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摘要：
目的：通过临床上治疗牙周疾病药物的探讨，找出根治该症的合适剂型；方法：对临床上治疗牙周疾病的药物进行系统分析，具体对药物选用的剂型进行全面分析；结果： 找出适宜的用药剂型及用药的基本原则；结论： 选择正确合理的药物及适宜的用药剂型，可提高治疗效果，减少耐药性的发生率，对人体口腔健康和药物防治有着积极的意义。
关键词：牙周疾病；药物防治；适宜剂型
【中图分类号】
Q983+.8 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）06-0021-02
牙周病是人体常患的一种疾病，它的彻底治疗直接关系到人体的生存质量，牙周病往往有牵一发而动全身的特点，因此牙周病的治疗效果直接影响着人体的生活、生命质量。牙周疾病在药物有效治疗的基础上，选用适宜的剂型，对药物的治疗效果具有重要意义。
1 药物治疗的原则及优点
1.1 原则： 牙周病的治疗原则一般是针对病因综合治疗，要求彻底消除病因，祛除牙石等刺激物，消除牙龈炎症，维持牙龈正常生活。牙周病的药物治疗，目前临床上没有固定模式和固定处方，主要的手段是最大限度的抑制易感患者口中的致病微生物，常常采用局部用药。
1.2 优点：其优点是能提高病变局部有效药物浓度，可达到全身治疗药物浓度的10～100倍，减少毒副作用、耐药性的发生，依从性更好。Goodson等人认为局部用药系统必须满足以下三个条件：（1）药物能作用于袋底；（2）药物在龈沟液中有足够的浓度抑菌；（3）药物以这种浓度维持足够的时间。常用的药物有抗菌药物如硝基咪唑类、喹诺酮类；抗生素类如四环素类、大环内酯类等等。
2 剂型选用
给药装置多以纤维、粉末、药条、糊剂、凝胶或软膏等形式，根据制剂能否在龈沟液中降解可分为可吸收型和不可吸收型。
2.1 涂布剂： 常用药物：碘甘油、碘酚等消炎收敛类药物，具有灭菌、止痛、收敛等作用，主要含有碘片，但刺激性太强，且研究没有发现对洁治和根面平整有附加作用，目前很少使用。
2.2 膜剂： 洗必泰药膜剂，由交联的水解性明胶甘油及2.5mg醋酸洗必泰组成，局部释放醋酸洗必泰。洗必泰属阳离子型表面活性防腐剂类药物，具有抗菌谱广，抗菌作用较强的特点。口腔微生物高度敏感，很少产生耐药性，能增加细胞膜通透性，细胞质流失，导致细菌死亡。广泛用于口腔科，但全身用药易引起牙染色，味觉紊乱，促进牙石聚集，不能渗透进入牙周袋内，对龈下环境作用有限。最初用作漱口冲洗液，控制菌斑的形成，表面抑菌，促进伤口愈合。目前用于缓释制剂对牙周病治疗产生了极好的疗效。
该药膜放入袋内后，洗必泰在龈沟液中以125mg/L的浓度维持至少1周，8～10天药膜被机体吸收，能抑制袋内99%的细菌。且重复使用也极少出现耐药性。由于其黏附性，此药膜能长期存在于袋内，优于其他药膜。大部分报道称Periochip副作用是温和的，局部性且短暂，并只出现在重复使用的病例，没有发现使牙齿染色的病例。
2.3 棒剂： 甲硝唑棒是我国自行研制生产的含甲硝唑的牙周缓释制剂[1]。甲硝唑为硝基咪唑的合成衍生物，是治疗厌氧菌感染的特效药，是目前国际公认的治疗专性厌氧菌感染最有效的药物之一。甲硝唑本身的生物活性很低，当它被动扩散进入细胞后，在宿主和微生物体内的强还原环境下，其分子内的氮基被还原，释放出一个短寿的还原产物，该产物能氧化细菌的DNA分子，导致DNA链断裂和细胞快速死亡。甲硝唑的还原反应发生在严格的厌氧环境下，在正常情况下，通过获得铁氧化还原蛋白的电子完成，这个过程需要丙酮酸-铁氧化还原蛋白-氧化还原酶复合体的催化。氢化酶也可以催化该反应[2]。甲硝唑的还原反应需要较低的氧化还原电势，因此只能发生在无氧环境下而不能发生在有氧环境下。甲硝唑对口腔的绝大部分专性厌氧菌有效，特别对一些革兰阴性厌氧菌特别敏感。
