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2015年7月，FDA批出5个新分子实体药品，分别为治疗囊性纤维化药物 Orkambi（卢马卡托+依托卡托）、治疗心力衰竭药物Entresto（沙库必曲+缬沙坦）、治疗精神病药物Rexulti（依匹哌唑）、治疗皮肤癌药物Odomzo（sonidegib）和治疗丙肝药物Daklinza（达卡他韦），以及1个新生物制品，降血脂药物Praluent（alirocumab）（表1）。
1 Orkambi（卢马卡托+依托卡托）
Orkambi获“孤儿药”和“优先审评”地位，同时被授予突破性疗法指定后授权加速批准，被批准用于12岁及以上携带F508del突变的囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者。CF是由囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官黏液涂层的黏度将变稠。该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的黏液，导致呼吸困难及反复感染。Orkambi由已上市产品Kalydeco（依托卡托）和卢马卡托组成。Kalydeco是全球首个CF靶向治疗药物，于2012年在欧美上市，治疗携带不同囊性纤维化跨膜传导调节因子突变的CF患者。Orkambi的安全性及有效性在两项双盲、安慰剂对照临床试验中得到研究，受试者为1 108名12岁及以上年龄并携带有F508del突变的CF患者。在两项研究中，接受Orkambi治疗（2片/12 h）的CF受试者相较接受安慰剂治疗的患者，肺功能得到改善，同时肺部发作减少并且体重指数（BMI）得到改善。Orkambi为口服片剂，推荐剂量是2片/12 h，有中度或严重肝受损的减低剂量。
2 Entresto（沙库必曲+缬沙坦）
Entresto获“优先审评”和“快速通道指定”地位，用于心力衰竭治疗。心力衰竭是一种危及生命的心脏疾病，患者心脏无法泵出足够的血液，因而面临着高风险死亡、反复住院治疗及其他症状（如呼吸困难、疲劳、体液潴留）。大多数患者使用目前获批的心力衰竭药物进行治疗，包括β-受体阻滞剂、利尿剂及盐皮质激素拮抗剂。Entresto是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统（钠尿肽系统），同时抑制有害系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）。Entresto结合了诺华的高血压药物代文（缬沙坦）和实验性药物沙库必曲。沙库必曲是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。Entresto通常与其他心力衰竭治疗结合，代替血管紧张素转换酶抑制剂或其他血管紧张素II受体拮抗剂。Entresto为口服片剂，推荐剂量是沙库必曲49 mg +缬沙坦51 mg，2次/d。当患者耐受，2～4周后加倍Entresto剂量至目标维持剂量沙库必曲97 mg+缬沙坦103 mg，2次/d。
3 Rexulti（依匹哌唑）
Rexulti获批作为一种辅助药物用于重度抑郁症成人患者的治疗以及精神分裂症成人患者的治疗。重度抑郁症是一种严重的精神病症，可导致持续的悲伤、挫折感或愤怒，严重的可导致自杀；而精神分裂症是一种慢性、严重并令人致残的脑部障碍，它可以导致妄想和幻觉。目前，Rexulti的确切作用机制尚不明了，可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。此外，Rexulti除了对这些受体表现出高亲和力，针对去甲肾上腺素α1B/2C受体也表现出高亲和力。Rexulti带有一个黑框警告，提示儿童、青少年及年轻成人使用抗抑郁药可能导致自杀观念及行为风险的升高。该警告同时指出，超适应证使用该药治疗痴呆相关精神病的老年患者的行为问题与死亡风险升高相关。Rexulti为口服片剂，其推荐剂量是：对有重度抑郁症患者是2 mg，1次/d；对有精神分裂症患者3 mg，1次/d。
4 Odomzo（sonidegib）
Odomzo用于经手术或放射治疗后病情复发、以及不适合该两种治疗方案的局部晚期基底细胞癌成人患者。基底细胞癌是发生于皮肤基底细胞的异常、不受控增生或病变，占所有非黑色素瘤皮肤癌病例的80%以上，最常见于头部和颈部。晚期基底细胞癌约占基底细胞癌病例的1%～10%。尽管基底细胞癌通常可在早期确诊并治疗，但约3%的患者在治疗5年后病情复发，鲜有治疗选择。Odomzo将为局部晚期基底细胞癌患者提供一种新的非侵入性治疗方案。Odomzo是一种口服选择性Smoothened（SMO）抑制剂。SMO是一种7次跨膜蛋白，调控Hedgehog信号通路，该通路在干细胞维持、组织修复、晚期基底细胞癌中发挥关键作用。Odomzo为口服胶囊，其推荐剂量是200 mg，1次/d，至少进餐前1 h或餐后2 h空腹口服。
