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【摘要】 目的 探讨地尔硫卓对难治性不稳定型心绞痛的疗效和安全性。方法 42例对常规抗心绞痛治疗无效的不稳定型心绞痛患者,给予静脉持续泵入地尔硫卓72 h治疗。严格控制地尔硫卓的剂量。观察治疗前后心绞痛发作次数、发作时ST段压低及血流动力学指标的变化,并注意药物不良反应。结果 静脉滴注地尔硫卓治疗后,心绞痛得到有效控制,总有效率90.5%。与治疗前比较,治疗后的平均心绞痛发作次数减少、每次发作持续时间缩短、发作时ST段压低程度减轻(P<0.05);治疗后血压、心率(P<0.05)和收缩压×心率均明显降低(P<0.01),未发现严重不良反应。结论 地尔硫卓静脉泵入治疗难治性不稳定型心绞痛安全、有效,但需严格控制药物剂量。
【关键词】难治性不稳定型心绞痛;地尔硫卓;疗效;安全性
Clinical observation of infusion of intravenous diltiazem in treatment of refractory unstable angina
WU Ye-xin,ZHANG Su-hua.Departm ent of Cardiology,
The People’s Hospital of Linzi District in Zibo City,Shandong 255400,China
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of diltiazem to refractory unstable angina pectoris.Methods 42 unstable angina patients,who were failed to conventional anti-angina pectoris treatment,were treated with continuous infusion of intravenous diltiazem for 72 hours.Gradual titration of diltiazem was controlled.Angina attack frequency,ST segment depression and changes in blood rheologic indexes were observed before and after treatment.Results The attack of angina was effectively controlled after diltiazem treatment.The total effective rate was 90.1%.The average attack frequency,average attack duration and depression of ST segment were significantly decreased after diltizaem treatment(P<0.05).The blood pressure,heart rate(P<0.05)and the systolic blood pressure ×heart rate significantly decreased(P<0.01)after diltizaem treatment,without serious adverse reactions.Conclusion It was effective and safe to treat refractory unstable angina pectoris with diltizaem intravenous injection,but the dose titration should be strictly controlled.
【Key words】
Refractory unstable angina; Diltiazem; Efficacy; Security