2.4 含漱、冲洗剂： 常用药物：0.12%～0.2%洗必泰液、1%过氧化氢液（含漱）、3%过氧化氢液（冲洗）等。此种方法可短时间内直接减少口腔或牙周袋内厌氧菌的数量，对龈炎疗效明确，并可阻止牙周炎的发生。其中氯已定含漱液于1953年以来广泛应用于临床，是目前公认的、疗效较好的含漱剂，能减少60%的龈上菌斑积聚，抗菌作用强，刺激性小，味苦，长期使用可使牙面着色。
通常需要频繁使用，患者依从性较差，袋内渗透性不够，对于超过5 mm探诊深度的牙周袋药物很难达到，并且由于龈沟液以20 μl/h的速度不断循环，药物从袋内迅速清除，使细菌暴露在药物中的时间不足，据Philip等人统计发现：常用的洗必泰漱口液在刮治和根面平整过程中没有任何附加的效果。
2.5 米诺环素微球： 米诺环素微球采用微囊技术将药物制成粉末状小球体，每4 mg微球含1mg盐酸米诺环素。米诺环素（二甲胺四环素）又名二甲胺四环素、美满霉素，属长效四环素，是一种半合成的新型、高效、速效、低毒的广谱抗生素，是四环素类中抗菌作用较强的药物，对四环素耐药的金葡菌、链球菌、大肠杆菌仍敏感。半衰期长，98%的牙周致病菌能被5μg/ml的米诺环素抑制，同时，四环素族药物能抑制炎症源性的胶原酶，因而具有降低结缔组织破坏程度的作用。同四环素相比，米诺环素能更大程度地抑制炎症源性的胶原酶，并能促进牙周组织再生，对慢性牙周炎有极佳的效果。治疗前无须准备，将粉末经注射器注入袋内，具有可黏附性和可降解性。但要注意牙周致病菌可通过注射器针头传染，未用乙醇消毒的针尖 80%能培养出致病菌株。为了避免耐药菌株在病人间传播，缓释剂的注射器应消毒后使用或采用一次性注射器。
2.6 醋酸纤维素空管纤维制剂： 四环素纤维由于空管纤维释放速度难以控制，Goodson等改换乙烯醋酸乙烯酯（EVA）纤维为载体，制成含25%盐酸四环素的线形制剂，四环素属短效四环素类药物，广谱，通过抑制细菌蛋白质的合成快速抑菌，对大部分螺旋体及多种厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌等）都有效。此药物用于牙周袋内时，其优点是能被袋软组织壁和根面吸收，形成药物储库，以后再缓慢释放出来，可延长药物作用时间。特别是对于青少年牙周炎的主要致病菌伴放线杆菌（Aa）四环素是非常敏感的。此纤维作为牙周基础治疗的辅助，牙周探诊深度、牙周再附着都有明显的改善，龈沟液中药物浓度超过600μg/ml，持续10天。但由于EVA不可降解，药物释放完成后需取出，造成患者不同程度的牙龈充血，感觉不适，同时影响牙周组织修复；且操作困难，费时。理想的局部缓释材料应具有低毒、生物相容性良好、强度与硬度适当等特性[3]。 2.7 多西环素凝胶： 多西环素凝胶含有10%多西环素。多西环素属长效四环素，半衰期长，抗菌作用比四环素强2～10倍，对大多数牙周致病菌有明显的抑制作用，且耐药菌少见。同时多西环素是有效的金属蛋白酶抑制剂，小剂量就能显著抑制牙周组织中胶原酶的活性及内毒素引起的组织破坏，调节宿主反应，加固牙的附着，促进牙周组织再生，是治疗牙周病的理想药物。
该凝胶具生物可降解性，采用两支注射器混合系统，能以对大多数牙周致病菌的最小抑菌浓度持续释放超过7～8天。凝胶配合基础治疗组降低探诊深度达1.2 mm，单纯的基础治疗为1.1 mm，附着恢复0.8 mm，对照组0.7 mm。
2.8 中药制剂的选用：利用黄连、薄荷、硼砂等中药，以甲基纤维素为载体制成黄甲棒缓释剂。临床使用黄甲棒2天和7天后，患者牙龈指数、菌斑指数、龈沟出血指数、及牙周袋深度均显著降低。以黄连、黄芩、骨碎补等中药制成双黄补缓释药条，能明显改善患者临床症状，龈下菌斑中螺旋体的比例也有所下降。证明中药制剂治疗牙周病有一定疗效。
