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[摘 要] 目的：比较恶性胶质瘤术后单纯放疗与放疗同步替莫唑胺（TMZ）的疗效。方法：选取我院于2007年3月至2014年3月收治的75例患者，随机分为观察组与对照组，其中对照组36例，单纯放疗，总剂量60Gy/30次；观察组39例，放疗期间TMZ 75mg/m2/日，放疗结束后4周，再服用6个周期。结果：对照组和观察组总有效率（CR+PR）分别为44.44%和74.36%，1、2、3年生存率分别为55.56%、27.78%、13.89%和79.49%、51.28%、35.90%，中位复发时间及中位生存时间为14.78个月、20.42个月和20.69个月、26.44个月；以上差异均有统计学意义（P<0.05），不良反应观察组较对照组稍增加；观察1组和观察2组1、2、3年生存率分别为81.82%、68.18%、45.45%和76.47%、29.41%和23.53%，其中2年生存率有统计学意义（P<0.05）；两组中位复发时间及中位生存时间为25个月、30.50个月和15.06个月、20.53个月（P<0.05），不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。结论：放疗同步TMZ治疗恶性胶质瘤的效果明显优于单纯放疗，虽不良反应有所增加，但均可耐受。
[关键词] 恶性胶质瘤；放射治疗；替莫唑胺
中图分类号：R739.41 文献标识码： A 文章编号：2095-5200（2015）04-022-03
神经胶质瘤是临床较为常见的原发性颅内恶性肿瘤，因其浸润周围脑组织，所以单纯手术难以完全清除，术后极易复发，手术后联合放疗可提高患者生存率，但与放疗联合治疗效果仍不理想，因此术后放化疗逐步为人们所认可。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种新型DNA烷化剂，分子量小，亲脂性强，易于通过血脑屏障，具有抗肿瘤活性，且有放射增敏作用，多项文献报道放疗同步TMZ治疗胶质瘤可以提高近期疗效及生存率[1-3]。我院自2007年3月起采用放疗同步TMZ治疗39例术后恶性胶质瘤患者，同时与单纯放疗进行对照比较，观察两组病例疗效及不良反应，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院于2007年3月至2014年3月收治75例患者随机分为观察组与对照组，其中观察组39例，男27例，女12例，年龄32～58岁，平均（46.22±13.15）岁，Ⅲ级脑胶质瘤21例，Ⅳ级脑胶质瘤18例。对照组36例，男26例，女10例，年龄31～60岁，平均（45.87±12.08）岁，Ⅳ级脑胶质瘤20例，Ⅳ级脑胶质瘤16例，两组患者一般资料差异不具有统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 入组标准
所有入组病例均符合下列标准：（1）经病理学确诊，为Ⅲ级和Ⅳ级脑胶质瘤患者；（2）KPS评分≥70分；（3）血常规、肝肾功能及尿常规基本正常；（4）预计生存期3月以上，无放化疗禁忌症；（5）所有患者均签署放疗及化疗知情同意书。
1.3 治疗方法
所有入选患者在手术治疗后均接受放疗，观察组在对照组基础上增加化疗。
1.3.1 放疗 采用三维适形放疗（3D-CRT），放疗前复查头颅增强MRI，热塑膜固定体位，CT下扫描全脑图像，每层3mm，制定放疗计划。放疗靶区设定：参考患者术前、术后头颅增强MRI，确定临床靶区（CTV），即在肿瘤靶区（GTV，包括原发病灶区和术后增强病灶）边缘外放2.5～3cm，计划靶区（PTV）分为PTV1（CTV+0.3～0.5cm）、PTV2（GTV+1cm），PTV1照射剂量50Gy/25次后缩小至PTV2；在紧邻重要结构如脑干、视交叉，GTV外放不到1cm；95%等剂量线涵盖PTV，总照射剂量60Gy/30次/6周，单次剂量2Gy/次，5次/周，其中PTV1剂量DT 50Gy，PTV2剂量DT 10Gy。重要器官受量：脑干、视交叉限量低于54Gy，垂体限量低于50Gy。
1.3.2 化疗 观察组从放疗第一天开始，TMZ，75mg/m2/d，一次顿服，共42d，每周复查血常规及肝肾功能；放疗结束后4周，服用6个周期（每28d为一个周期，服药5d，休息23d），第一周期服药剂量为150 mg/m2/d，无明显血液毒性后，自第二周期改为200 mg/m2/d。放化疗期间，对不适反应予以对症处理，保证治疗顺利完成。
1.4 疗效及不良反应评价
近期临床疗效按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。两组病例于放疗结束时、观察组3个周期化疗、6周期化疗结束时及化疗结束后3个月分别复查增强头颅MRI，作为近期疗效评价依据；观察近、远期不良反应，按照WHO标准分为Ⅰ-Ⅳ级；此后每6个月门诊复查或电话回访，记录1、2、3年生存率及复发时间，评估中位复发时间及中位生存时间。
