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摘 要:中西药复方制剂安喘胶囊处方来源于安喘片,由野马追、天仙子、蝉蜕、牡荆油和两种化学药马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗组成,临床上用于治疗哮喘。通过对制备工艺进行优化,以出膏率和总黄酮含量为指标,优化了提取、纯化、干燥工艺及条件;以总黄酮的含量为指标对中间体进行了定量控制;优选了中药浸膏粉和两种化学药物的混合方法;最终确立了安喘胶囊的制备工艺。
关键词:复方制剂;安喘胶囊;制剂学
1 处方组成及处方分析
(1)处方组成。
野马追6250g、天仙子156g、蝉蜕1250g、牡荆油5g、马来酸氯苯那敏0.8g、盐酸克伦特罗12mg。
(2)处方分析。
支气管哮喘在中医属于“哮证”范畴,哮证的发生系由于宿痰内伏于肺,复加外感、饮食不当、冷暖失宜、情志不畅和劳倦等诱因触发,痰随气升,气因痰阻,相互搏击气道而致。
野马追为菊科泽兰属植物轮叶泽兰的干燥地上部分。味苦,性平。具有清热解毒,祛痰定喘,降血压的功效。临床常用于治疗慢性气管炎、支气管炎、高血压病。
天仙子是茄科植物莫若的干燥成熟种子。味苦、辛,性温,有大毒。具有解痉止痛,安神定喘之功效。临床常用于胃痉挛,喘咳,癫狂等症。主要成分为阿托品和东蓑若碱。二者均为托烷类生物碱,易溶于乙醇等有机溶剂。
蝉蜕为蝉科昆虫黑蚌羽化后的蜕壳。味甘、咸,性凉。具有抗惊厥、镇静、镇痛、解热、抗肿瘤、减慢心率、免疫抑制及抗过敏等作用。临床上常用于风热感冒、咳喘、麻疹、高热惊厥、夜啼、破伤风等症。其主要成分为氨基酸,多种微量元素,以及大量的甲壳质等。
牡荆油是从马鞭草科植物牡荆的果实及叶子中提取的挥发油,具有止咳,平喘,祛痰的作用,临床主要用于治疗咳喘及慢性气管炎,无论单用或者复方都是一种很好的祛痰药,通过祛痰解除支气管阻塞而收到消炎的作用。
马来酸氯苯那敏又称扑尔敏,是组胺H1受体阻断药,对组胺引起的胃肠道、支气管平滑肌的痉挛性收缩均有拮抗作用,临床上主要用于变态反应性疾病抗过敏以及晕动病、镇静催眠等。可以用于对抗过敏引起的咳嗽哮喘。
盐酸克伦特罗是一种强效的β2:受体激动药,通过激动β受体而激活支气管平滑肌的腺营酸环化酶,催化cAMP的合成,激活cAMP依赖蛋白激酶而松弛支气管平滑肌。同时,亦能抑制肥大细胞及中性粒细胞释放炎性介质,减少血管渗出,促进粘液分解,有利于哮喘的治疗。
2 制备工艺研究
仪器:Sartorius BP211 D型电子天平,HHS型电热恒温水浴锅,KQ-250DB超声波清洗器,高速中药粉碎机,MTH数显温控仪,岛津UV-2401紫外可见分光光度计,DZF-6051真空干燥箱,高速离心机。
试剂:乙醇,淀粉,糊精,微粉硅胶,沉淀碳酸钙。
材料:野马追、天仙子和蝉蜕均购自镇江药材公司,牡荆油、马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗。
2.1 提取工艺研究
(1)药材吸水率的考察。
按照处方量称取一定比例的野马追、天仙子和蝉蜕药材,加入80%的乙醇浸泡至全透心(约lh)}滤出未被吸收的水分,称重,计算吸水率,药材吸水量约为200%,所以第一次提取应多加2倍的溶剂。
(2)提取工艺确定。
根据野马追正交试验分析结果及原提取工艺确定最佳提取工艺为:80%乙醇回流提取3次,每次2个小时。
①醇用量考察:按处方量称取一定比例的药材,分别加入8、10, 12倍的80%乙醇(第一次多加2倍的溶剂)考察乙醇用量。