3 小结
综上所述，牙科疾病的治疗关键要减少致病菌数量，减慢菌斑的形成。含漱、冲洗等治疗效果欠佳，局部缓（控）释药物治疗是一种极具潜力的治疗手段，一定程度上弥补了上述治疗的不足，证实局部缓（控）释抗菌药物治疗辅助基础治疗能提供附加效果[4]。但有其自身缺点如渗透力差，对已侵入袋壁组织的病原微生物效果不佳；对舌背、扁桃体等细菌“储存器”处的致病菌无效；可诱导袋内耐药菌株产生；如有多个患牙，需逐个放药，费时。
牙科疾病治疗是综合性系统化的治疗，任何治疗，包括抗菌药物治疗只是其中的一个手段，用药的原则是抗菌和减轻损害反应相结合，理想的药物应有如下特点：（1）既可抗菌又可减轻损害反应；（2）有效、安全、无不良反应或不良反应少；（3）作用时间长，不易产生耐药性。同时需要注意到药物治疗不能代替根面清创和龈下菌斑控制，我们在应用抗菌药物或抗生素药物治疗牙周病时，必须严格控制适应证，并通过药物敏感实验，联合用药，选择正确合理的抗菌药物或抗生素药物等，提高治疗效果，减少耐药性的发生率[5]。
参考文献
[1] 欧阳翔英，Andrea Mombelli，Niklaus Lang.甲硝唑棒在深牙周袋病损治疗中的作用.口腔医学纵横杂志， 2001，17（3）：220-222.
[2] 周汝俊，陈涟如，黄敬耀，等. 黄甲棒缓释剂的研究. 中华口腔医学杂志，2006，3：159-162.
[3] 许彦枝，刘健，李伟，等. 双黄补缓释药条治疗慢性牙周炎的临床研究. 现代口腔医学杂志，2004， 1：46-49.
[4] 唐明，肖晓蓉，章锦才，等.三种硝基咪唑类药物对牙周病原菌的抗菌活性比较.临床口腔医学杂志，2002（5）：327-329.
[5]唐明，肖晓蓉， 章锦才，等. 奥硝唑对牙周病原菌的体外抗菌作用.牙体牙髓牙周病学杂志，2003（3）： 127-129.
目的：通过临床上治疗牙周疾病药物的探讨，找出根治该症的合适剂型；方法：对临床上治疗牙周疾病的药物进行系统分析，具体对药物选用的剂型进行全面分析；结果： 找出适宜的用药剂型及用药的基本原则；结论： 选择正确合理的药物及适宜的用药剂型，可提高治疗效果，减少耐药性的发生率，对人体口腔健康和药物防治有着积极的意义。
关键词：牙周疾病；药物防治；适宜剂型
【中图分类号】
Q983+.8 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）06-0021-02
牙周病是人体常患的一种疾病，它的彻底治疗直接关系到人体的生存质量，牙周病往往有牵一发而动全身的特点，因此牙周病的治疗效果直接影响着人体的生活、生命质量。牙周疾病在药物有效治疗的基础上，选用适宜的剂型，对药物的治疗效果具有重要意义。
1 药物治疗的原则及优点
1.1 原则： 牙周病的治疗原则一般是针对病因综合治疗，要求彻底消除病因，祛除牙石等刺激物，消除牙龈炎症，维持牙龈正常生活。牙周病的药物治疗，目前临床上没有固定模式和固定处方，主要的手段是最大限度的抑制易感患者口中的致病微生物，常常采用局部用药。
1.2 优点：其优点是能提高病变局部有效药物浓度，可达到全身治疗药物浓度的10～100倍，减少毒副作用、耐药性的发生，依从性更好。Goodson等人认为局部用药系统必须满足以下三个条件：（1）药物能作用于袋底；（2）药物在龈沟液中有足够的浓度抑菌；（3）药物以这种浓度维持足够的时间。常用的药物有抗菌药物如硝基咪唑类、喹诺酮类；抗生素类如四环素类、大环内酯类等等。
2 剂型选用
给药装置多以纤维、粉末、药条、糊剂、凝胶或软膏等形式，根据制剂能否在龈沟液中降解可分为可吸收型和不可吸收型。