1.5 统计方法
用SPSS19.0软件进行统计分析。数值变量资料以x±s或中位数（M）表示，两组之间比较采用t或秩和检验；分类资料以百分数表示，两组或多组率（或构成比）比较采用 χ2 检验或 Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
所有入选患者均完成了预订放疗计划，观察组22例全部完成预订化疗计划有，17例观察组患者未能完成预订计划，完成预订化疗计划为观察1组，未完成预订化疗计划为观察2组。
观察组对照组CR、PR、SD、PD分别为15vs6、14vs10、4vs8、6vs12，观察组总有效率（CR+PR）为74.36%高于对照组的44.44%，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组1年、2年和3年生存率（79.49%、51.28%和35.90%）分别高于对照组（55.56%、27.78%和13.89%），差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组中位生存时间和中位复发时间均明显长于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察1组1年和3年生存率（81.82%和45.45%）与观察2组（76.47%和23.53%）间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而观察1组2年生存率（68.18%）明显高于观察2组（29.41%），且差异有统计学意义（P<0.05）；观察1组中位生存时间和中位复发时间均明显长于观察2组，且差异均有统计学意义（P<0.05）。具体情况见表1-2。 2.2 不良反应
观察组骨髓抑制、皮肤瘙痒及药疹发生率明显高于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05）；而观察组和对照组在皮肤反应及脱发、脑组织水肿、肝肾功能异常、消化道反应和远期慢性损伤方面，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组1和观察组2各项不良反应相似，差异均无统计学意义（P>0.05）。具体情况见表3。
3 讨论
胶质瘤为起源于神经胶质细胞肿瘤，是最常见原发性颅内肿瘤，WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，其中恶性星形细胞瘤（Ⅲ级）和胶母细胞瘤（Ⅳ级）统称为恶性胶质瘤，在所有胶质瘤中占77.5%左右[4]。恶性胶质瘤一般预后不佳，生存期在1-3年左右，治疗原则以手术为主，术后辅助放疗、化疗等综合治疗可提高局部控制率及远期生存率[5]。
替莫唑胺为第二代咪唑并四嗪类烷化剂，在体循环生理条件和碱性pH状态下，迅速转化为活性产物MTIC，发挥细胞毒作用。由于其分子量小，亲脂性强，易于通过血脑屏障，且脑瘤较周边组织内有更高碱性pH值，故该药激活能相对集中发生于肿瘤部位，因此具有抗肿瘤活性。
TMZ还有放射增敏作用，具体增敏机制众说纷纭。有报道称TMZ可使肿瘤细胞周期停滞于G2/M期，而放疗对G2/M期细胞最为敏感，产生放疗增敏[6]；也有报道称其作用机制是导致有丝分裂死亡增加，而不是促进细胞凋亡或细胞周期转折激活，与6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）活性无关[7]。
多项文献报道放疗联合TMZ治疗恶性胶质瘤较单纯放疗可以明显提高生存率和中位复发时间[8]。在本研究中，对照组和观察组中位生存时间及中位复发时间分别为14.78个月、20.42个月和20.69个月、26.44个月，与文献结论类似。观察组消化道、肝肾功能异常及骨髓抑制反应有所增加，对症处理后均好转。不良反应虽有所增加，但均可耐受。放疗中同步TMZ+6周期TMZ化疗与放疗中同步TMZ比较，不仅可以提高近期局控，而且可以明显延长复发时间及生存时间，而不良反应未见明显增加，这与前述TMZ不仅有抗肿瘤作用，也有放疗增敏作用相一致。故在临床中我们建议放疗同步TMZ治疗恶性胶质瘤，且放疗中同步TMZ治疗后，再尽量完成6周期辅助化疗，可以巩固和提高治疗效果。
尽管放疗同步TMZ治疗恶性胶质瘤可以明显提高生存率及中位复发时间，国外长期大样本临床研究[9]也表明，TMZ可延长患者无进展生存期，提高生存率，改善生存质量，但大多数患者因为TMZ耐药短期内复发，导致治疗失败，有文献报道MGMT表达阳性可能是恶性脑胶瘤TMZ耐药一个重要原因[10]。未来仍需进一步研究，选择更加有效用药方法，提高恶性胶质瘤疗效。
参 考 文 献
[1] 沈泽，武新虎，李兵，等.替莫唑胺联合同步放疗治疗恶性脑胶质瘤效果观察[J].肿瘤研究与临床，2014，26（2）：102-105.
