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摘 要:盐酸普鲁卡因合成、稳定性和检测作为高职药物化学的综合实训项目,涵盖了分水法、搅拌回流操作、减压蒸馏、盐析法、共沸脱水法和薄层层析法等多项技术,培养学生综合技能,提高职业素质。
关键词:盐酸普鲁卡因 稳定性 检测
中图分类号:G4 文献标识码:A 文章编号:1673-9795(2013)08(a)-0100-01
盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐,习惯名称为奴佛卡因,为局部麻醉药。作用强,毒性低。临床上主要用于浸润麻醉、阻断麻醉或腰椎麻醉。“盐酸普鲁卡因合成、稳定性和检测”作为高职药物化学的综合实训项目,涵盖了分水法、搅拌回流操作、减压蒸馏、盐析法、共沸脱水法和薄层层析法等多项技术,可深化学生对理论知识理解,培养综合技能,提高职业素质。经实践效果显著,其综合实训的组合内容介绍如下。
1 盐酸普鲁卡因的合成
盐酸普鲁卡由对-硝基苯甲酸与二乙胺基乙醇酯化,经二甲苯共沸蒸馏脱水得硝基卡因。在稀盐酸中用铁粉还原得普鲁卡因。与浓盐酸作用后,冷却下盐析得到盐酸盐。
1.1 硝基卡因的制备
(1)制备方法:在装有温度计、分水器及回流冷凝器的250 ml三颈瓶中,加入对硝基苯甲酸15 g、二甲苯95 ml,搅拌下加入β-二乙胺基乙醇11g,加热套维持144℃~146℃回流共沸带水6小时。放置冷却析出固体。将上清液转移至减压蒸馏烧瓶中,减压蒸除二甲苯。残余物以3%的盐酸105 ml溶解,并与三颈瓶中的固体合并,减压过滤,除去未反应的对硝基苯甲酸。含硝基卡因滤液供还原使用。
(2)讨论:羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应,平衡时,生成酯的量较少(约65.2%),利用二甲苯和水形成共沸混合物原理,将生成的水不断除去,使酯化反应趋于完全。考虑到教学的需要和可能,将分水反应时间定为6 h为宜。
也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵塞,操作不方便。二甲苯和对-硝基苯甲酸必须除尽,否则将影响硝基苯甲酸产品质量。
1.2 普鲁卡因的制备
(1)制备方法:将得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的250 ml三颈瓶中,搅拌下用20%氢氧化钠调节pH至4.0~4.2,充分搅拌下,于25℃分次加入经活化铁粉。温度自动上升不超过70℃,待铁粉加毕,于45℃保温反应2 h。抽滤,水洗两次,滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱和硫化钠至pH7.8~8.0,沉淀反应液中铁盐,抽滤,水洗涤两次,再用稀盐酸酸化至pH6。加少量活性炭,于55℃保温10 min后抽滤,水洗一次,却至10℃以下,用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止,抽滤得普鲁卡因,供成盐使用。
(2)讨论:铁粉活化是除去其表面的铁锈,除铁时,溶液中有过量硫化钠存在,加酸后形成胶体硫,加活性炭过滤可除去。
该反应系放热反应,铁粉应分次加入,以免反应过于激烈。在反应中铁粉参加反应生成绿色沉淀Fe(OH)2,接着变成棕色Fe(OH)3,然后转变为棕黑色的Fe3O4。若反应过程中,不转变为棕黑色,可能反应尚未完全,补加适量铁粉继续反应。
1.3 盐酸普鲁卡因制备
(1)制备方法:将上步所得普鲁卡因置于小烧杯中,冰浴冷却,慢慢滴加浓盐酸至pH5.5,加热至50℃,加精制食盐至饱和。升温至60℃,加入适量保险粉,再加热至65℃~70℃,趁热过滤,滤液冷却结晶,待冷至10℃以下,过滤,即得普鲁卡因粗品。
粗品置小烧杯中滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解,加入适量保险粉,于70℃保温反应10 min,热过滤,自然冷却有结晶析出,冰浴冷却使结晶完全。过滤,用少量冷乙醇洗涤两次,在红外灯下干燥得盐酸普鲁卡因成品,产量约为8~10g,以对-硝基苯甲酸计算总收率(约24.5%~30.7%)。
(2)讨论:盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必须干燥,用水量严格控制,否则影响收率。严格控制pH5.5,以免芳胺基成盐。
保险粉为强还原剂,可防止芳胺基氧化,同时可除去有色杂质,以保证产品色泽洁白,若过量,则成品含硫量不合格。
2 盐酸普鲁卡因稳定性
2.1 稳定性实验
