【摘 要】
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基于O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）-PTEN诱导假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）途径探讨3，4-二羟基苯甲醛（3，4-dihydroxybenzaldehyde，DBD）对线粒体进行质量控制的作用机制。通过建立大鼠局灶性脑缺血再灌注（middle cerebral artery occlus
【机 构】
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云南中医药大学云南省傣医药与彝医药重点实验室
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81960733）； 兴滇英才支持计划-青年人才专项（2022）；
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基于O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）-PTEN诱导假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）途径探讨3，4-二羟基苯甲醛（3，4-dihydroxybenzaldehyde，DBD）对线粒体进行质量控制的作用机制。通过建立大鼠局灶性脑缺血再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）的模型，将SD大鼠随机分为假手术组（sham），模型组（MCAO/R），DBD-L组(5 mg·kg-1)、DBD-H组(10 mg·kg-1)，每组12只，连续灌胃给药7 d后，除sham组外采用线栓法复制大鼠MCAO/R模型，再灌注24 h后检测大鼠神经功能、脑梗死面积百分率，以及HE和Nissl染色检测大鼠脑神经元的病理损伤。随后在电镜下观察线粒体超微结构，并用免疫荧光染色进一步检测自噬相关蛋白（light chain-3 protein，LC3）、选择性自噬接头蛋白（sequestosome-1，SQSTM1/P62）和自噬效应蛋白1（beclin1 protein，Beclin1）的共定位。研究表明，通过诱导OGT-PINK1途径的线粒体自噬可确保线粒体质量，因此，该研究采用Western blot检测脑组织中OGT表达，线粒体自噬蛋白PINK1、E3泛素蛋白连接酶（Parkin），以及线粒体动力学蛋白动力相关蛋白1（dynamin-like protein1，Drp1）和视神经萎缩蛋白1（optic atrophy1，Opa1）的表达。结果显示，与sham组相比，MCAO/R组大鼠神经功能障碍，脑梗死面积明显增加（P＜0.01），神经元形态结构的受损和尼氏体数量的下降，伴有线粒体肿胀嵴消失；自噬的免疫荧光指标LC3及Beclin1的阳性细胞减少，而P62阳性细胞增加（P＜0.01）；Western blot检测显示，OGT、PINK1和Parkin的蛋白表达被抑制，线粒体动力学蛋白Drp1表达上调，相反Opa1表达下调（P＜0.01），说明线粒体自噬水平的下降及线粒体动力学的失衡。然而DBD给药后对MCAO/R大鼠的行为缺陷和线粒体健康有积极作用，表现为神经元和线粒体形态结构的改善，以及尼氏体的增加；自噬相关LC3及Beclin1的阳性细胞增加，而P62阳性细胞减少（P＜0.01）。此外，DBD显著促进OGT、PINK1、Parkin和Opa1的蛋白表达，同时抑制了Drp1的蛋白表达，增加了线粒体自噬（P＜0.05，P＜0.01）。综上分析，DBD可通过OGT-PINK1途径触发PINK1/Parkin介导的脑线粒体自噬对维持线粒体网络健康有积极作用，这可能是一种促神经细胞存活的线粒体治疗机制，可改善脑缺血再灌注损伤。
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