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【摘要】 2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗为典型特征的慢性代谢紊乱综合征。目前对2型糖尿病的治疗着眼于改善胰岛素抵抗、保护和促进β－细胞功能,以维持人体内正常的血糖水平。肠促胰岛素主要包括抑胃肽和胰高糖素样肽1，其主要作用是促进胰岛素分泌。它们很容易被二肽基肽酶-4（Dipeptidy Peptidase 4，DPP-4）分解，因此在血浆中的半衰期很短（<5分钟），限制了其临床应用。DPP-4抑制剂延长了抑胃肽和胰高糖素样肽1的半衰期，使其具有更持久的降糖效应，是一类治疗2型糖尿病的新型药物。
【关键词】 2型糖尿病二肽基肽酶－4抑制剂
【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1671-5160(2014)02-0051-01 肠促胰岛素最早由La Barre在1932年提出，是指肠道产生的具有食物依赖型促胰岛素分泌作用的肽类激素[1，2]。在人类，肠促胰岛素主要包括葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（抑胃肽）（glucose—dependent insulinotropic polypeptide,GIP）和胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）[3]。肠促胰岛素具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用，可促进β细胞增殖并减少β细胞凋亡。此外，GLP-1还具有延缓胃排空、抑制胰高糖素分泌和降低食欲的作用[4]。但由肠道L细胞分泌到血循环中的GIP和GLP-1很快被DPP-4分解并被肾脏除，其半衰期在人体内小于5分钟，这极大地限制了其临床应用。DPP-4抑制剂的开发解决了其半衰期短的问题。
1DPP-4抑制剂降糖机制和特点
1.1 DPP-4抑制剂促进胰岛素分泌
DPP-4抑制剂主要通过抑制GLP-1的降解，提高餐后和空腹血浆GLP-1的水平[5]达到促进胰岛素分泌、降低血糖的作用。研究表明，短期口服西他列汀或维格列汀并不能提高血中胰岛素水平[6，8]。而其长期效应仍可促进胰岛素分泌。一项为期24周单用西他列汀控制2型糖尿病患者血糖的临床实验显示：第24周末，与安慰剂组相比，西他列汀组胰岛素敏感指数显著上升。类似的结果在长期使用维格列汀的研究中亦得到了证实[8]。
1.2DPP-4抑制剂抑制胰高糖素分泌
DPP-4抑制剂还可通过GLP-1抑制胰高糖素分泌以降低2型糖尿病血糖水平，这首先在一项为期4周、每天口服1次或2次维格列汀的临床研究中得到了证实[9]。该项研究同时显示：胰高糖素在整个24小时都有下降。学者们[10]运用葡萄糖钳夹技术证实了维格列汀抑制胰高糖素分泌的同时促进胰岛素分泌。这在减轻胰岛素抵抗方面具有重要意义。
1.3DPP-4抑制剂降糖特点
使用DPP-4抑制剂患者低血糖发生率很低，这与GLP-1依赖葡萄糖水平促进胰岛素分泌直接相关。无论是其单用疗法还是其联合用法，低血糖发生率都很低。
2DPP-4抑制剂临床应用进展
2.1DPP-4抑制剂的临床应用
2.2单用疗法
目前的研究表明维格列汀能有效地控制2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖，有效降低HbA1c。与安慰剂组相比，维格列汀组发生低血糖及其它不良反应的事件无显著性差异。在一项为期24周的研究中[11]，维格列汀50mg组（每天口服2次）与维格列汀100mg组（每天口服1次）相比较，2型糖尿病患者HbA1c平均分别下降了0.7%、0.9%，两者无显著性差异。因此，每天口服一次100mg的维格列汀就可控制2型糖尿病患者的血糖，给临床用药带来了方便。
与其它口服降糖药如二甲双胍、罗格列酮比较，维格列汀在降低2型糖尿病患者血糖、HbA1c方面具有相同的疗效[11]，且低血糖发生率相对较低。
总之DPP-4抑制剂单用疗法可较好地控制2型糖尿病患者血糖，在为期12～52周时间内，HbA1c平均下降了约0.8%～1.1%。下降的程度与患者初诊为2型糖尿病时的HbA1c基线水平相关：HbA1c基线水平越高，DPP-4抑制剂降低其水平的效果越明显，这种效果在不同年龄组之间无差别。西他列汀或维格列汀推荐疗法均为100mg/QD，且其低血糖发生率低，这为2型糖尿病患者带来了福音。
2.3 DPP-4抑制剂与其它口服药或胰岛素联合疗法
两项临床实验[12,13]研究均表明维格列汀与二甲双胍的联合用药比单用二甲双胍能更好地控制2型糖尿病患者的血糖。此外，与单用胰岛素治疗相比，维格列汀与胰岛素的联合运用能更有效的降低2型糖尿病患者的HbA1c，并且低血糖的发生率较低。有关的一项研究结果为：单用胰岛素组有45个病人共发生了185次低血糖，6次为严重情况；联合使用胰岛素和维格列汀组有33个人病人发生了113次低血糖，未出现严重情况 [14]。
3结论
DPP-4抑制剂作为一类新的口服降糖药，无论是其单用疗法，还是与二甲双胍或胰岛素的联合使用，均可很好地控制2型糖尿病患者的血糖，尤其是初诊患者。口服该药低血糖发生率低，每天仅服一次就可控制好血糖，其它副作用少，这些都成为该药临床应用的突出优点。但是，长期使用DPP-4抑制剂的临床疗效是否会超过已用的口服降糖药，并且其是否可防治2型糖尿病患者并发症的发生，这些都有待于为期更长的临床试验研究。
参考文献
[1]Creutzfeldt W. The [pre-] history of incretin concept. Regul Pept, 2005,128:87-91
[2]Leon DD, Crutchlow MF, Ham JY, et al. Role of glucagons-like peptide-1 in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol 2006, 58:845-859
[3]Deacon CF. What do we know about the secretion and degration of incretin hormones?Regul Pept, 2005,128:117-124
[4]Hansotia T, Drucker DJ. GIP and GLP-1 as incretin hormones: lessons from single and double incretin receptor knockout mice. Regul Pept, 2005,128:125-134
[5]DunningBE Foley JE, Ahren B. Alpha cell function in health and disease: influence of glucagon-like peptide-1. Diabetologia,2005,48:1700-1713.