不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是心内科的常见疾病,是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的心血管重症之一,其病情往往进展迅速,发生急性心肌梗死甚至猝死的危险性较大,因此不但要做出迅速正确的诊断,而且及时有效的治疗才能在很大程度上改善患者的预后。本研究旨在探讨静脉应用地尔硫卓治疗UAP的临床疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 研究对象 共收集我院心内科自2006年10月至2009年3月住院的UAP患者42例,其中男27例,女15例,年龄42~78岁,平均(61.5 ±7.4)岁。入选标准符合中华医学会心血管病学分会《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》[1]关于不稳定型心绞痛的诊断标准,42例患者均经常规休息、抗凝、抗血小板、他汀类药物调脂和足量硝酸酯类、美托洛尔等治疗7 d,仍有反复心绞痛发作(每天至少发作1次)。心绞痛临床分型标准:其中静息心绞痛9例,初发劳力性心绞痛5例,恶化劳力性心绞痛18例,梗死后心绞痛2例,混合性心绞痛8例,合并高血压22例,高脂血症18例,2型糖尿病14例,吸烟者28例。排除标准:①急性心肌梗死; ②静息心率低于50次/min、反复出现大于1.5 s的长间歇、二度Ⅱ型和三度房室传导阻滞;③血压低于90/60 mm Hg;④心功能分级(NYHA)III级或IV级、左室射血分数低于40%;⑤严重肝肾功能障碍。15例患者行冠状动脉造影,均未行冠脉介入治疗或冠脉搭桥术,其中严重的三支病变11例,双支病变4例。
1.2 药物使用方法 对上述患者使用天津田边制药有限公司生产的地尔硫卓注射剂(合贝爽)溶解于50 ml生理盐水中,用静脉泵泵入。从0.1 μg/(kg•min)开始,密切监测血压和心率,在6~8 h内逐渐加量至0.5 μg/(kg•min),以后根据血压和心绞痛发作情况逐渐调整剂量,最大剂量为5 μg/(kg•min)。治疗持续3 d,结束后对有效者逐渐改为口服长效地尔硫卓(合贝爽胶囊)。治疗期间行心电监护,有心绞痛发作时及时记录12导联心电图。
1.3 观察指标 ①观察用药过程中心绞痛的发作次数、每次发作持续的时间、发作时ST段压低的程度;治疗前和治疗后第12、24、48和72 h静息状态下的心率、血压及收缩压×心率的乘积;②观察用药过程中低血压、心动过缓和心力衰竭等不良反应的发生情况;观察有无恶性心律失常、急性心肌梗死及猝死等不良事件的发生。
1.4 疗效判断 显效,治疗后心绞痛未再发作;有效,治疗后心绞痛发作次数减少50%以上和(或)每次发作持续时间缩短50%以上;无效,治疗后心绞痛发作次数减少不足50%、发作持续时间缩短不足50%或较治疗前恶化者。
1.5 统计学分析 数据以均数±标准差(x±s)表示,采用配对t检验,以P<0.05有统计学意义,统计分析使用SPSS10.0软件包进行。
2 结果
2.1 治疗效果 42例患者中,经地尔硫卓静脉泵入治疗3 d后,显效29例,占69.0%;有效9例,占21.5%;无效4例,占9.5%。总有效率90.5%。地尔硫卓的平均有效治疗剂量为(3.8±0.6)μg/kg•min)。改用地尔硫卓静脉泵入治疗后心绞痛的发作次数、持续时间和发作时ST段的压低程度较应用前均有改善,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1
地尔硫卓治疗前后心绞痛发作情况比较(x±s)
平均发作次数(次/d)平均每次持续时间(min)发作时ST段压低(mV)
治疗前5.6±2.115.7±5.20.30±0.05
治疗后1.5±0.5*5.5±3.0*0.08±0.05*
注:与治疗前比较,*P<0.05
2.2 血流动力学指标变化 地尔硫卓静脉泵入24~72 h,静息状态下的收缩压、舒张压、心率均较治疗前降低(P<0.05);反映心肌耗氧量的收缩压×心率降低更明显(P<0.01)。详细结果见表2。
表2
地尔硫卓治疗难治性不稳定型心绞痛患者血流动力学指标的变化(x±s)
收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)心率(次/min)收缩压×心率
治疗前138.2±5.586.5±7.570.2±4.810060.5±1450.7
治疗后12 h128.4±8.2*78.4±6.8*66.4±4.4*9148.6±1129.6**
治疗后24 h122.2±4.8*72.2±5.1*63.8±6.6*8173.1±1043.8**
治疗后48 h118.8±7.5*71.4±4.6*62.3±7.1*8139.4±1072.3**
治疗后72 h119.6±6.9*70.9±6.1*62.8±6.7*8124.3±1054.6**
注:与治疗前比较,*P<0.05;**P<0.01