[2] 陈娜，刘秀英，吴君心，等.脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺化疗疗效分析[J].福建医科大学学报，2010，44（5）：363-366.
[3] 郑伟，聂青，康静波，等.高级别脑胶质瘤患者术后同步放化疗临床疗效研究[J].中华神经医学杂志，2011，10（9）：900-904.
[4] 殷蔚伯，余子豪.肿瘤放射治疗学[M]. （第四版），北京：中国协和医科大学出版社，2007：1122-1149.
[5] 周陈华，马胜林.脑胶质瘤放射治疗进展[J].肿瘤研究与临床，2006，18（4）：280-282.
[6] VAN RUN J，HEIMANS J J，VAN DEN BERG J，et al.Survival Of human glioma ceIIs treated with various combination 0f temozolomide and x-ray[J].Int J Radiat Oncol boil Phys，2000，47（3）：779-784.
[7] 赵维勇，孙新臣.放射治疗增敏研究现状[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（7）：655-659.
[8] 王琼，王楠瑶，盛华明，等.三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：843-845.
[9] Corsa P.Pafisi S，Raguso A，et a1.Temozolimide and radiotherapy as first-line treatment of high-grade gliomas[J].Tumori，2006，92（4）：299-305.
[10] 赛克，WANG Shu-zhen，Popoffs S，等.胶质瘤干细胞对替莫唑胺敏感性研究[J].中华神经外科杂志，2009，25（10）：945-949.
[关键词] 恶性胶质瘤；放射治疗；替莫唑胺
中图分类号：R739.41 文献标识码： A 文章编号：2095-5200（2015）04-022-03
神经胶质瘤是临床较为常见的原发性颅内恶性肿瘤，因其浸润周围脑组织，所以单纯手术难以完全清除，术后极易复发，手术后联合放疗可提高患者生存率，但与放疗联合治疗效果仍不理想，因此术后放化疗逐步为人们所认可。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种新型DNA烷化剂，分子量小，亲脂性强，易于通过血脑屏障，具有抗肿瘤活性，且有放射增敏作用，多项文献报道放疗同步TMZ治疗胶质瘤可以提高近期疗效及生存率[1-3]。我院自2007年3月起采用放疗同步TMZ治疗39例术后恶性胶质瘤患者，同时与单纯放疗进行对照比较，观察两组病例疗效及不良反应，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院于2007年3月至2014年3月收治75例患者随机分为观察组与对照组，其中观察组39例，男27例，女12例，年龄32～58岁，平均（46.22±13.15）岁，Ⅲ级脑胶质瘤21例，Ⅳ级脑胶质瘤18例。对照组36例，男26例，女10例，年龄31～60岁，平均（45.87±12.08）岁，Ⅳ级脑胶质瘤20例，Ⅳ级脑胶质瘤16例，两组患者一般资料差异不具有统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 入组标准
所有入组病例均符合下列标准：（1）经病理学确诊，为Ⅲ级和Ⅳ级脑胶质瘤患者；（2）KPS评分≥70分；（3）血常规、肝肾功能及尿常规基本正常；（4）预计生存期3月以上，无放化疗禁忌症；（5）所有患者均签署放疗及化疗知情同意书。
1.3 治疗方法
所有入选患者在手术治疗后均接受放疗，观察组在对照组基础上增加化疗。