②提取工艺路线:结果表明,醇用量无显著差异,从降低耗能考虑,确定采用8倍量的溶剂提取。提取工艺确定为:80%的乙醇回流提取三次,每次2h,第一次加10倍量的溶剂,第二次和第三次分别加8倍量的溶剂提取。
2.2 纯化工艺研究
以总黄酮的转移率和出膏率为指标,对优化工艺各因素进行考察。
(1)纯化条件选择依据。
原剂型为全浸膏片,易出现潮解裂片等质量问题,且原制备工艺较简单,使得药液中含固量较高,而有效成分含量相对过低,为了尽可能的除去杂质并最大限度的保留有效成分,对纯化工艺进行了筛选,从而达到减少服用量,精制药品的目的。
(2)工艺参数的优化。
以总黄酮的转移率和出膏率为指标,对影响醇沉的因素(浓缩方式、含醇量、静置时间)进行考察。
出膏率试验:各自精密吸取一定量的醇沉药液,置已干燥至恒重的蒸发皿中,置水浴蒸干,蒸干后将其放入烘箱中干燥3小时(于105度开始计时),要防止粉尘污染,用滤纸覆盖其表面,干燥3小时后,迅速放入干燥器中,干燥0.5小时,然后迅速称重,再次同法烘干3小时,干燥0.5小时,迅速称重,计算两次重量的平均数,计算醇沉药液的出膏率。
2.3 干燥工艺研究
按照上述提取和纯化工艺制得中间体溶液,比较了常压干燥和真空干燥所得浸膏粉的质量。
常压干燥:浸膏粉末颜色深褐色,干燥所需温度高,易结块,有效成分易被破坏,所得干燥物较难粉碎。
真空干燥:粉末呈棕色,干燥时间短,所得粉末呈蜂窝状,疏松易粉碎,干燥所需能耗大。
由于真空干燥具有干燥时间短,所得干燥制品疏松易粉碎等优点,所以选择真空干燥。干燥温度控制在65摄氏度,以避免有效成分在干燥过程中因温度较高而被破坏。
2.4 成型工艺研究
(1)中间体质量控制。
中间体的质量是保证成品制剂质量的重要步骤,控制中间体的质量一方面可以评价制备工艺的稳定性,另一方面又是保证成品质量稳定的关键。实验以处方中君药野马追的总黄酮得率为指标,通过测定不同批次中间体粉末中总黄酮的含量,验证制备工艺的稳定性和平行性。
①性状。
粉末呈暗黄或棕色,质地疏松均匀。
②定量控制。
中间体制备:称取1/50处方比例的药材,按照上述提取工艺,纯化工艺和干燥工艺,即加入8倍量80%的乙醇液回流提取3次,每次2h,合并所得提取液,减压浓缩至含醇量约60%,静置48h,取上清液,冷冻干燥,得中间体干粉。
干膏得率:称重计算干膏得率,干膏得率=干粉量/总药材量。
(注:计算干膏得率是为了验证以上优选的各种工艺,对中间体进行定量的控制,因为中间体是用于下一步的成品制备工艺中,所以不做出膏率试验,实际上干膏得率只是出膏率试验的较粗略的计算结果。)
总黄酮得率:分别取3批浸膏干粉约0.5g,精密称定,精密加入80%甲醇50mL称重,超声20分钟,放冷,用80%的甲醇补足减失的重量,过滤,精密量取续滤液1mL,置25mL容量瓶中,照野马追药材标准下方法显色,于510mm波长下测定吸光度,计算干膏粉中总黄酮的得率,可以得出结论:制备工艺稳定,平均干膏得率为7.2%,总黄酮平均得率为63.67%,符合成品制备工艺要求(有效成分含量大于50%)。
(2)辅料品种选择。
为了调整药量,增加药粉的流动性,减小吸湿性,对常用辅料淀粉,糊精和微粉硅胶进行了筛选,从制粒、制软材和吸湿性方面进行考察,最终得出微粉硅胶效果最好,结果见表1。
(3)成型工艺。
取干膏粉约552g,加微粉硅胶约220g混匀,制粒,然后将微粉硅胶吸附的溶有两种西药组分的牡荆油与颗粒混合均匀,装成1800粒胶囊。
工艺参数如下:
3 制备工艺小结
(1)处方。
野马追、天仙子、蝉蜕、牡荆油、马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗组成。
(2)剂型。
胶囊剂。
(3)制法。