2.3 不良反应其他事件 在静脉泵入地尔硫卓治疗过程中,出现4例体位性低血压,均经平卧、适度扩容、短暂减量或暂时停用地尔硫卓后很快缓解,这4例中有1例治疗至48 h时接受介入治疗,行冠脉造影及支架置入手术后症状缓解;1例出现二度Ⅰ型房室传导阻滞,地尔硫卓减量后缓解; 未出现严重缓慢性心律失常和心力衰竭。
3 讨论
不稳定型心绞痛是心内科的常见病,症状可反复发作,并可能进展为急性心肌梗死甚至出现猝死等,严重危害患者的健康。其发生与冠状动脉内粥样斑块不稳定、破溃、局部形成血栓造成管腔严重狭窄,以致心肌严重缺血缺氧有关。目前的治疗是在危险分层的基础上,采取药物治疗、介入干预治疗、必要时行外科冠脉搭桥手术。
不稳定型心绞痛的一般治疗包括休息、吸氧、适度镇静止痛,抗血小板和抗凝,使用硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂等以扩张冠状动脉、降低心肌耗氧量、恢复心肌血氧供应,控制症状,应用他汀类药物调脂、改善内皮功能、抗动脉粥样硬化等。其中硝酸酯类药物是起效快、效果好的最常用于缓解心绞痛的药物。但是硝酸酯类药物有反射性心率加快及心肌收缩力加强,从而加重心肌耗氧不良作用,并且现代观点认为,连续使用硝酸酯类药物48~72 h后,其抗心肌缺血及扩血管效应会降低或消失(硝酸酯耐药),这很大程度上限制了其应用[2];对于一些冠脉病变严重的患者,使用上述治疗后仍有反复发作,目前有效的方法是采取介入性措施或外科搭桥手术进行再血管化治疗。临床上有相当部分患者因为经济原因或过于顾虑风险等因素拒绝介入或外科手术,若有反复心绞痛发作,这将是一个临床难题。
我们近几年应用地尔硫卓静脉泵入治疗,发现有较好的效果,这可能与地尔硫卓通过抑制心肌及血管平滑肌细胞除极时钙离子内流,有效扩张冠状动脉、减慢心率、降低血压而减少心肌耗氧量从而缓解心绞痛有关。并且地尔硫卓还具有抑制血小板聚集功能,并能抑制心肌细胞钙超载和脂质过氧化而发挥心肌细胞保护作用[3]。所以国外有研究显示地尔硫卓可能有较硝酸酯类药物更好的抗心绞痛效应[4]。本研究结果也支持上述结论。在地尔硫卓治疗后,患者的心绞痛发作次数、持续时间和发作时ST段压低程度均明显改善,反映心肌缺血纠正。应用后,心率和血压均有降低,收缩压×心率的乘积可作为反映心肌耗氧量的简易指标,在治疗后有更明显的降低,这可能是地尔硫卓发挥良好治疗作用的主要机制。而且经连续使用72 h,上述指标保持稳定,说明地尔硫卓不具有硝酸酯的耐药性。这与既往的地尔硫卓研究结果相似[5]。基于地尔硫卓对不稳定型心绞痛的治疗作用,美国2007年不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南指出,对于持续性或频繁反复发作心肌缺血的不稳定型心绞痛,若无临床严重的左心室功能不全,可以使用地尔硫卓作为初始治疗,为ⅠA类证据级别[7]。
地尔硫卓具有负性肌力、负性频率和负性传导作用。临床医师对低血压、心动过缓和心力衰竭等不良反应存有顾虑,这可能限制了地尔硫卓在心肌缺血治疗中的应用。本研究显示,地尔硫卓的不良反应少见,仅有4例出现低血压且与体位有关,1例出现二度I型房室传导阻滞,减量或暂时停药后均缓解,未见心力衰竭,这可能与用药过程中仔细滴定地尔硫卓的剂量有关。地尔硫卓从极小量开始在6~8 h内逐渐加量至通常的起始剂量,避免了过快增加剂量引起血管扩张、心输出量减少所导致的低血压;以后可根据心绞痛发作情况再逐渐加量。在入选过程中,注意排除了心动过缓、低血压和心功能不全的患者,避免了这方面不良反应的发生。
4 结论
对于常规抗心绞痛治疗无效的患者,尤其是不能或不接受外科搭桥手术及介入手术者,应用地尔硫卓静脉泵入有望能控制心绞痛发作;谨慎地调整地尔硫卓剂量并严密观察血流动力学指标可避免不良反应的发生;地尔硫卓治疗难治性心绞痛安全有效。对于病变复杂不宜行介入治疗和冠脉搭桥的患者同样能收到较好的治疗效果。
参考文献
[1] 中华医学会心血管学分会.不稳定性心绞痛诊断和治疗建议.中华心血管病杂志,2000,28(6):409-412.
[2] 喜杨,孙宁玲.硝酸酯类药物耐药的研究进展.中国临床药理学杂志,2007,23(3):213-216.
[3] Demig K,Askar FZ,Vyar M,et al.The protective effects of high dose ascorbic acid and diltizem on myocardial ischemia reperfusion injury.Mid dle.East J Anesthesiol,2001,16:67-79.
