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[摘要] 妊娠期高血压疾病是严重危害母婴健康妊娠期的并发症，其发病学研究一直是国内外妇产科领域的重要研究课题,也是产科领域急待解决的难题之一。近年来其发病学已由细胞病理、 生化代谢的研究，进入了分子生物学研究阶段，所以，对近几年发病学新进展做一个总结，主要从细胞毒性因子、免疫学说、胎盘缺血学说、血管内皮细胞损伤学说和遗传因素作一个综述。
关键词：妊娠高血压疾病 发病学 研究进展
中图分类号：R711 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）10-0222-03
母亲安全、儿童优先是围生医学永恒的主题。该主题的初级目标是降低孕产妇和围生儿死亡率，中期目标是降低母婴发病率和残疾率，终期目标是提高人口素质[1]。
妊娠期高血压疾病的发病学及机制的不清目前仍然困扰着全球产科。由该病引起的孕产妇及围生儿的死亡率和并发症也一直威胁着女性健康。由于现代实验方法的进步，在研究过程中发现了很多与妊娠高血压疾病的发生、发展相关的因子，从而建立了许多学说，本文从以下几个方面来综述：
1 发病学研究的概述
尽管妊娠高血压疾病的病因研究已有100多年的历史，通过无数学者不懈的努力但至今仍未很清楚的阐明。其病理生理学改变广泛而复杂，包括全身血管痉挛、凝血系统的激活及止血机制异常，前列环素与血栓素比值的改变等。这些异常的改变导致多器官系统血管的病理损害（如肾、肝、心、脑及子宫胎盘血管床），结果可引起胎儿生长迟缓、死胎、早产、围产期窒息，孕妇也容易并发胎盘早剥、抽搐、颅内出血、肺水肿及肝肾功能衰竭等。近年来，随着医学基础理论特别是分子生物学的研究进展，使妊娠高血压疾病从发病学的研究到病理生理变化取得了新的突破。
2 发病学研究的机制与学说
2.1胎盘或滋养叶细胞缺血学说：
早在1918年，Young首先提出子宫缺血学说，其支持理由在于妊娠高血压疾病多发生于：（1）子宫内压增高的患者；（2）合并有全身血管病变的孕妇；（3）先天性动脉发育畸形的患者。以后通过许多学者的实验证明，子宫—胎盘缺血学说获得公认。后来又从葡萄胎可并发妊娠高血压疾病的现实得到启示，胎盘缺血关键可能在于滋养叶细胞缺血。
滋养叶细胞缺血与早孕期子宫胎盘血管床发育受阻有关。提示早孕期滋养叶细胞缺氧，可能是导致子宫胎盘血管床发育受阻的重要原因。目前又称这种病理现象为胎盘浅表着床或缺陷胎盘。
2.2高同型半胱氨酸血症与血管内皮损伤学说：
近年来，动物试验证实，高同型半胱氨酸血症可诱发孕鼠产生妊娠期高血压疾病的典型改变[2]。因此，目前高同型半胱氨酸是妊娠期高血压疾病发病学研究的热点。高同型半胱氨酸可能导致妊娠期高血压疾病的机制：高同型半胱氨酸促进氧自由基的生成，使氧化还原系统平衡失调，呈现氧化应激状态，导致血管内皮细胞受损，继而引发小动脉痉挛等一系列病理生理改变，符合妊娠期高血压疾病的发病机制[3]，动物试验通过给予蛋氨酸负荷至Wistar大鼠形成高同型半胱氨酸动物模型显示，血浆一氧化氮浓度较试验前明显降低，证实了高同型半胱氨酸血症对血管内皮功能的损害作用[4]。高浓度的同型半胱氨酸及其产生的过氧化物超过了细胞的清除能力，破环了细胞的防御性保护反应,导致内皮细胞损伤。实验研究发现高同型半胱氨酸血管内皮损伤的特殊标志物：血管内皮损伤因子[5]，血管细胞粘附因子21，纤维结合素[6]，均生成增加[7]。研究还表明，早发型重度子痫前期患者血清同型半胱氨酸显著高于晚发型重度子痫前期组及正常妊娠组[8]。所以，研究证明了高同型半胱氨酸在妊娠期高血压疾病内皮细胞损伤中起着很重要的作用。目前认为，血管内皮具有多种重要的生理功能。一旦血管内皮受损可导致血管通透性增加，体液与旦白升高，抗凝血因子和血管扩张因子减少，在受损部位引发促凝血因子合成和激活凝血系统，最终导致血小板凝聚及血栓形成并释放有丝分裂元，其中主要的有血小板衍生生长因子，这是一种很强的血管收缩因子。因此，血管内皮损伤是目前提出普遍公认的妊娠高血压疾病的主要发病机理。
2.3免疫学说：