1.3.1 放疗 采用三维适形放疗（3D-CRT），放疗前复查头颅增强MRI，热塑膜固定体位，CT下扫描全脑图像，每层3mm，制定放疗计划。放疗靶区设定：参考患者术前、术后头颅增强MRI，确定临床靶区（CTV），即在肿瘤靶区（GTV，包括原发病灶区和术后增强病灶）边缘外放2.5～3cm，计划靶区（PTV）分为PTV1（CTV+0.3～0.5cm）、PTV2（GTV+1cm），PTV1照射剂量50Gy/25次后缩小至PTV2；在紧邻重要结构如脑干、视交叉，GTV外放不到1cm；95%等剂量线涵盖PTV，总照射剂量60Gy/30次/6周，单次剂量2Gy/次，5次/周，其中PTV1剂量DT 50Gy，PTV2剂量DT 10Gy。重要器官受量：脑干、视交叉限量低于54Gy，垂体限量低于50Gy。
1.3.2 化疗 观察组从放疗第一天开始，TMZ，75mg/m2/d，一次顿服，共42d，每周复查血常规及肝肾功能；放疗结束后4周，服用6个周期（每28d为一个周期，服药5d，休息23d），第一周期服药剂量为150 mg/m2/d，无明显血液毒性后，自第二周期改为200 mg/m2/d。放化疗期间，对不适反应予以对症处理，保证治疗顺利完成。
1.4 疗效及不良反应评价
近期临床疗效按照WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。两组病例于放疗结束时、观察组3个周期化疗、6周期化疗结束时及化疗结束后3个月分别复查增强头颅MRI，作为近期疗效评价依据；观察近、远期不良反应，按照WHO标准分为Ⅰ-Ⅳ级；此后每6个月门诊复查或电话回访，记录1、2、3年生存率及复发时间，评估中位复发时间及中位生存时间。
1.5 统计方法
用SPSS19.0软件进行统计分析。数值变量资料以x±s或中位数（M）表示，两组之间比较采用t或秩和检验；分类资料以百分数表示，两组或多组率（或构成比）比较采用 χ2 检验或 Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
所有入选患者均完成了预订放疗计划，观察组22例全部完成预订化疗计划有，17例观察组患者未能完成预订计划，完成预订化疗计划为观察1组，未完成预订化疗计划为观察2组。
观察组对照组CR、PR、SD、PD分别为15vs6、14vs10、4vs8、6vs12，观察组总有效率（CR+PR）为74.36%高于对照组的44.44%，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组1年、2年和3年生存率（79.49%、51.28%和35.90%）分别高于对照组（55.56%、27.78%和13.89%），差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组中位生存时间和中位复发时间均明显长于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察1组1年和3年生存率（81.82%和45.45%）与观察2组（76.47%和23.53%）间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而观察1组2年生存率（68.18%）明显高于观察2组（29.41%），且差异有统计学意义（P<0.05）；观察1组中位生存时间和中位复发时间均明显长于观察2组，且差异均有统计学意义（P<0.05）。具体情况见表1-2。 2.2 不良反应
观察组骨髓抑制、皮肤瘙痒及药疹发生率明显高于对照组，且差异有统计学意义（P<0.05）；而观察组和对照组在皮肤反应及脱发、脑组织水肿、肝肾功能异常、消化道反应和远期慢性损伤方面，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组1和观察组2各项不良反应相似，差异均无统计学意义（P>0.05）。具体情况见表3。
3 讨论
胶质瘤为起源于神经胶质细胞肿瘤，是最常见原发性颅内肿瘤，WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，其中恶性星形细胞瘤（Ⅲ级）和胶母细胞瘤（Ⅳ级）统称为恶性胶质瘤，在所有胶质瘤中占77.5%左右[4]。恶性胶质瘤一般预后不佳，生存期在1-3年左右，治疗原则以手术为主，术后辅助放疗、化疗等综合治疗可提高局部控制率及远期生存率[5]。