[4] Gobel EJ,van GlistWH,de Karo PJ,et al.Long term follow-up after in tervention with intravenous diltiazem or intravenous nitroglycerin for un stable angina pectoris.Eur Heart J,1998,19:1208-1213.
[5] 地尔硫卓协作组.静脉注射地尔硫卓治疗不稳定性心绞痛多中心随机对照试验.中华心血管病杂志,2005,33(3):238-242.
[6] 颜红兵,马长生,霍勇,等编译.美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南(2007年修订版).中国环境科学出版社,2007:59.
【关键词】难治性不稳定型心绞痛;地尔硫卓;疗效;安全性
Clinical observation of infusion of intravenous diltiazem in treatment of refractory unstable angina
WU Ye-xin,ZHANG Su-hua.Departm ent of Cardiology,
The People’s Hospital of Linzi District in Zibo City,Shandong 255400,China
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of diltiazem to refractory unstable angina pectoris.Methods 42 unstable angina patients,who were failed to conventional anti-angina pectoris treatment,were treated with continuous infusion of intravenous diltiazem for 72 hours.Gradual titration of diltiazem was controlled.Angina attack frequency,ST segment depression and changes in blood rheologic indexes were observed before and after treatment.Results The attack of angina was effectively controlled after diltiazem treatment.The total effective rate was 90.1%.The average attack frequency,average attack duration and depression of ST segment were significantly decreased after diltizaem treatment(P<0.05).The blood pressure,heart rate(P<0.05)and the systolic blood pressure ×heart rate significantly decreased(P<0.01)after diltizaem treatment,without serious adverse reactions.Conclusion It was effective and safe to treat refractory unstable angina pectoris with diltizaem intravenous injection,but the dose titration should be strictly controlled.
【Key words】
Refractory unstable angina; Diltiazem; Efficacy; Security
不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是心内科的常见疾病,是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的心血管重症之一,其病情往往进展迅速,发生急性心肌梗死甚至猝死的危险性较大,因此不但要做出迅速正确的诊断,而且及时有效的治疗才能在很大程度上改善患者的预后。本研究旨在探讨静脉应用地尔硫卓治疗UAP的临床疗效和安全性。
1 资料与方法
