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【摘 要】目的：观察鲑鱼降钙素联合骨化三醇治疗肾性骨病（renal osteopathy）的疗效。方法：对66例肾性骨病患者随机分为治疗组和对照组，均予以治疗基础疾病，治疗组加用鲑鱼降钙素（20 u，皮下注射，每周3次（常规血液透析时使用），同时加口服骨化三醇治疗（0.25-1.0ug/d）；对照组用鲑鱼降钙素，在治疗前及治疗3、6、12个月时分别检测血甲状旁腺激素（PTH）、血钙、血磷水平和腰椎，以及记录骨痛程度（采用视觉模拟疼痛评分，VAS）和不良反应。结果：对照组治疗前血清钙、血清磷和PTH分别2.10±0.28、2.82±0.34、868.50±125.57，治疗后分别为2.34±0.23、2.23±0.23和723.39±117.73；治疗组治疗前甲状旁腺激素（PTH）、血钙、血磷水平2.15±0.40、2.78 ±0.45 、891.45±124.73，治疗后分别为2.78±0.46、2.12 ±0.21、610.57 ±124.12，治疗前后比较差异有统计学意义（p<0.05），治疗组改善更为明显（P<0.05）。结论：在肾性骨病患者中应用鲑鱼降钙素及合用骨化三醇可有效减少MHD患者的骨量丢失，降低PTH水平，改善临床症状，且无明显不良反应。值得临床推广应用。
【关键词】终末期肾病；透析；肾性骨病；鲑鱼降钙素；骨化三醇
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0017—02
肾性骨病又称肾性骨营养不良，是终末期肾病常见的并发症。随着肾脏替代治疗的普及，慢性肾功能不全患者的寿命已较前大大延长，而肾性骨病的发生率亦随之增多[1]。高转运型肾性骨病是重要的类型。目前肾性骨病已成为这类患者的生活质量明显下降的重要原因之一[2]。为探讨对肾性骨病的有效治疗方法，近4年来笔者使用骨化三醇联合鲑鱼降钙素治疗肾性骨病取得了一定疗效现总结报告如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
患者病例收集时间为2009年1月至2013年5月，均符合肾性骨病的诊断[3]。其中男30例、女 36例，中位年龄39 岁，慢性肾衰竭病程 10个月，均行透析治疗（血液透析 或者腹膜透析）。基础疾病：肾小球肾炎23 例， 肾病 17例，糖尿病肾病15 例，原因不明11 例，排除甲状旁腺功能亢进症患者。运用前瞻随机和对照的研究方法，采用SPSS16.0统计软件进行随机分组，将66例患者随机分为治疗组与对照组各33例，两组患者用药前在年龄、性别、透龄、肾脏原发病、血PTH、SCa、 SP比较，差异均无统计学意义（ P>0.05）。
1.2 治疗方法
在治疗基础疾病、透析（血液透析或腹膜透析）、适当补充口服钙剂（碳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙等选用其中一种）及防治并发症等常规治疗的基础上，对照组在此基础上同时使用鲑鱼降钙素注射液（ 规格：50U/ml，北京诺华制药有限公司出品） 50U皮下注射，开始使用1次/d，第2周以后2次/周，疗程3个月；治疗组在使用鲑鱼降钙素的同时给予骨化三醇（ 规格：0.25 g/粒，上海罗氏制药有限公司） 0.25g/d透析后口服，疗程同对照组
1.3 观察指标
观察对比治疗前后患者的血清磷、钙、PTH的变化。每3-6个月行脊柱，观察不良反应。
1.4 统计学处理
软件为S P S S15.0，其中的计量资料（年龄、肾衰病程、治疗前后的血Ca、iPTH 及BGP 水平）进行t 检验，计数资料（男女比例、原发疾病构成）进行卡方检验，P < 0.05 为有显著性差异。
2 结果
2.1 临床症状改善情况
两组治疗后骨痛关节痛皮肤瘙痒等症状较治疗前均有不同程度的改善； 两组比较，治疗组总体疗效更为明显（ P<0.05）
2.2 生化指标比较
两组治疗后血清磷水平和PTH均较治疗前有不同程度下降，血清钙水平有不同程度升高（ P<0.05） ；治疗组较对照组改善更为明显（ P<0.05） 见表1
3 讨论
肾性骨病进行缓慢，出现症状时已经是其晚期了，临床上以骨痛，骨折，骨变形为主要特征。骨痛突发症状之一，常为全身性，好发于下半身持重部位（腰，背，髋，膝关节），运动或受压时加重，走路摇晃甚至不能起床。病理性骨折多发于肋骨，其他部位也能由于轻微外力而引起骨折。多见于低转运型和接受糖皮质激素治疗的肾移植患者，高运型少见。成人易出现椎骨，胸廓和骨盆变形，重症患者引起身高缩短和换气障碍，称为退缩人综合症，小儿可发生成长延迟。
肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平。当肾衰进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血鈣持续存在，PTH亦大量分泌，继续动员骨钙释放，如此恶性循环，最后导致纤维性骨炎[4]。肾衰时，皮质肾小管细胞内磷明显增加，并有严重抑制1，25（OH）2D3合成的作用。1，25（OH）2D3具有促进骨盐沉着及肠钙吸收作用，当它合成减少时，加上持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着障碍而引起骨软化症，同时肠钙吸收减少，血钙降低，则继发甲状旁腺机能亢进而引起纤维性骨炎[5]。肾衰早期即有甲状旁腺增生与血PTH增高，其程度与肾衰严重程度一致。继发性甲状旁腺机能亢进，除引起前述骨病外，还引起一系列骨外病变。铝在骨前质和矿化骨之间沉积，并与骨胶原蛋白形成交联组合，损害了骨重建的感应效能，使破骨细胞和成骨细胞数目减少，酸性磷酸酶和碱性磷酸酶活性降低，骨的形成和矿化均受抑制。
降钙素可以降低病理性升高的血钙。目前降钙素广泛应用于老年性、女性绝降钙素是调节骨代谢的激素之一，是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，含32个氨基酸的多肽，具有广泛的生物学活性。当体内血钙升高时，降钙素的分泌增加，并与其受体结合作用于破骨细胞，迅速抑制破骨细胞的活性和增殖，从而抑制骨吸收；长期作用为降低骨转换[6]。目前人工合成的降钙素来源于鲑鱼、鳗鱼等。研究表明，降钙素可以提高脊柱的骨密度，降低脊柱骨折的危险性。但其使骨量增加的作用并不明显，只是通过改善骨的微结构或增强骨强度，减少骨折的发生。降钙素的止痛作用可能与其作用于中枢感受区的特异性受体，抑制前列腺素及刺激内源性镇痛物质，如（β内啡肽）释放有关[7]。 慢性肾脏疾病是常见病，不论何种病因，也不论发病机制怎样，如果得不到早期的有效治疗，总是呈持续进行性发展，最终发展至终末期肾病[8]。而进入终末期肾病的患者将发生消化系统、血液系统、心血管系统、中枢神经系统、内分泌系统等多系统功能损害，出现肾性贫血、水和电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊乱、甲状旁腺功能亢进症、肾性骨病、高血压和精神神经异常等尿毒症症状，因此，终末期肾病的患者需要早期确诊，早期开始肾脏替代治疗，尽量保护残肾功能，延缓病情恶化，预防和治疗其并发症。采用的措施概括起来有：积极控制高血压、纠正肾性贫血、防治腎性骨病、防治心和脑血管并发症、减少透析并发症等等。肾性骨病是尿毒症患者的常见合并症，多数慢性肾衰竭的患者合并有肾性骨病，终末期肾病患者几乎所有肾性骨病的改变，其发病是多种因素综合作用的结果，包括磷潴留、低钙血症、维生素水平降低、继发性甲状旁腺功能亢进、慢性代谢性酸中毒、铝在骨的聚集致骨矿化障碍等[9]。治疗应在终末期肾病的早期即开始，以防止肾性骨病的不可逆发展。治疗措施主要包括以下几方面：低磷饮食，予以含钙的磷结合剂、补充钙剂及维生素，使血钙维持在 以上。骨化三醇是维生素 D的活性物质，它作用于小肠、骨、肾和甲状旁腺，促进小肠对钙的吸收[10]。本文结果显示， 66例治疗4年后，血清钙比治疗前升高、血清磷下降、治疗前后比较差异有统计学意义 ，治疗前 66例均有不同程度的骨痛、骨骼畸形、病理性骨折及骨骼 X线照片检查均有骨质疏松，治疗 4年后仅 12例有骨痛、骨骼畸形、病理性骨折及骨骼 线照片检查发现骨质疏松。我们考虑本组取得较好的疗效与在慢性肾衰竭的早期（发生慢性肾衰竭的个月内）即予以骨化三醇治疗有关。骨化三醇的主要不良反应是高钙血症，我们在用药期间，密切监测血清钙、磷水平。综上所述，在肾性骨病患者中早期应用鲑鱼降钙素联合骨化三醇治疗，可显著减轻患者的骨病症状及X线检查的骨质疏松表现，且满足了肾性骨病的治疗达到的目的：尽量维持血钙磷的正常；防止和纠正甲旁亢和甲状旁腺增生；预防和逆转骨外钙化；防止铝和其他毒物沉积；避免与治疗相关的不利因素。同时其不良反应少，使用方便，值得临床推广应用[11]。
参考文献：
[1] GozariuL，ManasiaM，PatiuTM，et al. Caleitoninsecretion inchronicrenal patients treatedwithhemodialysis[J]. Endocrinology，1981，19（ 2） ：253.