替莫唑胺为第二代咪唑并四嗪类烷化剂，在体循环生理条件和碱性pH状态下，迅速转化为活性产物MTIC，发挥细胞毒作用。由于其分子量小，亲脂性强，易于通过血脑屏障，且脑瘤较周边组织内有更高碱性pH值，故该药激活能相对集中发生于肿瘤部位，因此具有抗肿瘤活性。
TMZ还有放射增敏作用，具体增敏机制众说纷纭。有报道称TMZ可使肿瘤细胞周期停滞于G2/M期，而放疗对G2/M期细胞最为敏感，产生放疗增敏[6]；也有报道称其作用机制是导致有丝分裂死亡增加，而不是促进细胞凋亡或细胞周期转折激活，与6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）活性无关[7]。
多项文献报道放疗联合TMZ治疗恶性胶质瘤较单纯放疗可以明显提高生存率和中位复发时间[8]。在本研究中，对照组和观察组中位生存时间及中位复发时间分别为14.78个月、20.42个月和20.69个月、26.44个月，与文献结论类似。观察组消化道、肝肾功能异常及骨髓抑制反应有所增加，对症处理后均好转。不良反应虽有所增加，但均可耐受。放疗中同步TMZ+6周期TMZ化疗与放疗中同步TMZ比较，不仅可以提高近期局控，而且可以明显延长复发时间及生存时间，而不良反应未见明显增加，这与前述TMZ不仅有抗肿瘤作用，也有放疗增敏作用相一致。故在临床中我们建议放疗同步TMZ治疗恶性胶质瘤，且放疗中同步TMZ治疗后，再尽量完成6周期辅助化疗，可以巩固和提高治疗效果。
尽管放疗同步TMZ治疗恶性胶质瘤可以明显提高生存率及中位复发时间，国外长期大样本临床研究[9]也表明，TMZ可延长患者无进展生存期，提高生存率，改善生存质量，但大多数患者因为TMZ耐药短期内复发，导致治疗失败，有文献报道MGMT表达阳性可能是恶性脑胶瘤TMZ耐药一个重要原因[10]。未来仍需进一步研究，选择更加有效用药方法，提高恶性胶质瘤疗效。
参 考 文 献
[1] 沈泽，武新虎，李兵，等.替莫唑胺联合同步放疗治疗恶性脑胶质瘤效果观察[J].肿瘤研究与临床，2014，26（2）：102-105.
[2] 陈娜，刘秀英，吴君心，等.脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺化疗疗效分析[J].福建医科大学学报，2010，44（5）：363-366.
[3] 郑伟，聂青，康静波，等.高级别脑胶质瘤患者术后同步放化疗临床疗效研究[J].中华神经医学杂志，2011，10（9）：900-904.
[4] 殷蔚伯，余子豪.肿瘤放射治疗学[M]. （第四版），北京：中国协和医科大学出版社，2007：1122-1149.
[5] 周陈华，马胜林.脑胶质瘤放射治疗进展[J].肿瘤研究与临床，2006，18（4）：280-282.
[6] VAN RUN J，HEIMANS J J，VAN DEN BERG J，et al.Survival Of human glioma ceIIs treated with various combination 0f temozolomide and x-ray[J].Int J Radiat Oncol boil Phys，2000，47（3）：779-784.
[7] 赵维勇，孙新臣.放射治疗增敏研究现状[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（7）：655-659.
[8] 王琼，王楠瑶，盛华明，等.三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：843-845.
[9] Corsa P.Pafisi S，Raguso A，et a1.Temozolimide and radiotherapy as first-line treatment of high-grade gliomas[J].Tumori，2006，92（4）：299-305.
[10] 赛克，WANG Shu-zhen，Popoffs S，等.胶质瘤干细胞对替莫唑胺敏感性研究[J].中华神经外科杂志，2009，25（10）：945-949.