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关键词：乙醇；氧化应激；脂多糖；炎症；营养；酒精性肝病
【中图分类号】R322.4+7 【文献标识码】A【文章编号】1002-3763（2014）02-0020-02
长期大量饮酒可以导致酒精性肝病，酒精诱发脂肪肝疾病是最常见的，进而可以发展为肝纤维化或肝硬化，乙醇导致脂肪肝进展的机制是复杂的，而且机制不完全了解[1]。酒精性肝病在美国肝病的死亡原因中一直占据着主导地位。该疾病的预后比常见的肿瘤还差（如乳腺癌、前列腺癌和肠癌）。而且由于酒精摄入导致的肝癌引发的死亡和致残日趋严重[2]。此外，酒精性肝病造成了巨大的经济负担，耗费了卫生保健成本，使劳动生产力丧失，导致病人死亡率增加和寿命缩短，欧洲死亡率表现出巨大的男女差异，尤其是男女青年[3]。而且至今为止仍然没有特别有效的药物治疗酒精性肝病的任一阶段。因此，迫切需要了解一个更为详细的肝损伤的机制。近年来在酒精性肝病机制上直接相关的有乙醇及代谢物；氧化应激；肝肠轴；营养不良；细胞因子；锌缺乏以及遗传多态性。
本文综述的酒精中毒所致的酒精性肝病的机制包括乙醇及代谢物的组织损伤作用；氧化应激；肝肠轴；营养不良；细胞因子；锌缺乏，还有遗传多态性[4]。
1、乙醇及其代谢物作用
乙醇和代谢物可损害肝脏 [5]。乙醇通过影响辅酶，对脂质代谢影响显著 [6]。脂肪酸β氧化可受到乙醇的干预[7]，对线粒体和微粒体产生损伤。乙醇代谢产物乙醛可直接引起肝损伤 [8]。
2、氧化机制
长时间的暴露于酒精，导致氧化应激产生，氧化应激在酒精性肝病的形成中作用较大，是酒精性肝病的决定性因子，有多种作用的途径，体现为细胞脂质过氧化反应产生亲电体，4羟基壬烯醛，可以改变基本细胞蛋白质，导致蛋白质功能和细胞内稳态的损失[9]。蛋白质羰基形成和过多氧化脂质的形成进一步促进了酒精性肝病的形成[10]。氧化应激是酒精性肝损伤的推动因素，可以发展为酒精性脂肪肝，严重的脂肪性肝炎和酒精性肝硬化，机制非常复杂，包括各种细胞因子和免疫介导有关控制因子。应用不饱和脂肪酸可以通过降低应激而减少肝损害[11]。慢性酒精摄入诱发氧化应激和激活活性氧（ROS） [12]。CYP2E1的表达诱导可促进肝损伤诱导氧化应激[13]。CYP2E1被发现在脂肪肝的发生发展过程中都是基本的[14]，主要是通过氧化应激和炎症反应[15-16]。而且，据报道CYP2E1能促进脂肪肝的发展[17]。酒精诱发肝脏代谢变化的一个主要是增加合成脂肪酸（FAs）和随后的脂质积累[18]。FAs也参与了肝脏内质网应激反应。此外， ALD中氧化和输出发生了改变[19]。ALD的主要机制是氧化应激，视为细胞脂质过氧化反应的，和脂质过氧化反应标志即异前列烷和丙二醛明显增加。氧化应激是在ALD和非酒精性脂肪肝疾病进展一个核心过程，然而，导致氧化损伤体内途径知之甚少，9-HODE和13-HODE和肝脏组织病理学（炎症、纤维化和脂肪变性） 强烈的相关。HODE的可能来源是15-LOX-1的过度表达，但无酶氧化可能也扮演重要的角色 [20] 。HODEs还扮演着PPARs的配体[21]。由线粒体损伤和细胞色素P450 （CYP2E1） 可引起氧化应激，使细胞膜受伤，使脂质发生过氧化的过程 [22]。引起炎症反应 [23]。库否氏细胞影响多种细胞因子，可以影响细胞色素P450，肿瘤坏死因子等[24]。Yasumasa Nishiyama等[25]研究认为长期慢性酒精摄入导致低氧，在低氧诱导因子-1α（HIF-1a）作用下，SREBP-1发生变化从而影响甘油三脂等积累，降低酒精性脂肪肝的发生。
3、细胞因子
细胞因子（cytokines）是一类能在细胞与细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的小分子蛋白质或小分子多肽。细胞因子可改变免疫，激活巨噬细胞使炎症发生[26]。细胞因子在损伤、修复作用明显 [27]。细胞因子使细胞产生毒性因子引起肝损伤 [28]。细胞因子TNF-α使中性粒细胞到炎症处，加重肝细胞损伤[29]。J.Wan等[30]最近研究发现通过M2库否氏细胞介导的白细胞介素-10可提高M1库否氏细胞的细胞凋亡，因此可能是一种新的保护机制。
4、肠肝轴内毒素