从免疫学角度看来，胚胎是一半同种异体移植物，妊娠成功有赖于胎儿——母亲间的免疫平衡，而这种平衡一旦失调，就可能引发排斥反应，导致病理妊娠，如妊娠高血压疾病。目前支持妊娠高血压疾病与排斥反应有关的证据主要是，患者子宫螺旋小动脉存在着类似于肾移植排斥反应所出现的典型的血管炎病变，即螺旋小动脉急性粥样硬化。这一点为过去和近年来国内外研究反复证实。
2.4遗传学说：
从临床观察，妊娠高血压疾病存在着明显的遗传倾向，即有妊娠高血压疾病家族史的孕妇，妊娠高血压疾病发病率明显高于无家族史的孕妇。
从分子学水平对本病进行探讨发现，采用血清学方法检测，妊娠高血压疾病患者白细胞抗原（HRA）DR4频率明显增高。PCR和地高辛标记寡核苷酸探针杂交技术，探查H41—DRB1基因座位，也证实妊娠高血压疾病HLA—DR4抗原频率增高和母亲、胎儿HLA—DR4抗原相容性增加有关，同时还发现等位基因0405基因频率也明显增加。这些表明，妊娠高血压疾病至少与HLA—DR4相关。妊娠高血压疾病分子遗传学的研究，还有待深入。
2.5细胞毒性因子提出：
早在20世纪1989年Roberts[9]等首先提出妊娠期高血压疾病的病理生理变化的核心是内皮细胞功能紊乱与障碍。Rodgers[10]等在子痫前期患者产前血清加入人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)培养基中,发现HUVEC发生相应的改变,首次提出子痫前期患者血清中含有一种或一些“细胞毒性因子”是导致妊娠期高血压疾病时血管内皮细胞功能障碍的原因。Rodgers等将先兆子痫患者产前血清加入人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）培养基中，发现HUVEC的同位素铬（Cr）释放量较对照组明显升高，并首先提出，先兆子痫患者血清中含有一种或一些细胞毒性因子，能损伤HUVEC，引起Cr释放。新近研究表明，在牛冠状动脉微循环血管内皮细胞培养基中，加入2%的先兆子痫孕妇血清，培养液中亚硝酸盐及一氧化氮合成酶含量明显升高。这些研究均提示，在先兆子痫孕妇血清中含有一种或一些细胞毒性因子能引起内皮细胞形态与功能的改变，在妊娠高血压疾病的发生、发展中起重要作用，但细胞因子种类繁多，作用机理纷繁复杂，单从一种细胞因子或一个侧面孤立地来研究细胞因子与妊高症的关系是不充分不全面的。还应指出的是，在妊高症病理过程中，各种细胞因子的病理变化哪个是因哪个是果还有待于进一步研究[11]。 3 发病学研究的病理生理变化
3.1血管痉挛：
妊娠期母体发生了明显的生理变化，主要是在心血管系统，这些改变可能由于胎儿（父方）与母体组织的异体移植反应所引起。妊娠高血压疾病时，螺旋动脉的生理改变仅限于蜕膜部分，肌层部分仍保持解剖学上的完整性且没有扩张，动脉壁平滑肌对血管活性物质仍有反应性。这些改变不能满足妊娠晚期胎儿胎盘单位血流量增加的需要，并引起胎儿生长迟缓。
3.2前列腺素系统变化：
妊娠高血压疾病的发生始于血管对血管活性物质的反应性增高，导致血管收缩。对血管紧张素Ⅱ的升压反应增高先于其它心血管改变。
3.3血小板及凝血系统改变：
子宫胎盘血管床和滋养层血管内膜PGI2和EDPR（内皮依赖松弛因子）合成不足时，在螺旋动脉无内皮细胞区表面就可发生表面介导的血小板激活，血小板发生粘附并释放a和致密颗粒成份，产生TXA2和血清素并引起更多的循环血小板聚集。
3.4血液动力学改变：
正常妊娠时心输出量（CO）随心率及搏出量增加而增加，系统血管阻力（SVR）则下降。然而，肺血管阻力（PVR）、中心静脉压（CVP）、肺毛细血管楔压（PCWP）以及平均动脉压都没有明显改变。多数学者认为在重度妊娠高血压疾病时血浆胶体渗透压明显下降，尤其在产后输入晶体溶液以后，易发生肺水肿。有关改变发生机制仍不明确。
综上所述，关于妊娠高血压疾病发病学以上是目前研究中所提出的主要学说，血管内皮损伤、胎盘或滋养叶细胞缺血学说、遗传学说等等，已被学术界基本认可，当然在产科领域妊娠高血压疾病发病学仍在继续研究之中。
参考文献
[1] 沈雁萍．著 《全新解读妊娠高血压疾病》[Ｍ] .辽宁：科学技术出版社 2009．
[2] 王军，李巨． 同型半胱氨酸诱发孕鼠妊娠期高血压疾病动物模型的研究[Ｊ].中国实用妇科与产科杂志，2006，8(22)：609～611．
