尿粪和胆汁、血液中寻找到代谢产物。
3.1体外代谢研究
3.1.1肠道菌群代谢研究 芍药苷在和大鼠粪便进行温育时发现其可发生转化，转化为PM-1，但因为PM-1缺乏紫外发色团，其转化率难以用HPLC直接测定。后采用芍药甙和肠内短乳酸杆菌在苯硫酚的作用下同温育，可以转化为PT-