标准液:0.2%对氨基苯甲酸样液A。用合成的盐酸普鲁卡因配制0.4%样液B。供试液:取0.4%盐酸普鲁卡因溶液5ml,用0.1 N盐酸调至pH2~3,沸水浴中加热25 min作样液C。取0.4%盐酸普鲁卡因溶液5 ml,用0.1N氢氧化钠调至pH9~10,沸水浴中加热25min作样液D。
取层析用硅胶GF2 54粉2.5 g,加0.5% CMC溶液7.5 ml,研磨成糊状,涂铺在平滑洁净玻璃板(5×20 cm)上,分布均匀后,水平放在水平台面上阴干。在层析板上,距下端边缘2.5 cm处,分别用毛细管取样液A、B、C、D点样,层析槽中用丙酮与1%盐酸(9∶1)混合液,倾斜上行法展开,展层后取出层析板风干。
用对二甲氨基苯甲醛试液喷雾显色,或在紫外分析灯下看展开的斑点,根据点样液原点到展开剂上行的前沿距离与点样原点到上行色点中心距离相比求出比移值Rf。
2.2 讨论
盐酸普鲁卡因分子中含有酯键,溶液不稳定,易被水解,水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,失去局麻作用。
盐酸普鲁卡因水解速率受温度和pH的影响较大,在pH3~3.5时最稳定,在碱性、中性及强酸性条件下易水解。一定温度下,水解速度随氢氧离子浓度增加而加快。点样管尽量小,斑点较小,展开色谱图分离度好颜色分明。
3 盐酸普鲁卡因检测
3.1 芳伯胺基反应
盐酸普鲁卡因约50 mg,稀盐酸1 ml,0.1 moL/L亚硝酸钠溶液4~5滴,振摇,加碱性β-萘酚数滴,即生成红色偶氮沉淀。
3.2 酯水解反應
盐酸普鲁卡因约0.1 g,加2 ml水,加10%氢氧化钠1 ml,即生成白色沉淀;酒精灯微火直热,白色沉淀变为油状物;在试管口覆盖湿润的红色石蕊试纸,蒸气使石蕊试纸变蓝;放冷滴加盐酸至析出对氨基苯甲酸白色沉淀。
3.3 氯离子反应
盐酸普鲁卡因约0.1 g,加2 ml水,硝酸5滴,硝酸银试液5~10滴有白色沉淀;加入氨试液沉淀溶解,继续加入则沉淀又生成。
3.4 讨论
结构中芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应,在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐,再加碱性β-萘酚试液生成猩红色偶氮染料。游离芳伯胺基,对日光和空气中的氧敏感,重金属能促其氨基氧化。
盐酸普鲁卡因碱化后析出普鲁卡因白色沉淀,沉淀初热时熔融呈油状物,继续加热则酯基分解,放出二乙胺基乙醇的碱蒸气使湿润红色石蕊试纸变蓝;热至油状物消失后放冷,加酸酸化后析出对氨基苯甲酸白色沉淀。
参考文献
[1] 曹观坤.药物化学实验技术[M].北京:化学工业出版社,2008.
[2] 惠春.药物化学实验[M].北京:中国医药科技出版社,2006.
关键词:盐酸普鲁卡因 稳定性 检测
中图分类号:G4 文献标识码:A 文章编号:1673-9795(2013)08(a)-0100-01
盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐,习惯名称为奴佛卡因,为局部麻醉药。作用强,毒性低。临床上主要用于浸润麻醉、阻断麻醉或腰椎麻醉。“盐酸普鲁卡因合成、稳定性和检测”作为高职药物化学的综合实训项目,涵盖了分水法、搅拌回流操作、减压蒸馏、盐析法、共沸脱水法和薄层层析法等多项技术,可深化学生对理论知识理解,培养综合技能,提高职业素质。经实践效果显著,其综合实训的组合内容介绍如下。
1 盐酸普鲁卡因的合成
盐酸普鲁卡由对-硝基苯甲酸与二乙胺基乙醇酯化,经二甲苯共沸蒸馏脱水得硝基卡因。在稀盐酸中用铁粉还原得普鲁卡因。与浓盐酸作用后,冷却下盐析得到盐酸盐。
1.1 硝基卡因的制备
(1)制备方法:在装有温度计、分水器及回流冷凝器的250 ml三颈瓶中,加入对硝基苯甲酸15 g、二甲苯95 ml,搅拌下加入β-二乙胺基乙醇11g,加热套维持144℃~146℃回流共沸带水6小时。放置冷却析出固体。将上清液转移至减压蒸馏烧瓶中,减压蒸除二甲苯。残余物以3%的盐酸105 ml溶解,并与三颈瓶中的固体合并,减压过滤,除去未反应的对硝基苯甲酸。含硝基卡因滤液供还原使用。
(2)讨论:羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应,平衡时,生成酯的量较少(约65.2%),利用二甲苯和水形成共沸混合物原理,将生成的水不断除去,使酯化反应趋于完全。考虑到教学的需要和可能,将分水反应时间定为6 h为宜。
也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵塞,操作不方便。二甲苯和对-硝基苯甲酸必须除尽,否则将影响硝基苯甲酸产品质量。
1.2 普鲁卡因的制备