2.1 涂布剂： 常用药物：碘甘油、碘酚等消炎收敛类药物，具有灭菌、止痛、收敛等作用，主要含有碘片，但刺激性太强，且研究没有发现对洁治和根面平整有附加作用，目前很少使用。
2.2 膜剂： 洗必泰药膜剂，由交联的水解性明胶甘油及2.5mg醋酸洗必泰组成，局部释放醋酸洗必泰。洗必泰属阳离子型表面活性防腐剂类药物，具有抗菌谱广，抗菌作用较强的特点。口腔微生物高度敏感，很少产生耐药性，能增加细胞膜通透性，细胞质流失，导致细菌死亡。广泛用于口腔科，但全身用药易引起牙染色，味觉紊乱，促进牙石聚集，不能渗透进入牙周袋内，对龈下环境作用有限。最初用作漱口冲洗液，控制菌斑的形成，表面抑菌，促进伤口愈合。目前用于缓释制剂对牙周病治疗产生了极好的疗效。
该药膜放入袋内后，洗必泰在龈沟液中以125mg/L的浓度维持至少1周，8～10天药膜被机体吸收，能抑制袋内99%的细菌。且重复使用也极少出现耐药性。由于其黏附性，此药膜能长期存在于袋内，优于其他药膜。大部分报道称Periochip副作用是温和的，局部性且短暂，并只出现在重复使用的病例，没有发现使牙齿染色的病例。
2.3 棒剂： 甲硝唑棒是我国自行研制生产的含甲硝唑的牙周缓释制剂[1]。甲硝唑为硝基咪唑的合成衍生物，是治疗厌氧菌感染的特效药，是目前国际公认的治疗专性厌氧菌感染最有效的药物之一。甲硝唑本身的生物活性很低，当它被动扩散进入细胞后，在宿主和微生物体内的强还原环境下，其分子内的氮基被还原，释放出一个短寿的还原产物，该产物能氧化细菌的DNA分子，导致DNA链断裂和细胞快速死亡。甲硝唑的还原反应发生在严格的厌氧环境下，在正常情况下，通过获得铁氧化还原蛋白的电子完成，这个过程需要丙酮酸-铁氧化还原蛋白-氧化还原酶复合体的催化。氢化酶也可以催化该反应[2]。甲硝唑的还原反应需要较低的氧化还原电势，因此只能发生在无氧环境下而不能发生在有氧环境下。甲硝唑对口腔的绝大部分专性厌氧菌有效，特别对一些革兰阴性厌氧菌特别敏感。
2.4 含漱、冲洗剂： 常用药物：0.12%～0.2%洗必泰液、1%过氧化氢液（含漱）、3%过氧化氢液（冲洗）等。此种方法可短时间内直接减少口腔或牙周袋内厌氧菌的数量，对龈炎疗效明确，并可阻止牙周炎的发生。其中氯已定含漱液于1953年以来广泛应用于临床，是目前公认的、疗效较好的含漱剂，能减少60%的龈上菌斑积聚，抗菌作用强，刺激性小，味苦，长期使用可使牙面着色。
通常需要频繁使用，患者依从性较差，袋内渗透性不够，对于超过5 mm探诊深度的牙周袋药物很难达到，并且由于龈沟液以20 μl/h的速度不断循环，药物从袋内迅速清除，使细菌暴露在药物中的时间不足，据Philip等人统计发现：常用的洗必泰漱口液在刮治和根面平整过程中没有任何附加的效果。
2.5 米诺环素微球： 米诺环素微球采用微囊技术将药物制成粉末状小球体，每4 mg微球含1mg盐酸米诺环素。米诺环素（二甲胺四环素）又名二甲胺四环素、美满霉素，属长效四环素，是一种半合成的新型、高效、速效、低毒的广谱抗生素，是四环素类中抗菌作用较强的药物，对四环素耐药的金葡菌、链球菌、大肠杆菌仍敏感。半衰期长，98%的牙周致病菌能被5μg/ml的米诺环素抑制，同时，四环素族药物能抑制炎症源性的胶原酶，因而具有降低结缔组织破坏程度的作用。同四环素相比，米诺环素能更大程度地抑制炎症源性的胶原酶，并能促进牙周组织再生，对慢性牙周炎有极佳的效果。治疗前无须准备，将粉末经注射器注入袋内，具有可黏附性和可降解性。但要注意牙周致病菌可通过注射器针头传染，未用乙醇消毒的针尖 80%能培养出致病菌株。为了避免耐药菌株在病人间传播，缓释剂的注射器应消毒后使用或采用一次性注射器。