[2] Chesnut CH， Silver man S ， Andvianok ， et a l . A randomized trial of nasalspaysal moncalc itonin in post menopausal women with established osteoporosis ： the prevnt recurrence of osteoporosis farcture study .PROOF study Group[ J] . Am JMed ， 2000 ， 1 09 （ 6） ： 2 67 ～ 276
[3] 叶任高，陈裕盛，方敬爱. 肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要[S]. 中国中西医结合肾病杂志，2003，4（ 6） ：355.
[4] 谢琼虹，丁峰.肾性骨病的药物治疗进展[J].上海医药，2009 ，30 （7）：300-302
[5] El - Kishawi AM， El - Nahas AM. Renal osteodystrophy ： review of the disease and its treatment [J].Soudi J Kidney Dis Transpl 2006 ， 17（ 3） ： 373- 382 .
[6] 于续芳，黄占东.鱼圭 鱼 降钙素治疗血液 透析 肾性 骨病疗效分析 [J].基层医学论坛，2011，15（1 ）： 3 8
[7] 张东亮. 鲑鱼降钙素治疗维持性血液透析骨量减少的患者[J].中华肾脏病杂志， 2008 ， 16（ 10） ： 690～ 693
[8] Locate l l i F ， Lmiardo M， Pontoriero G . New perspectives in the management of secondary hyper parathyroidism[J].Mini Rev Med Chem ， 2007 ， 7（ 6） ： 591- 598 .
[9] 廖常彬，郝成罗，周晓燕.鲑鱼降钙素治疗维持性血液透析并发肾性骨病的II缶床观察[J].四JIl医学，2011，32 （1）；106—107.
[10] 曹珊.阿法骨化醇联合鲑鱼降钙素对血液透析患者肾性骨病3O例疗效观察[J].医学信息：上旬刊，2011，24（8）：4960—4961.
[11] 殷红梅，刘辉.维持性血液透析患者现况调查[J].中国医学创新，2012，21（9）：84—86.
【关键词】终末期肾病；透析；肾性骨病；鲑鱼降钙素；骨化三醇
【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0017—02
肾性骨病又称肾性骨营养不良，是终末期肾病常见的并发症。随着肾脏替代治疗的普及，慢性肾功能不全患者的寿命已较前大大延长，而肾性骨病的发生率亦随之增多[1]。高转运型肾性骨病是重要的类型。目前肾性骨病已成为这类患者的生活质量明显下降的重要原因之一[2]。为探讨对肾性骨病的有效治疗方法，近4年来笔者使用骨化三醇联合鲑鱼降钙素治疗肾性骨病取得了一定疗效现总结报告如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
患者病例收集时间为2009年1月至2013年5月，均符合肾性骨病的诊断[3]。其中男30例、女 36例，中位年龄39 岁，慢性肾衰竭病程 10个月，均行透析治疗（血液透析 或者腹膜透析）。基础疾病：肾小球肾炎23 例， 肾病 17例，糖尿病肾病15 例，原因不明11 例，排除甲状旁腺功能亢进症患者。运用前瞻随机和对照的研究方法，采用SPSS16.0统计软件进行随机分组，将66例患者随机分为治疗组与对照组各33例，两组患者用药前在年龄、性别、透龄、肾脏原发病、血PTH、SCa、 SP比较，差异均无统计学意义（ P>0.05）。
1.2 治疗方法
在治疗基础疾病、透析（血液透析或腹膜透析）、适当补充口服钙剂（碳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙等选用其中一种）及防治并发症等常规治疗的基础上，对照组在此基础上同时使用鲑鱼降钙素注射液（ 规格：50U/ml，北京诺华制药有限公司出品） 50U皮下注射，开始使用1次/d，第2周以后2次/周，疗程3个月；治疗组在使用鲑鱼降钙素的同时给予骨化三醇（ 规格：0.25 g/粒，上海罗氏制药有限公司） 0.25g/d透析后口服，疗程同对照组