[6] Charbonnel B,Karasik A, liu J,et al. Sitagliptin Study 020 Group.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors sitagliptin added to on going metaformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone, Diabetes Care,2006;29:2638-43
[7]Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, et al. Inhibition of dipeptidylpeptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin level, and reduce glucagons levels in type 2 diabetes, J Clin Endocrinol Metab, 2004;89:2078-84
[8]Ahren B,PaciniG, Foley IE, Schweizer A, improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vidaglipitin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year, Diabetes Care, 2005;28:1936-40
[9]Deacon CF, Ahren B, Holst JJ: Inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV: a novel approach to prevention and treatment of type2 diabetes. Expert Opin Investing Drugs 13:1091-1102,2004
[10]Drucker DJ: Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived peptides. Nature Clin Pract Endocrinol Metab 1:22-31,2005
[11] Scott R, Wu L, Sanchez M, Stein P: Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 61: 171-180, 2007
[12]Bosi E, Camisaca RP, Collober C, Rochotte E, Garber AJ: Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care in press, 2007
[13]Nathwani A: The use of vildagliptin for treatment of patients with type 2 diabetes. Latebreaking clinical study presented at ADA
[14]Fonseca V, DeJager S, Albrecht D, Shirt L, Schweizer A. Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2D). Diabetes 55: suppl 1: A1 11,2006.
【关键词】 2型糖尿病二肽基肽酶－4抑制剂
【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1671-5160(2014)02-0051-01 肠促胰岛素最早由La Barre在1932年提出，是指肠道产生的具有食物依赖型促胰岛素分泌作用的肽类激素[1，2]。在人类，肠促胰岛素主要包括葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（抑胃肽）（glucose—dependent insulinotropic polypeptide,GIP）和胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）[3]。肠促胰岛素具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用，可促进β细胞增殖并减少β细胞凋亡。此外，GLP-1还具有延缓胃排空、抑制胰高糖素分泌和降低食欲的作用[4]。但由肠道L细胞分泌到血循环中的GIP和GLP-1很快被DPP-4分解并被肾脏除，其半衰期在人体内小于5分钟，这极大地限制了其临床应用。DPP-4抑制剂的开发解决了其半衰期短的问题。
1DPP-4抑制剂降糖机制和特点
1.1 DPP-4抑制剂促进胰岛素分泌
DPP-4抑制剂主要通过抑制GLP-1的降解，提高餐后和空腹血浆GLP-1的水平[5]达到促进胰岛素分泌、降低血糖的作用。研究表明，短期口服西他列汀或维格列汀并不能提高血中胰岛素水平[6，8]。而其长期效应仍可促进胰岛素分泌。一项为期24周单用西他列汀控制2型糖尿病患者血糖的临床实验显示：第24周末，与安慰剂组相比，西他列汀组胰岛素敏感指数显著上升。类似的结果在长期使用维格列汀的研究中亦得到了证实[8]。
1.2DPP-4抑制剂抑制胰高糖素分泌
DPP-4抑制剂还可通过GLP-1抑制胰高糖素分泌以降低2型糖尿病血糖水平，这首先在一项为期4周、每天口服1次或2次维格列汀的临床研究中得到了证实[9]。该项研究同时显示：胰高糖素在整个24小时都有下降。学者们[10]运用葡萄糖钳夹技术证实了维格列汀抑制胰高糖素分泌的同时促进胰岛素分泌。这在减轻胰岛素抵抗方面具有重要意义。
1.3DPP-4抑制剂降糖特点
使用DPP-4抑制剂患者低血糖发生率很低，这与GLP-1依赖葡萄糖水平促进胰岛素分泌直接相关。无论是其单用疗法还是其联合用法，低血糖发生率都很低。
2DPP-4抑制剂临床应用进展
2.1DPP-4抑制剂的临床应用
2.2单用疗法
目前的研究表明维格列汀能有效地控制2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖，有效降低HbA1c。与安慰剂组相比，维格列汀组发生低血糖及其它不良反应的事件无显著性差异。在一项为期24周的研究中[11]，维格列汀50mg组（每天口服2次）与维格列汀100mg组（每天口服1次）相比较，2型糖尿病患者HbA1c平均分别下降了0.7%、0.9%，两者无显著性差异。因此，每天口服一次100mg的维格列汀就可控制2型糖尿病患者的血糖，给临床用药带来了方便。