1.1 研究对象 共收集我院心内科自2006年10月至2009年3月住院的UAP患者42例,其中男27例,女15例,年龄42~78岁,平均(61.5 ±7.4)岁。入选标准符合中华医学会心血管病学分会《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》[1]关于不稳定型心绞痛的诊断标准,42例患者均经常规休息、抗凝、抗血小板、他汀类药物调脂和足量硝酸酯类、美托洛尔等治疗7 d,仍有反复心绞痛发作(每天至少发作1次)。心绞痛临床分型标准:其中静息心绞痛9例,初发劳力性心绞痛5例,恶化劳力性心绞痛18例,梗死后心绞痛2例,混合性心绞痛8例,合并高血压22例,高脂血症18例,2型糖尿病14例,吸烟者28例。排除标准:①急性心肌梗死; ②静息心率低于50次/min、反复出现大于1.5 s的长间歇、二度Ⅱ型和三度房室传导阻滞;③血压低于90/60 mm Hg;④心功能分级(NYHA)III级或IV级、左室射血分数低于40%;⑤严重肝肾功能障碍。15例患者行冠状动脉造影,均未行冠脉介入治疗或冠脉搭桥术,其中严重的三支病变11例,双支病变4例。
1.2 药物使用方法 对上述患者使用天津田边制药有限公司生产的地尔硫卓注射剂(合贝爽)溶解于50 ml生理盐水中,用静脉泵泵入。从0.1 μg/(kg•min)开始,密切监测血压和心率,在6~8 h内逐渐加量至0.5 μg/(kg•min),以后根据血压和心绞痛发作情况逐渐调整剂量,最大剂量为5 μg/(kg•min)。治疗持续3 d,结束后对有效者逐渐改为口服长效地尔硫卓(合贝爽胶囊)。治疗期间行心电监护,有心绞痛发作时及时记录12导联心电图。
1.3 观察指标 ①观察用药过程中心绞痛的发作次数、每次发作持续的时间、发作时ST段压低的程度;治疗前和治疗后第12、24、48和72 h静息状态下的心率、血压及收缩压×心率的乘积;②观察用药过程中低血压、心动过缓和心力衰竭等不良反应的发生情况;观察有无恶性心律失常、急性心肌梗死及猝死等不良事件的发生。
1.4 疗效判断 显效,治疗后心绞痛未再发作;有效,治疗后心绞痛发作次数减少50%以上和(或)每次发作持续时间缩短50%以上;无效,治疗后心绞痛发作次数减少不足50%、发作持续时间缩短不足50%或较治疗前恶化者。
1.5 统计学分析 数据以均数±标准差(x±s)表示,采用配对t检验,以P<0.05有统计学意义,统计分析使用SPSS10.0软件包进行。
2 结果
2.1 治疗效果 42例患者中,经地尔硫卓静脉泵入治疗3 d后,显效29例,占69.0%;有效9例,占21.5%;无效4例,占9.5%。总有效率90.5%。地尔硫卓的平均有效治疗剂量为(3.8±0.6)μg/kg•min)。改用地尔硫卓静脉泵入治疗后心绞痛的发作次数、持续时间和发作时ST段的压低程度较应用前均有改善,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1
地尔硫卓治疗前后心绞痛发作情况比较(x±s)
平均发作次数(次/d)平均每次持续时间(min)发作时ST段压低(mV)
治疗前5.6±2.115.7±5.20.30±0.05
治疗后1.5±0.5*5.5±3.0*0.08±0.05*
注:与治疗前比较,*P<0.05
2.2 血流动力学指标变化 地尔硫卓静脉泵入24~72 h,静息状态下的收缩压、舒张压、心率均较治疗前降低(P<0.05);反映心肌耗氧量的收缩压×心率降低更明显(P<0.01)。详细结果见表2。
表2
地尔硫卓治疗难治性不稳定型心绞痛患者血流动力学指标的变化(x±s)
收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)心率(次/min)收缩压×心率
治疗前138.2±5.586.5±7.570.2±4.810060.5±1450.7
治疗后12 h128.4±8.2*78.4±6.8*66.4±4.4*9148.6±1129.6**
治疗后24 h122.2±4.8*72.2±5.1*63.8±6.6*8173.1±1043.8**
治疗后48 h118.8±7.5*71.4±4.6*62.3±7.1*8139.4±1072.3**
治疗后72 h119.6±6.9*70.9±6.1*62.8±6.7*8124.3±1054.6**
注:与治疗前比较,*P<0.05;**P<0.01
2.3 不良反应其他事件 在静脉泵入地尔硫卓治疗过程中,出现4例体位性低血压,均经平卧、适度扩容、短暂减量或暂时停用地尔硫卓后很快缓解,这4例中有1例治疗至48 h时接受介入治疗,行冠脉造影及支架置入手术后症状缓解;1例出现二度Ⅰ型房室传导阻滞,地尔硫卓减量后缓解; 未出现严重缓慢性心律失常和心力衰竭。
3 讨论
不稳定型心绞痛是心内科的常见病,症状可反复发作,并可能进展为急性心肌梗死甚至出现猝死等,严重危害患者的健康。其发生与冠状动脉内粥样斑块不稳定、破溃、局部形成血栓造成管腔严重狭窄,以致心肌严重缺血缺氧有关。目前的治疗是在危险分层的基础上,采取药物治疗、介入干预治疗、必要时行外科冠脉搭桥手术。