1.3 观察指标
观察对比治疗前后患者的血清磷、钙、PTH的变化。每3-6个月行脊柱，观察不良反应。
1.4 统计学处理
软件为S P S S15.0，其中的计量资料（年龄、肾衰病程、治疗前后的血Ca、iPTH 及BGP 水平）进行t 检验，计数资料（男女比例、原发疾病构成）进行卡方检验，P < 0.05 为有显著性差异。
2 结果
2.1 临床症状改善情况
两组治疗后骨痛关节痛皮肤瘙痒等症状较治疗前均有不同程度的改善； 两组比较，治疗组总体疗效更为明显（ P<0.05）
2.2 生化指标比较
两组治疗后血清磷水平和PTH均较治疗前有不同程度下降，血清钙水平有不同程度升高（ P<0.05） ；治疗组较对照组改善更为明显（ P<0.05） 见表1
3 讨论
肾性骨病进行缓慢，出现症状时已经是其晚期了，临床上以骨痛，骨折，骨变形为主要特征。骨痛突发症状之一，常为全身性，好发于下半身持重部位（腰，背，髋，膝关节），运动或受压时加重，走路摇晃甚至不能起床。病理性骨折多发于肋骨，其他部位也能由于轻微外力而引起骨折。多见于低转运型和接受糖皮质激素治疗的肾移植患者，高运型少见。成人易出现椎骨，胸廓和骨盆变形，重症患者引起身高缩短和换气障碍，称为退缩人综合症，小儿可发生成长延迟。
肾衰早期血磷滤出即有障碍，尿磷排出量减少，血磷潴留，血钙减少，两者均引起甲状旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼释出Ca2+以恢复血钙水平。当肾衰进一步发展，代偿机能失效，高血磷、低血鈣持续存在，PTH亦大量分泌，继续动员骨钙释放，如此恶性循环，最后导致纤维性骨炎[4]。肾衰时，皮质肾小管细胞内磷明显增加，并有严重抑制1，25（OH）2D3合成的作用。1，25（OH）2D3具有促进骨盐沉着及肠钙吸收作用，当它合成减少时，加上持续性低钙血症以及腹膜透析患者与蛋白结合的维生素D丢失等均可导致骨盐沉着障碍而引起骨软化症，同时肠钙吸收减少，血钙降低，则继发甲状旁腺机能亢进而引起纤维性骨炎[5]。肾衰早期即有甲状旁腺增生与血PTH增高，其程度与肾衰严重程度一致。继发性甲状旁腺机能亢进，除引起前述骨病外，还引起一系列骨外病变。铝在骨前质和矿化骨之间沉积，并与骨胶原蛋白形成交联组合，损害了骨重建的感应效能，使破骨细胞和成骨细胞数目减少，酸性磷酸酶和碱性磷酸酶活性降低，骨的形成和矿化均受抑制。
降钙素可以降低病理性升高的血钙。目前降钙素广泛应用于老年性、女性绝降钙素是调节骨代谢的激素之一，是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，含32个氨基酸的多肽，具有广泛的生物学活性。当体内血钙升高时，降钙素的分泌增加，并与其受体结合作用于破骨细胞，迅速抑制破骨细胞的活性和增殖，从而抑制骨吸收；长期作用为降低骨转换[6]。目前人工合成的降钙素来源于鲑鱼、鳗鱼等。研究表明，降钙素可以提高脊柱的骨密度，降低脊柱骨折的危险性。但其使骨量增加的作用并不明显，只是通过改善骨的微结构或增强骨强度，减少骨折的发生。降钙素的止痛作用可能与其作用于中枢感受区的特异性受体，抑制前列腺素及刺激内源性镇痛物质，如（β内啡肽）释放有关[7]。 慢性肾脏疾病是常见病，不论何种病因，也不论发病机制怎样，如果得不到早期的有效治疗，总是呈持续进行性发展，最终发展至终末期肾病[8]。而进入终末期肾病的患者将发生消化系统、血液系统、心血管系统、中枢神经系统、内分泌系统等多系统功能损害，出现肾性贫血、水和电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊乱、甲状旁腺功能亢进症、肾性骨病、高血压和精神神经异常等尿毒症症状，因此，终末期肾病的患者需要早期确诊，早期开始肾脏替代治疗，尽量保护残肾功能，延缓病情恶化，预防和治疗其并发症。采用的措施概括起来有：积极控制高血压、纠正肾性贫血、防治腎性骨病、防治心和脑血管并发症、减少透析并发症等等。