[3] 隋霜；黄莺，等． 高同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病的研究进展[Ｊ].医学综述杂志，2011，3（17）：890．
[4] 张向阳;加娜提;爱华 高同型半胱氨酸血症大鼠血浆一氧化氮和内皮素1水平的变化血
管内皮功能损伤验证[Ｊ].中国组织工程研究与临床康复， 2007，11(41)：8248～8246．
[5] 沈旭娜;黄引平 血管内皮生长因子、同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病的相关性研究
[Ｊ].实用妇产科杂志， 2007，8(23)：498～501．
[6] Vadachkoria S;Woelk GB;Mahomed K Elevated soluble vascular cell adhesion molecule-1,elevated homocyst(e)inemia,and hypertriglyceridemia in relation to preeclampsia risk[Ｊ] .Am J Hy-pertens，2006，19(03):235～242．
[7] 隋霜；黄莺等 高同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病的研究进展[Ｊ].医学综述杂志，2011，3（17）：890．
[8] 王军;李巨 早发型重度子痫前期与血浆同型半胱氨酸浓度相关性及相应治疗[Ｊ].中国实用妇科与产科杂志，2009，25(04):280～282．
[9] Robers JM,Tayler RN.Preeclampsia:an endothelial cell diaorder.Am [Ｊ]. Obstet Gynecol, 1989, 161(5):
359～372.
[10] Rodgers GM,Taylor RN,Roberts JM.Preeclampsia is associated with a serum factor cytoxic to human endothelial cell,Am[Ｊ]. Obstet Gynecol, 1988, 159
(4):908～9～4.
[11] 李刚．细胞因子与妊娠高血压综合征[Ｊ].国外医学妇幼保健分册杂志，2003,14（1）：32．
关键词：妊娠高血压疾病 发病学 研究进展
中图分类号：R711 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）10-0222-03
母亲安全、儿童优先是围生医学永恒的主题。该主题的初级目标是降低孕产妇和围生儿死亡率，中期目标是降低母婴发病率和残疾率，终期目标是提高人口素质[1]。
妊娠期高血压疾病的发病学及机制的不清目前仍然困扰着全球产科。由该病引起的孕产妇及围生儿的死亡率和并发症也一直威胁着女性健康。由于现代实验方法的进步，在研究过程中发现了很多与妊娠高血压疾病的发生、发展相关的因子，从而建立了许多学说，本文从以下几个方面来综述：
1 发病学研究的概述
尽管妊娠高血压疾病的病因研究已有100多年的历史，通过无数学者不懈的努力但至今仍未很清楚的阐明。其病理生理学改变广泛而复杂，包括全身血管痉挛、凝血系统的激活及止血机制异常，前列环素与血栓素比值的改变等。这些异常的改变导致多器官系统血管的病理损害（如肾、肝、心、脑及子宫胎盘血管床），结果可引起胎儿生长迟缓、死胎、早产、围产期窒息，孕妇也容易并发胎盘早剥、抽搐、颅内出血、肺水肿及肝肾功能衰竭等。近年来，随着医学基础理论特别是分子生物学的研究进展，使妊娠高血压疾病从发病学的研究到病理生理变化取得了新的突破。
2 发病学研究的机制与学说
2.1胎盘或滋养叶细胞缺血学说：
早在1918年，Young首先提出子宫缺血学说，其支持理由在于妊娠高血压疾病多发生于：（1）子宫内压增高的患者；（2）合并有全身血管病变的孕妇；（3）先天性动脉发育畸形的患者。以后通过许多学者的实验证明，子宫—胎盘缺血学说获得公认。后来又从葡萄胎可并发妊娠高血压疾病的现实得到启示，胎盘缺血关键可能在于滋养叶细胞缺血。