不稳定型心绞痛的一般治疗包括休息、吸氧、适度镇静止痛,抗血小板和抗凝,使用硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂等以扩张冠状动脉、降低心肌耗氧量、恢复心肌血氧供应,控制症状,应用他汀类药物调脂、改善内皮功能、抗动脉粥样硬化等。其中硝酸酯类药物是起效快、效果好的最常用于缓解心绞痛的药物。但是硝酸酯类药物有反射性心率加快及心肌收缩力加强,从而加重心肌耗氧不良作用,并且现代观点认为,连续使用硝酸酯类药物48~72 h后,其抗心肌缺血及扩血管效应会降低或消失(硝酸酯耐药),这很大程度上限制了其应用[2];对于一些冠脉病变严重的患者,使用上述治疗后仍有反复发作,目前有效的方法是采取介入性措施或外科搭桥手术进行再血管化治疗。临床上有相当部分患者因为经济原因或过于顾虑风险等因素拒绝介入或外科手术,若有反复心绞痛发作,这将是一个临床难题。
我们近几年应用地尔硫卓静脉泵入治疗,发现有较好的效果,这可能与地尔硫卓通过抑制心肌及血管平滑肌细胞除极时钙离子内流,有效扩张冠状动脉、减慢心率、降低血压而减少心肌耗氧量从而缓解心绞痛有关。并且地尔硫卓还具有抑制血小板聚集功能,并能抑制心肌细胞钙超载和脂质过氧化而发挥心肌细胞保护作用[3]。所以国外有研究显示地尔硫卓可能有较硝酸酯类药物更好的抗心绞痛效应[4]。本研究结果也支持上述结论。在地尔硫卓治疗后,患者的心绞痛发作次数、持续时间和发作时ST段压低程度均明显改善,反映心肌缺血纠正。应用后,心率和血压均有降低,收缩压×心率的乘积可作为反映心肌耗氧量的简易指标,在治疗后有更明显的降低,这可能是地尔硫卓发挥良好治疗作用的主要机制。而且经连续使用72 h,上述指标保持稳定,说明地尔硫卓不具有硝酸酯的耐药性。这与既往的地尔硫卓研究结果相似[5]。基于地尔硫卓对不稳定型心绞痛的治疗作用,美国2007年不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南指出,对于持续性或频繁反复发作心肌缺血的不稳定型心绞痛,若无临床严重的左心室功能不全,可以使用地尔硫卓作为初始治疗,为ⅠA类证据级别[7]。
地尔硫卓具有负性肌力、负性频率和负性传导作用。临床医师对低血压、心动过缓和心力衰竭等不良反应存有顾虑,这可能限制了地尔硫卓在心肌缺血治疗中的应用。本研究显示,地尔硫卓的不良反应少见,仅有4例出现低血压且与体位有关,1例出现二度I型房室传导阻滞,减量或暂时停药后均缓解,未见心力衰竭,这可能与用药过程中仔细滴定地尔硫卓的剂量有关。地尔硫卓从极小量开始在6~8 h内逐渐加量至通常的起始剂量,避免了过快增加剂量引起血管扩张、心输出量减少所导致的低血压;以后可根据心绞痛发作情况再逐渐加量。在入选过程中,注意排除了心动过缓、低血压和心功能不全的患者,避免了这方面不良反应的发生。
4 结论
对于常规抗心绞痛治疗无效的患者,尤其是不能或不接受外科搭桥手术及介入手术者,应用地尔硫卓静脉泵入有望能控制心绞痛发作;谨慎地调整地尔硫卓剂量并严密观察血流动力学指标可避免不良反应的发生;地尔硫卓治疗难治性心绞痛安全有效。对于病变复杂不宜行介入治疗和冠脉搭桥的患者同样能收到较好的治疗效果。
参考文献
[1] 中华医学会心血管学分会.不稳定性心绞痛诊断和治疗建议.中华心血管病杂志,2000,28(6):409-412.
[2] 喜杨,孙宁玲.硝酸酯类药物耐药的研究进展.中国临床药理学杂志,2007,23(3):213-216.
[3] Demig K,Askar FZ,Vyar M,et al.The protective effects of high dose ascorbic acid and diltizem on myocardial ischemia reperfusion injury.Mid dle.East J Anesthesiol,2001,16:67-79.
[4] Gobel EJ,van GlistWH,de Karo PJ,et al.Long term follow-up after in tervention with intravenous diltiazem or intravenous nitroglycerin for un stable angina pectoris.Eur Heart J,1998,19:1208-1213.
[5] 地尔硫卓协作组.静脉注射地尔硫卓治疗不稳定性心绞痛多中心随机对照试验.中华心血管病杂志,2005,33(3):238-242.
[6] 颜红兵,马长生,霍勇,等编译.美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南(2007年修订版).中国环境科学出版社,2007:59.