5 Daklinza（达卡他韦）
Daklinza获“优先审评”地位，联合索非布韦用于治疗基因型3慢性丙型肝炎成人患者，Daklinza 是首款证明在不需要与干扰素或利巴韦林共同使用的情况下对基因型3丙型肝炎病毒感染治疗安全有效的药物，干扰素与利巴韦林也是两款获 FDA 批准用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物。丙型肝炎是一种病毒性疾病，它能引起肝脏炎症，导致肝功能减弱或肝衰竭。大多数感染丙型肝炎的患者没有症状，直到肝损伤变得明显，这可能需要几年的时间。在全球范围内，基因型3丙肝是基因型1丙肝之后的第二大最常见基因型丙肝，被认为是最难治疗的基因型疾病之一。Daklinza是一种泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，具有抑制RNA复制及病毒组装的双效抗病毒效果。在体外研究中，Daklinza横跨基因型1～6丙肝病毒均表现出强效抗病毒效果。Daklinza附带一项警告，提示胺碘酮、Daklinza 和索非布韦共同使用可能导致严重心率减缓。Daklinza为口服片剂，其推荐剂量是60 mg，1次/d，与索非布韦联用共12周。
6 Praluent（alirocumab）
Praluent是FDA批准的首个新一代前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂类降脂药。FDA认为，对有杂合子家族性高胆固醇血症或有动脉粥样硬化性心血管疾病患者用他汀类药物未能足够降低他们的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C），而Praluent提供了另外的治疗选择。PCSK9抑制剂是一类单抗药物，靶标为PCSK9蛋白，该蛋白会增加LDL-C的生成率，而LDL-C可阻塞血管，是心脏病的罪魁祸首。而杂合子家族性高胆固醇血症会导致LDL-C处于高水平。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥和舒降之）之后降脂领域取得的最大进步。Praluent注射液为皮下注射，对Praluent推荐起始剂量是75 mg，每2周1次，大多数患者在这一剂量下能够降低LDL-C水平。如LDL-C反应不佳，剂量可增加至最大剂量150 mg。
（张建忠）
1 Orkambi（卢马卡托+依托卡托）
Orkambi获“孤儿药”和“优先审评”地位，同时被授予突破性疗法指定后授权加速批准，被批准用于12岁及以上携带F508del突变的囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者。CF是由囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官黏液涂层的黏度将变稠。该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的黏液，导致呼吸困难及反复感染。Orkambi由已上市产品Kalydeco（依托卡托）和卢马卡托组成。Kalydeco是全球首个CF靶向治疗药物，于2012年在欧美上市，治疗携带不同囊性纤维化跨膜传导调节因子突变的CF患者。Orkambi的安全性及有效性在两项双盲、安慰剂对照临床试验中得到研究，受试者为1 108名12岁及以上年龄并携带有F508del突变的CF患者。在两项研究中，接受Orkambi治疗（2片/12 h）的CF受试者相较接受安慰剂治疗的患者，肺功能得到改善，同时肺部发作减少并且体重指数（BMI）得到改善。Orkambi为口服片剂，推荐剂量是2片/12 h，有中度或严重肝受损的减低剂量。
2 Entresto（沙库必曲+缬沙坦）
Entresto获“优先审评”和“快速通道指定”地位，用于心力衰竭治疗。心力衰竭是一种危及生命的心脏疾病，患者心脏无法泵出足够的血液，因而面临着高风险死亡、反复住院治疗及其他症状（如呼吸困难、疲劳、体液潴留）。大多数患者使用目前获批的心力衰竭药物进行治疗，包括β-受体阻滞剂、利尿剂及盐皮质激素拮抗剂。Entresto是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统（钠尿肽系统），同时抑制有害系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）。Entresto结合了诺华的高血压药物代文（缬沙坦）和实验性药物沙库必曲。沙库必曲是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。Entresto通常与其他心力衰竭治疗结合，代替血管紧张素转换酶抑制剂或其他血管紧张素II受体拮抗剂。Entresto为口服片剂，推荐剂量是沙库必曲49 mg +缬沙坦51 mg，2次/d。当患者耐受，2～4周后加倍Entresto剂量至目标维持剂量沙库必曲97 mg+缬沙坦103 mg，2次/d。