肾性骨病是尿毒症患者的常见合并症，多数慢性肾衰竭的患者合并有肾性骨病，终末期肾病患者几乎所有肾性骨病的改变，其发病是多种因素综合作用的结果，包括磷潴留、低钙血症、维生素水平降低、继发性甲状旁腺功能亢进、慢性代谢性酸中毒、铝在骨的聚集致骨矿化障碍等[9]。治疗应在终末期肾病的早期即开始，以防止肾性骨病的不可逆发展。治疗措施主要包括以下几方面：低磷饮食，予以含钙的磷结合剂、补充钙剂及维生素，使血钙维持在 以上。骨化三醇是维生素 D的活性物质，它作用于小肠、骨、肾和甲状旁腺，促进小肠对钙的吸收[10]。本文结果显示， 66例治疗4年后，血清钙比治疗前升高、血清磷下降、治疗前后比较差异有统计学意义 ，治疗前 66例均有不同程度的骨痛、骨骼畸形、病理性骨折及骨骼 X线照片检查均有骨质疏松，治疗 4年后仅 12例有骨痛、骨骼畸形、病理性骨折及骨骼 线照片检查发现骨质疏松。我们考虑本组取得较好的疗效与在慢性肾衰竭的早期（发生慢性肾衰竭的个月内）即予以骨化三醇治疗有关。骨化三醇的主要不良反应是高钙血症，我们在用药期间，密切监测血清钙、磷水平。综上所述，在肾性骨病患者中早期应用鲑鱼降钙素联合骨化三醇治疗，可显著减轻患者的骨病症状及X线检查的骨质疏松表现，且满足了肾性骨病的治疗达到的目的：尽量维持血钙磷的正常；防止和纠正甲旁亢和甲状旁腺增生；预防和逆转骨外钙化；防止铝和其他毒物沉积；避免与治疗相关的不利因素。同时其不良反应少，使用方便，值得临床推广应用[11]。
参考文献：
[1] GozariuL，ManasiaM，PatiuTM，et al. Caleitoninsecretion inchronicrenal patients treatedwithhemodialysis[J]. Endocrinology，1981，19（ 2） ：253.
[2] Chesnut CH， Silver man S ， Andvianok ， et a l . A randomized trial of nasalspaysal moncalc itonin in post menopausal women with established osteoporosis ： the prevnt recurrence of osteoporosis farcture study .PROOF study Group[ J] . Am JMed ， 2000 ， 1 09 （ 6） ： 2 67 ～ 276
[3] 叶任高，陈裕盛，方敬爱. 肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要[S]. 中国中西医结合肾病杂志，2003，4（ 6） ：355.
[4] 谢琼虹，丁峰.肾性骨病的药物治疗进展[J].上海医药，2009 ，30 （7）：300-302
[5] El - Kishawi AM， El - Nahas AM. Renal osteodystrophy ： review of the disease and its treatment [J].Soudi J Kidney Dis Transpl 2006 ， 17（ 3） ： 373- 382 .
[6] 于续芳，黄占东.鱼圭 鱼 降钙素治疗血液 透析 肾性 骨病疗效分析 [J].基层医学论坛，2011，15（1 ）： 3 8
[7] 张东亮. 鲑鱼降钙素治疗维持性血液透析骨量减少的患者[J].中华肾脏病杂志， 2008 ， 16（ 10） ： 690～ 693
[8] Locate l l i F ， Lmiardo M， Pontoriero G . New perspectives in the management of secondary hyper parathyroidism[J].Mini Rev Med Chem ， 2007 ， 7（ 6） ： 591- 598 .
[9] 廖常彬，郝成罗，周晓燕.鲑鱼降钙素治疗维持性血液透析并发肾性骨病的II缶床观察[J].四JIl医学，2011，32 （1）；106—107.
[10] 曹珊.阿法骨化醇联合鲑鱼降钙素对血液透析患者肾性骨病3O例疗效观察[J].医学信息：上旬刊，2011，24（8）：4960—4961.
[11] 殷红梅，刘辉.维持性血液透析患者现况调查[J].中国医学创新，2012，21（9）：84—86.