与其它口服降糖药如二甲双胍、罗格列酮比较，维格列汀在降低2型糖尿病患者血糖、HbA1c方面具有相同的疗效[11]，且低血糖发生率相对较低。
总之DPP-4抑制剂单用疗法可较好地控制2型糖尿病患者血糖，在为期12～52周时间内，HbA1c平均下降了约0.8%～1.1%。下降的程度与患者初诊为2型糖尿病时的HbA1c基线水平相关：HbA1c基线水平越高，DPP-4抑制剂降低其水平的效果越明显，这种效果在不同年龄组之间无差别。西他列汀或维格列汀推荐疗法均为100mg/QD，且其低血糖发生率低，这为2型糖尿病患者带来了福音。
2.3 DPP-4抑制剂与其它口服药或胰岛素联合疗法
两项临床实验[12,13]研究均表明维格列汀与二甲双胍的联合用药比单用二甲双胍能更好地控制2型糖尿病患者的血糖。此外，与单用胰岛素治疗相比，维格列汀与胰岛素的联合运用能更有效的降低2型糖尿病患者的HbA1c，并且低血糖的发生率较低。有关的一项研究结果为：单用胰岛素组有45个病人共发生了185次低血糖，6次为严重情况；联合使用胰岛素和维格列汀组有33个人病人发生了113次低血糖，未出现严重情况 [14]。
3结论
DPP-4抑制剂作为一类新的口服降糖药，无论是其单用疗法，还是与二甲双胍或胰岛素的联合使用，均可很好地控制2型糖尿病患者的血糖，尤其是初诊患者。口服该药低血糖发生率低，每天仅服一次就可控制好血糖，其它副作用少，这些都成为该药临床应用的突出优点。但是，长期使用DPP-4抑制剂的临床疗效是否会超过已用的口服降糖药，并且其是否可防治2型糖尿病患者并发症的发生，这些都有待于为期更长的临床试验研究。
参考文献
[1]Creutzfeldt W. The [pre-] history of incretin concept. Regul Pept, 2005,128:87-91
[2]Leon DD, Crutchlow MF, Ham JY, et al. Role of glucagons-like peptide-1 in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol 2006, 58:845-859
[3]Deacon CF. What do we know about the secretion and degration of incretin hormones?Regul Pept, 2005,128:117-124
[4]Hansotia T, Drucker DJ. GIP and GLP-1 as incretin hormones: lessons from single and double incretin receptor knockout mice. Regul Pept, 2005,128:125-134
[5]DunningBE Foley JE, Ahren B. Alpha cell function in health and disease: influence of glucagon-like peptide-1. Diabetologia,2005,48:1700-1713.
[6] Charbonnel B,Karasik A, liu J,et al. Sitagliptin Study 020 Group.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors sitagliptin added to on going metaformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone, Diabetes Care,2006;29:2638-43
[7]Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, et al. Inhibition of dipeptidylpeptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin level, and reduce glucagons levels in type 2 diabetes, J Clin Endocrinol Metab, 2004;89:2078-84
[8]Ahren B,PaciniG, Foley IE, Schweizer A, improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vidaglipitin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year, Diabetes Care, 2005;28:1936-40
[9]Deacon CF, Ahren B, Holst JJ: Inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV: a novel approach to prevention and treatment of type2 diabetes. Expert Opin Investing Drugs 13:1091-1102,2004
[10]Drucker DJ: Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived peptides. Nature Clin Pract Endocrinol Metab 1:22-31,2005
[11] Scott R, Wu L, Sanchez M, Stein P: Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 61: 171-180, 2007
[12]Bosi E, Camisaca RP, Collober C, Rochotte E, Garber AJ: Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care in press, 2007
[13]Nathwani A: The use of vildagliptin for treatment of patients with type 2 diabetes. Latebreaking clinical study presented at ADA
[14]Fonseca V, DeJager S, Albrecht D, Shirt L, Schweizer A. Vildagliptin as add-on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2D). Diabetes 55: suppl 1: A1 11,2006.