滋养叶细胞缺血与早孕期子宫胎盘血管床发育受阻有关。提示早孕期滋养叶细胞缺氧，可能是导致子宫胎盘血管床发育受阻的重要原因。目前又称这种病理现象为胎盘浅表着床或缺陷胎盘。
2.2高同型半胱氨酸血症与血管内皮损伤学说：
近年来，动物试验证实，高同型半胱氨酸血症可诱发孕鼠产生妊娠期高血压疾病的典型改变[2]。因此，目前高同型半胱氨酸是妊娠期高血压疾病发病学研究的热点。高同型半胱氨酸可能导致妊娠期高血压疾病的机制：高同型半胱氨酸促进氧自由基的生成，使氧化还原系统平衡失调，呈现氧化应激状态，导致血管内皮细胞受损，继而引发小动脉痉挛等一系列病理生理改变，符合妊娠期高血压疾病的发病机制[3]，动物试验通过给予蛋氨酸负荷至Wistar大鼠形成高同型半胱氨酸动物模型显示，血浆一氧化氮浓度较试验前明显降低，证实了高同型半胱氨酸血症对血管内皮功能的损害作用[4]。高浓度的同型半胱氨酸及其产生的过氧化物超过了细胞的清除能力，破环了细胞的防御性保护反应,导致内皮细胞损伤。实验研究发现高同型半胱氨酸血管内皮损伤的特殊标志物：血管内皮损伤因子[5]，血管细胞粘附因子21，纤维结合素[6]，均生成增加[7]。研究还表明，早发型重度子痫前期患者血清同型半胱氨酸显著高于晚发型重度子痫前期组及正常妊娠组[8]。所以，研究证明了高同型半胱氨酸在妊娠期高血压疾病内皮细胞损伤中起着很重要的作用。目前认为，血管内皮具有多种重要的生理功能。一旦血管内皮受损可导致血管通透性增加，体液与旦白升高，抗凝血因子和血管扩张因子减少，在受损部位引发促凝血因子合成和激活凝血系统，最终导致血小板凝聚及血栓形成并释放有丝分裂元，其中主要的有血小板衍生生长因子，这是一种很强的血管收缩因子。因此，血管内皮损伤是目前提出普遍公认的妊娠高血压疾病的主要发病机理。
2.3免疫学说：
从免疫学角度看来，胚胎是一半同种异体移植物，妊娠成功有赖于胎儿——母亲间的免疫平衡，而这种平衡一旦失调，就可能引发排斥反应，导致病理妊娠，如妊娠高血压疾病。目前支持妊娠高血压疾病与排斥反应有关的证据主要是，患者子宫螺旋小动脉存在着类似于肾移植排斥反应所出现的典型的血管炎病变，即螺旋小动脉急性粥样硬化。这一点为过去和近年来国内外研究反复证实。
2.4遗传学说：
从临床观察，妊娠高血压疾病存在着明显的遗传倾向，即有妊娠高血压疾病家族史的孕妇，妊娠高血压疾病发病率明显高于无家族史的孕妇。
从分子学水平对本病进行探讨发现，采用血清学方法检测，妊娠高血压疾病患者白细胞抗原（HRA）DR4频率明显增高。PCR和地高辛标记寡核苷酸探针杂交技术，探查H41—DRB1基因座位，也证实妊娠高血压疾病HLA—DR4抗原频率增高和母亲、胎儿HLA—DR4抗原相容性增加有关，同时还发现等位基因0405基因频率也明显增加。这些表明，妊娠高血压疾病至少与HLA—DR4相关。妊娠高血压疾病分子遗传学的研究，还有待深入。
2.5细胞毒性因子提出：
早在20世纪1989年Roberts[9]等首先提出妊娠期高血压疾病的病理生理变化的核心是内皮细胞功能紊乱与障碍。Rodgers[10]等在子痫前期患者产前血清加入人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)培养基中,发现HUVEC发生相应的改变,首次提出子痫前期患者血清中含有一种或一些“细胞毒性因子”是导致妊娠期高血压疾病时血管内皮细胞功能障碍的原因。Rodgers等将先兆子痫患者产前血清加入人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）培养基中，发现HUVEC的同位素铬（Cr）释放量较对照组明显升高，并首先提出，先兆子痫患者血清中含有一种或一些细胞毒性因子，能损伤HUVEC，引起Cr释放。新近研究表明，在牛冠状动脉微循环血管内皮细胞培养基中，加入2%的先兆子痫孕妇血清，培养液中亚硝酸盐及一氧化氮合成酶含量明显升高。这些研究均提示，在先兆子痫孕妇血清中含有一种或一些细胞毒性因子能引起内皮细胞形态与功能的改变，在妊娠高血压疾病的发生、发展中起重要作用，但细胞因子种类繁多，作用机理纷繁复杂，单从一种细胞因子或一个侧面孤立地来研究细胞因子与妊高症的关系是不充分不全面的。还应指出的是，在妊高症病理过程中，各种细胞因子的病理变化哪个是因哪个是果还有待于进一步研究[11]。 3 发病学研究的病理生理变化