(1)制备方法:将得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的250 ml三颈瓶中,搅拌下用20%氢氧化钠调节pH至4.0~4.2,充分搅拌下,于25℃分次加入经活化铁粉。温度自动上升不超过70℃,待铁粉加毕,于45℃保温反应2 h。抽滤,水洗两次,滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱和硫化钠至pH7.8~8.0,沉淀反应液中铁盐,抽滤,水洗涤两次,再用稀盐酸酸化至pH6。加少量活性炭,于55℃保温10 min后抽滤,水洗一次,却至10℃以下,用20%氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止,抽滤得普鲁卡因,供成盐使用。
(2)讨论:铁粉活化是除去其表面的铁锈,除铁时,溶液中有过量硫化钠存在,加酸后形成胶体硫,加活性炭过滤可除去。
该反应系放热反应,铁粉应分次加入,以免反应过于激烈。在反应中铁粉参加反应生成绿色沉淀Fe(OH)2,接着变成棕色Fe(OH)3,然后转变为棕黑色的Fe3O4。若反应过程中,不转变为棕黑色,可能反应尚未完全,补加适量铁粉继续反应。
1.3 盐酸普鲁卡因制备
(1)制备方法:将上步所得普鲁卡因置于小烧杯中,冰浴冷却,慢慢滴加浓盐酸至pH5.5,加热至50℃,加精制食盐至饱和。升温至60℃,加入适量保险粉,再加热至65℃~70℃,趁热过滤,滤液冷却结晶,待冷至10℃以下,过滤,即得普鲁卡因粗品。
粗品置小烧杯中滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解,加入适量保险粉,于70℃保温反应10 min,热过滤,自然冷却有结晶析出,冰浴冷却使结晶完全。过滤,用少量冷乙醇洗涤两次,在红外灯下干燥得盐酸普鲁卡因成品,产量约为8~10g,以对-硝基苯甲酸计算总收率(约24.5%~30.7%)。
(2)讨论:盐酸普鲁卡因水溶性很大,所用仪器必须干燥,用水量严格控制,否则影响收率。严格控制pH5.5,以免芳胺基成盐。
保险粉为强还原剂,可防止芳胺基氧化,同时可除去有色杂质,以保证产品色泽洁白,若过量,则成品含硫量不合格。
2 盐酸普鲁卡因稳定性
2.1 稳定性实验
标准液:0.2%对氨基苯甲酸样液A。用合成的盐酸普鲁卡因配制0.4%样液B。供试液:取0.4%盐酸普鲁卡因溶液5ml,用0.1 N盐酸调至pH2~3,沸水浴中加热25 min作样液C。取0.4%盐酸普鲁卡因溶液5 ml,用0.1N氢氧化钠调至pH9~10,沸水浴中加热25min作样液D。
取层析用硅胶GF2 54粉2.5 g,加0.5% CMC溶液7.5 ml,研磨成糊状,涂铺在平滑洁净玻璃板(5×20 cm)上,分布均匀后,水平放在水平台面上阴干。在层析板上,距下端边缘2.5 cm处,分别用毛细管取样液A、B、C、D点样,层析槽中用丙酮与1%盐酸(9∶1)混合液,倾斜上行法展开,展层后取出层析板风干。
用对二甲氨基苯甲醛试液喷雾显色,或在紫外分析灯下看展开的斑点,根据点样液原点到展开剂上行的前沿距离与点样原点到上行色点中心距离相比求出比移值Rf。
2.2 讨论
盐酸普鲁卡因分子中含有酯键,溶液不稳定,易被水解,水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,失去局麻作用。
盐酸普鲁卡因水解速率受温度和pH的影响较大,在pH3~3.5时最稳定,在碱性、中性及强酸性条件下易水解。一定温度下,水解速度随氢氧离子浓度增加而加快。点样管尽量小,斑点较小,展开色谱图分离度好颜色分明。
3 盐酸普鲁卡因检测
3.1 芳伯胺基反应
盐酸普鲁卡因约50 mg,稀盐酸1 ml,0.1 moL/L亚硝酸钠溶液4~5滴,振摇,加碱性β-萘酚数滴,即生成红色偶氮沉淀。
3.2 酯水解反應
盐酸普鲁卡因约0.1 g,加2 ml水,加10%氢氧化钠1 ml,即生成白色沉淀;酒精灯微火直热,白色沉淀变为油状物;在试管口覆盖湿润的红色石蕊试纸,蒸气使石蕊试纸变蓝;放冷滴加盐酸至析出对氨基苯甲酸白色沉淀。
3.3 氯离子反应
盐酸普鲁卡因约0.1 g,加2 ml水,硝酸5滴,硝酸银试液5~10滴有白色沉淀;加入氨试液沉淀溶解,继续加入则沉淀又生成。
3.4 讨论
结构中芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应,在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐,再加碱性β-萘酚试液生成猩红色偶氮染料。游离芳伯胺基,对日光和空气中的氧敏感,重金属能促其氨基氧化。
盐酸普鲁卡因碱化后析出普鲁卡因白色沉淀,沉淀初热时熔融呈油状物,继续加热则酯基分解,放出二乙胺基乙醇的碱蒸气使湿润红色石蕊试纸变蓝;热至油状物消失后放冷,加酸酸化后析出对氨基苯甲酸白色沉淀。
参考文献
[1] 曹观坤.药物化学实验技术[M].北京:化学工业出版社,2008.
[2] 惠春.药物化学实验[M].北京:中国医药科技出版社,2006.