2.6 醋酸纤维素空管纤维制剂： 四环素纤维由于空管纤维释放速度难以控制，Goodson等改换乙烯醋酸乙烯酯（EVA）纤维为载体，制成含25%盐酸四环素的线形制剂，四环素属短效四环素类药物，广谱，通过抑制细菌蛋白质的合成快速抑菌，对大部分螺旋体及多种厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌等）都有效。此药物用于牙周袋内时，其优点是能被袋软组织壁和根面吸收，形成药物储库，以后再缓慢释放出来，可延长药物作用时间。特别是对于青少年牙周炎的主要致病菌伴放线杆菌（Aa）四环素是非常敏感的。此纤维作为牙周基础治疗的辅助，牙周探诊深度、牙周再附着都有明显的改善，龈沟液中药物浓度超过600μg/ml，持续10天。但由于EVA不可降解，药物释放完成后需取出，造成患者不同程度的牙龈充血，感觉不适，同时影响牙周组织修复；且操作困难，费时。理想的局部缓释材料应具有低毒、生物相容性良好、强度与硬度适当等特性[3]。 2.7 多西环素凝胶： 多西环素凝胶含有10%多西环素。多西环素属长效四环素，半衰期长，抗菌作用比四环素强2～10倍，对大多数牙周致病菌有明显的抑制作用，且耐药菌少见。同时多西环素是有效的金属蛋白酶抑制剂，小剂量就能显著抑制牙周组织中胶原酶的活性及内毒素引起的组织破坏，调节宿主反应，加固牙的附着，促进牙周组织再生，是治疗牙周病的理想药物。
该凝胶具生物可降解性，采用两支注射器混合系统，能以对大多数牙周致病菌的最小抑菌浓度持续释放超过7～8天。凝胶配合基础治疗组降低探诊深度达1.2 mm，单纯的基础治疗为1.1 mm，附着恢复0.8 mm，对照组0.7 mm。
2.8 中药制剂的选用：利用黄连、薄荷、硼砂等中药，以甲基纤维素为载体制成黄甲棒缓释剂。临床使用黄甲棒2天和7天后，患者牙龈指数、菌斑指数、龈沟出血指数、及牙周袋深度均显著降低。以黄连、黄芩、骨碎补等中药制成双黄补缓释药条，能明显改善患者临床症状，龈下菌斑中螺旋体的比例也有所下降。证明中药制剂治疗牙周病有一定疗效。
3 小结
综上所述，牙科疾病的治疗关键要减少致病菌数量，减慢菌斑的形成。含漱、冲洗等治疗效果欠佳，局部缓（控）释药物治疗是一种极具潜力的治疗手段，一定程度上弥补了上述治疗的不足，证实局部缓（控）释抗菌药物治疗辅助基础治疗能提供附加效果[4]。但有其自身缺点如渗透力差，对已侵入袋壁组织的病原微生物效果不佳；对舌背、扁桃体等细菌“储存器”处的致病菌无效；可诱导袋内耐药菌株产生；如有多个患牙，需逐个放药，费时。
牙科疾病治疗是综合性系统化的治疗，任何治疗，包括抗菌药物治疗只是其中的一个手段，用药的原则是抗菌和减轻损害反应相结合，理想的药物应有如下特点：（1）既可抗菌又可减轻损害反应；（2）有效、安全、无不良反应或不良反应少；（3）作用时间长，不易产生耐药性。同时需要注意到药物治疗不能代替根面清创和龈下菌斑控制，我们在应用抗菌药物或抗生素药物治疗牙周病时，必须严格控制适应证，并通过药物敏感实验，联合用药，选择正确合理的抗菌药物或抗生素药物等，提高治疗效果，减少耐药性的发生率[5]。
参考文献
[1] 欧阳翔英，Andrea Mombelli，Niklaus Lang.甲硝唑棒在深牙周袋病损治疗中的作用.口腔医学纵横杂志， 2001，17（3）：220-222.
[2] 周汝俊，陈涟如，黄敬耀，等. 黄甲棒缓释剂的研究. 中华口腔医学杂志，2006，3：159-162.
[3] 许彦枝，刘健，李伟，等. 双黄补缓释药条治疗慢性牙周炎的临床研究. 现代口腔医学杂志，2004， 1：46-49.
[4] 唐明，肖晓蓉，章锦才，等.三种硝基咪唑类药物对牙周病原菌的抗菌活性比较.临床口腔医学杂志，2002（5）：327-329.
[5]唐明，肖晓蓉， 章锦才，等. 奥硝唑对牙周病原菌的体外抗菌作用.牙体牙髓牙周病学杂志，2003（3）： 127-129.