3.1血管痉挛：
妊娠期母体发生了明显的生理变化，主要是在心血管系统，这些改变可能由于胎儿（父方）与母体组织的异体移植反应所引起。妊娠高血压疾病时，螺旋动脉的生理改变仅限于蜕膜部分，肌层部分仍保持解剖学上的完整性且没有扩张，动脉壁平滑肌对血管活性物质仍有反应性。这些改变不能满足妊娠晚期胎儿胎盘单位血流量增加的需要，并引起胎儿生长迟缓。
3.2前列腺素系统变化：
妊娠高血压疾病的发生始于血管对血管活性物质的反应性增高，导致血管收缩。对血管紧张素Ⅱ的升压反应增高先于其它心血管改变。
3.3血小板及凝血系统改变：
子宫胎盘血管床和滋养层血管内膜PGI2和EDPR（内皮依赖松弛因子）合成不足时，在螺旋动脉无内皮细胞区表面就可发生表面介导的血小板激活，血小板发生粘附并释放a和致密颗粒成份，产生TXA2和血清素并引起更多的循环血小板聚集。
3.4血液动力学改变：
正常妊娠时心输出量（CO）随心率及搏出量增加而增加，系统血管阻力（SVR）则下降。然而，肺血管阻力（PVR）、中心静脉压（CVP）、肺毛细血管楔压（PCWP）以及平均动脉压都没有明显改变。多数学者认为在重度妊娠高血压疾病时血浆胶体渗透压明显下降，尤其在产后输入晶体溶液以后，易发生肺水肿。有关改变发生机制仍不明确。
综上所述，关于妊娠高血压疾病发病学以上是目前研究中所提出的主要学说，血管内皮损伤、胎盘或滋养叶细胞缺血学说、遗传学说等等，已被学术界基本认可，当然在产科领域妊娠高血压疾病发病学仍在继续研究之中。
参考文献
[1] 沈雁萍．著 《全新解读妊娠高血压疾病》[Ｍ] .辽宁：科学技术出版社 2009．
[2] 王军，李巨． 同型半胱氨酸诱发孕鼠妊娠期高血压疾病动物模型的研究[Ｊ].中国实用妇科与产科杂志，2006，8(22)：609～611．
[3] 隋霜；黄莺，等． 高同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病的研究进展[Ｊ].医学综述杂志，2011，3（17）：890．
[4] 张向阳;加娜提;爱华 高同型半胱氨酸血症大鼠血浆一氧化氮和内皮素1水平的变化血
管内皮功能损伤验证[Ｊ].中国组织工程研究与临床康复， 2007，11(41)：8248～8246．
[5] 沈旭娜;黄引平 血管内皮生长因子、同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病的相关性研究
[Ｊ].实用妇产科杂志， 2007，8(23)：498～501．
[6] Vadachkoria S;Woelk GB;Mahomed K Elevated soluble vascular cell adhesion molecule-1,elevated homocyst(e)inemia,and hypertriglyceridemia in relation to preeclampsia risk[Ｊ] .Am J Hy-pertens，2006，19(03):235～242．
[7] 隋霜；黄莺等 高同型半胱氨酸与妊娠期高血压疾病的研究进展[Ｊ].医学综述杂志，2011，3（17）：890．
[8] 王军;李巨 早发型重度子痫前期与血浆同型半胱氨酸浓度相关性及相应治疗[Ｊ].中国实用妇科与产科杂志，2009，25(04):280～282．
[9] Robers JM,Tayler RN.Preeclampsia:an endothelial cell diaorder.Am [Ｊ]. Obstet Gynecol, 1989, 161(5):
359～372.
[10] Rodgers GM,Taylor RN,Roberts JM.Preeclampsia is associated with a serum factor cytoxic to human endothelial cell,Am[Ｊ]. Obstet Gynecol, 1988, 159
(4):908～9～4.
[11] 李刚．细胞因子与妊娠高血压综合征[Ｊ].国外医学妇幼保健分册杂志，2003,14（1）：32．