3 Rexulti（依匹哌唑）
Rexulti获批作为一种辅助药物用于重度抑郁症成人患者的治疗以及精神分裂症成人患者的治疗。重度抑郁症是一种严重的精神病症，可导致持续的悲伤、挫折感或愤怒，严重的可导致自杀；而精神分裂症是一种慢性、严重并令人致残的脑部障碍，它可以导致妄想和幻觉。目前，Rexulti的确切作用机制尚不明了，可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。此外，Rexulti除了对这些受体表现出高亲和力，针对去甲肾上腺素α1B/2C受体也表现出高亲和力。Rexulti带有一个黑框警告，提示儿童、青少年及年轻成人使用抗抑郁药可能导致自杀观念及行为风险的升高。该警告同时指出，超适应证使用该药治疗痴呆相关精神病的老年患者的行为问题与死亡风险升高相关。Rexulti为口服片剂，其推荐剂量是：对有重度抑郁症患者是2 mg，1次/d；对有精神分裂症患者3 mg，1次/d。
4 Odomzo（sonidegib）
Odomzo用于经手术或放射治疗后病情复发、以及不适合该两种治疗方案的局部晚期基底细胞癌成人患者。基底细胞癌是发生于皮肤基底细胞的异常、不受控增生或病变，占所有非黑色素瘤皮肤癌病例的80%以上，最常见于头部和颈部。晚期基底细胞癌约占基底细胞癌病例的1%～10%。尽管基底细胞癌通常可在早期确诊并治疗，但约3%的患者在治疗5年后病情复发，鲜有治疗选择。Odomzo将为局部晚期基底细胞癌患者提供一种新的非侵入性治疗方案。Odomzo是一种口服选择性Smoothened（SMO）抑制剂。SMO是一种7次跨膜蛋白，调控Hedgehog信号通路，该通路在干细胞维持、组织修复、晚期基底细胞癌中发挥关键作用。Odomzo为口服胶囊，其推荐剂量是200 mg，1次/d，至少进餐前1 h或餐后2 h空腹口服。
5 Daklinza（达卡他韦）
Daklinza获“优先审评”地位，联合索非布韦用于治疗基因型3慢性丙型肝炎成人患者，Daklinza 是首款证明在不需要与干扰素或利巴韦林共同使用的情况下对基因型3丙型肝炎病毒感染治疗安全有效的药物，干扰素与利巴韦林也是两款获 FDA 批准用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物。丙型肝炎是一种病毒性疾病，它能引起肝脏炎症，导致肝功能减弱或肝衰竭。大多数感染丙型肝炎的患者没有症状，直到肝损伤变得明显，这可能需要几年的时间。在全球范围内，基因型3丙肝是基因型1丙肝之后的第二大最常见基因型丙肝，被认为是最难治疗的基因型疾病之一。Daklinza是一种泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，具有抑制RNA复制及病毒组装的双效抗病毒效果。在体外研究中，Daklinza横跨基因型1～6丙肝病毒均表现出强效抗病毒效果。Daklinza附带一项警告，提示胺碘酮、Daklinza 和索非布韦共同使用可能导致严重心率减缓。Daklinza为口服片剂，其推荐剂量是60 mg，1次/d，与索非布韦联用共12周。
6 Praluent（alirocumab）
Praluent是FDA批准的首个新一代前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂类降脂药。FDA认为，对有杂合子家族性高胆固醇血症或有动脉粥样硬化性心血管疾病患者用他汀类药物未能足够降低他们的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C），而Praluent提供了另外的治疗选择。PCSK9抑制剂是一类单抗药物，靶标为PCSK9蛋白，该蛋白会增加LDL-C的生成率，而LDL-C可阻塞血管，是心脏病的罪魁祸首。而杂合子家族性高胆固醇血症会导致LDL-C处于高水平。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥和舒降之）之后降脂领域取得的最大进步。Praluent注射液为皮下注射，对Praluent推荐起始剂量是75 mg，每2周1次，大多数患者在这一剂量下能够降低LDL-C水平。如LDL-C反应不佳，剂量可增加至最大剂量150 mg。
（张建忠）