处方中三味药材,加入8倍量80%的乙醇液回流提取3次(第一次加10倍量),每次2h,合并三次提取液,减压浓缩至含醇量约60%,静置48h,取上清液,真空干燥,得浸膏干粉,加入约40%的微粉硅胶制颗粒,备用。将两种西药组分混合均匀,加入到牡荆油中,搅拌混匀后加入巧倍量的微粉硅胶吸附牡荆油,避光密闭放置12h,备用。将颗粒与挥发油粉末采用等量递增法混匀,装成1800粒胶囊。
(4)制备工艺流程图。
关键词:复方制剂;安喘胶囊;制剂学
1 处方组成及处方分析
(1)处方组成。
野马追6250g、天仙子156g、蝉蜕1250g、牡荆油5g、马来酸氯苯那敏0.8g、盐酸克伦特罗12mg。
(2)处方分析。
支气管哮喘在中医属于“哮证”范畴,哮证的发生系由于宿痰内伏于肺,复加外感、饮食不当、冷暖失宜、情志不畅和劳倦等诱因触发,痰随气升,气因痰阻,相互搏击气道而致。
野马追为菊科泽兰属植物轮叶泽兰的干燥地上部分。味苦,性平。具有清热解毒,祛痰定喘,降血压的功效。临床常用于治疗慢性气管炎、支气管炎、高血压病。
天仙子是茄科植物莫若的干燥成熟种子。味苦、辛,性温,有大毒。具有解痉止痛,安神定喘之功效。临床常用于胃痉挛,喘咳,癫狂等症。主要成分为阿托品和东蓑若碱。二者均为托烷类生物碱,易溶于乙醇等有机溶剂。
蝉蜕为蝉科昆虫黑蚌羽化后的蜕壳。味甘、咸,性凉。具有抗惊厥、镇静、镇痛、解热、抗肿瘤、减慢心率、免疫抑制及抗过敏等作用。临床上常用于风热感冒、咳喘、麻疹、高热惊厥、夜啼、破伤风等症。其主要成分为氨基酸,多种微量元素,以及大量的甲壳质等。
牡荆油是从马鞭草科植物牡荆的果实及叶子中提取的挥发油,具有止咳,平喘,祛痰的作用,临床主要用于治疗咳喘及慢性气管炎,无论单用或者复方都是一种很好的祛痰药,通过祛痰解除支气管阻塞而收到消炎的作用。
马来酸氯苯那敏又称扑尔敏,是组胺H1受体阻断药,对组胺引起的胃肠道、支气管平滑肌的痉挛性收缩均有拮抗作用,临床上主要用于变态反应性疾病抗过敏以及晕动病、镇静催眠等。可以用于对抗过敏引起的咳嗽哮喘。
盐酸克伦特罗是一种强效的β2:受体激动药,通过激动β受体而激活支气管平滑肌的腺营酸环化酶,催化cAMP的合成,激活cAMP依赖蛋白激酶而松弛支气管平滑肌。同时,亦能抑制肥大细胞及中性粒细胞释放炎性介质,减少血管渗出,促进粘液分解,有利于哮喘的治疗。
2 制备工艺研究
仪器:Sartorius BP211 D型电子天平,HHS型电热恒温水浴锅,KQ-250DB超声波清洗器,高速中药粉碎机,MTH数显温控仪,岛津UV-2401紫外可见分光光度计,DZF-6051真空干燥箱,高速离心机。
试剂:乙醇,淀粉,糊精,微粉硅胶,沉淀碳酸钙。
材料:野马追、天仙子和蝉蜕均购自镇江药材公司,牡荆油、马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗。
2.1 提取工艺研究
(1)药材吸水率的考察。
按照处方量称取一定比例的野马追、天仙子和蝉蜕药材,加入80%的乙醇浸泡至全透心(约lh)}滤出未被吸收的水分,称重,计算吸水率,药材吸水量约为200%,所以第一次提取应多加2倍的溶剂。
(2)提取工艺确定。
根据野马追正交试验分析结果及原提取工艺确定最佳提取工艺为:80%乙醇回流提取3次,每次2个小时。
①醇用量考察:按处方量称取一定比例的药材,分别加入8、10, 12倍的80%乙醇(第一次多加2倍的溶剂)考察乙醇用量。
②提取工艺路线:结果表明,醇用量无显著差异,从降低耗能考虑,确定采用8倍量的溶剂提取。提取工艺确定为:80%的乙醇回流提取三次,每次2h,第一次加10倍量的溶剂,第二次和第三次分别加8倍量的溶剂提取。
2.2 纯化工艺研究
以总黄酮的转移率和出膏率为指标,对优化工艺各因素进行考察。
(1)纯化条件选择依据。
原剂型为全浸膏片,易出现潮解裂片等质量问题,且原制备工艺较简单,使得药液中含固量较高,而有效成分含量相对过低,为了尽可能的除去杂质并最大限度的保留有效成分,对纯化工艺进行了筛选,从而达到减少服用量,精制药品的目的。
(2)工艺参数的优化。
以总黄酮的转移率和出膏率为指标,对影响醇沉的因素(浓缩方式、含醇量、静置时间)进行考察。
出膏率试验:各自精密吸取一定量的醇沉药液,置已干燥至恒重的蒸发皿中,置水浴蒸干,蒸干后将其放入烘箱中干燥3小时(于105度开始计时),要防止粉尘污染,用滤纸覆盖其表面,干燥3小时后,迅速放入干燥器中,干燥0.5小时,然后迅速称重,再次同法烘干3小时,干燥0.5小时,迅速称重,计算两次重量的平均数,计算醇沉药液的出膏率。
2.3 干燥工艺研究
按照上述提取和纯化工艺制得中间体溶液,比较了常压干燥和真空干燥所得浸膏粉的质量。
常压干燥:浸膏粉末颜色深褐色,干燥所需温度高,易结块,有效成分易被破坏,所得干燥物较难粉碎。
真空干燥:粉末呈棕色,干燥时间短,所得粉末呈蜂窝状,疏松易粉碎,干燥所需能耗大。
由于真空干燥具有干燥时间短,所得干燥制品疏松易粉碎等优点,所以选择真空干燥。干燥温度控制在65摄氏度,以避免有效成分在干燥过程中因温度较高而被破坏。
2.4 成型工艺研究
(1)中间体质量控制。
中间体的质量是保证成品制剂质量的重要步骤,控制中间体的质量一方面可以评价制备工艺的稳定性,另一方面又是保证成品质量稳定的关键。实验以处方中君药野马追的总黄酮得率为指标,通过测定不同批次中间体粉末中总黄酮的含量,验证制备工艺的稳定性和平行性。
①性状。
粉末呈暗黄或棕色,质地疏松均匀。
②定量控制。
中间体制备:称取1/50处方比例的药材,按照上述提取工艺,纯化工艺和干燥工艺,即加入8倍量80%的乙醇液回流提取3次,每次2h,合并所得提取液,减压浓缩至含醇量约60%,静置48h,取上清液,冷冻干燥,得中间体干粉。
干膏得率:称重计算干膏得率,干膏得率=干粉量/总药材量。
(注:计算干膏得率是为了验证以上优选的各种工艺,对中间体进行定量的控制,因为中间体是用于下一步的成品制备工艺中,所以不做出膏率试验,实际上干膏得率只是出膏率试验的较粗略的计算结果。)
总黄酮得率:分别取3批浸膏干粉约0.5g,精密称定,精密加入80%甲醇50mL称重,超声20分钟,放冷,用80%的甲醇补足减失的重量,过滤,精密量取续滤液1mL,置25mL容量瓶中,照野马追药材标准下方法显色,于510mm波长下测定吸光度,计算干膏粉中总黄酮的得率,可以得出结论:制备工艺稳定,平均干膏得率为7.2%,总黄酮平均得率为63.67%,符合成品制备工艺要求(有效成分含量大于50%)。
(2)辅料品种选择。
为了调整药量,增加药粉的流动性,减小吸湿性,对常用辅料淀粉,糊精和微粉硅胶进行了筛选,从制粒、制软材和吸湿性方面进行考察,最终得出微粉硅胶效果最好,结果见表1。
(3)成型工艺。
取干膏粉约552g,加微粉硅胶约220g混匀,制粒,然后将微粉硅胶吸附的溶有两种西药组分的牡荆油与颗粒混合均匀,装成1800粒胶囊。
工艺参数如下:
3 制备工艺小结
(1)处方。
野马追、天仙子、蝉蜕、牡荆油、马来酸氯苯那敏、盐酸克伦特罗组成。
(2)剂型。
胶囊剂。
(3)制法。
处方中三味药材,加入8倍量80%的乙醇液回流提取3次(第一次加10倍量),每次2h,合并三次提取液,减压浓缩至含醇量约60%,静置48h,取上清液,真空干燥,得浸膏干粉,加入约40%的微粉硅胶制颗粒,备用。将两种西药组分混合均匀,加入到牡荆油中,搅拌混匀后加入巧倍量的微粉硅胶吸附牡荆油,避光密闭放置12h,备用。将颗粒与挥发油粉末采用等量递增法混匀,装成1800粒胶囊。
(4)制备工艺流程图。