内毒素或脂多糖（LPS）来源于肠道革兰氏阴性杆菌的细胞壁[31]。在病人和啮齿类酒精肝的动物模型中内毒素水平升高[32]。酒精性肝病中的内毒素水平的升高源于肠道革兰氏阴性杆菌的过度生长，增加的肠渗透性，受损的内毒素肝脏清除率，然后内毒素刺激肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生和其他通过Toll-like受体（TLR-4）信号促炎性细胞因子，它在酒精性肝病的发展和恶化起着至关重要的作用[33]。起源于其他细菌源的毒素可以影响TLR信号和炎性因子的产生，包括肽聚糖和鞭毛蛋白[34]。事实上，在酒精饲养的大鼠对照实验中，注射肽聚糖增加了肝脏的炎症和损伤，并且酒精饲养的大鼠肽聚糖水平升高[35]。
5、营养不良
饮酒引起各种营养物质的缺乏 [36]。VitA在肝脏吸收减少，导致肝纤维化或肝硬化。在非酒精性脂肪肝患者凋亡机制中，普遍认为维生素D可以预防细胞凋亡[37]。国外研究表明在酒精性肝病患者中，血清25（OH）D水平低与肝损伤（AST水平升高、脂肪变性和肝硬化）密切相关，尤其是原有先天性肝脏疾病，而且与死亡率相关的阈值低。低血清维生素D水平在慢性肝脏疾病一直存在，特别是在肝硬化阶段。低25（OH）D浓度和肝硬化有显著的联系[38]。另外可以起胆碱及卵磷脂吸收减少。引起导致脂肪肝，甚至肝硬化。
6、锌
锌是人体的一种必需微量元素，通过上百种锌蛋白，包括锌金属酶和关键的锌转移因子参与细胞的功能[39]。在酒精性肝病中锌缺乏是一种常见的并发症。锌缺乏的表现与就酒精性肝病有关。酒精性肝病中改变锌代谢的机制包括摄入不足、吸收减少和损失增加[40]。酒精性肝病时发生脂肪变性，PPAR-α诱导的机制中增加锌元素的补充可以减轻脂肪肝的病变程度[41]。 7、遗传多态性
遗传多态性（genetic polymorphism）同一群体中两种或两种以上变异类型并存的现象。研究表明携带某些基因如PNPLA3/脂肪营养蛋白基因等，获得更大的肝硬化和肝损害的风险，尤其是欧洲高加索白人[42]，流行病学调查等过程可以发现这种特异性更加明显，与人种等多方面因素有关。
参考文献：
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【中图分类号】R322.4+7 【文献标识码】A【文章编号】1002-3763（2014）02-0020-02
长期大量饮酒可以导致酒精性肝病，酒精诱发脂肪肝疾病是最常见的，进而可以发展为肝纤维化或肝硬化，乙醇导致脂肪肝进展的机制是复杂的，而且机制不完全了解[1]。酒精性肝病在美国肝病的死亡原因中一直占据着主导地位。该疾病的预后比常见的肿瘤还差（如乳腺癌、前列腺癌和肠癌）。而且由于酒精摄入导致的肝癌引发的死亡和致残日趋严重[2]。此外，酒精性肝病造成了巨大的经济负担，耗费了卫生保健成本，使劳动生产力丧失，导致病人死亡率增加和寿命缩短，欧洲死亡率表现出巨大的男女差异，尤其是男女青年[3]。而且至今为止仍然没有特别有效的药物治疗酒精性肝病的任一阶段。因此，迫切需要了解一个更为详细的肝损伤的机制。近年来在酒精性肝病机制上直接相关的有乙醇及代谢物；氧化应激；肝肠轴；营养不良；细胞因子；锌缺乏以及遗传多态性。
本文综述的酒精中毒所致的酒精性肝病的机制包括乙醇及代谢物的组织损伤作用；氧化应激；肝肠轴；营养不良；细胞因子；锌缺乏，还有遗传多态性[4]。
1、乙醇及其代谢物作用
乙醇和代谢物可损害肝脏 [5]。乙醇通过影响辅酶，对脂质代谢影响显著 [6]。脂肪酸β氧化可受到乙醇的干预[7]，对线粒体和微粒体产生损伤。乙醇代谢产物乙醛可直接引起肝损伤 [8]。
2、氧化机制
长时间的暴露于酒精，导致氧化应激产生，氧化应激在酒精性肝病的形成中作用较大，是酒精性肝病的决定性因子，有多种作用的途径，体现为细胞脂质过氧化反应产生亲电体，4羟基壬烯醛，可以改变基本细胞蛋白质，导致蛋白质功能和细胞内稳态的损失[9]。蛋白质羰基形成和过多氧化脂质的形成进一步促进了酒精性肝病的形成[10]。氧化应激是酒精性肝损伤的推动因素，可以发展为酒精性脂肪肝，严重的脂肪性肝炎和酒精性肝硬化，机制非常复杂，包括各种细胞因子和免疫介导有关控制因子。应用不饱和脂肪酸可以通过降低应激而减少肝损害[11]。慢性酒精摄入诱发氧化应激和激活活性氧（ROS） [12]。CYP2E1的表达诱导可促进肝损伤诱导氧化应激[13]。CYP2E1被发现在脂肪肝的发生发展过程中都是基本的[14]，主要是通过氧化应激和炎症反应[15-16]。而且，据报道CYP2E1能促进脂肪肝的发展[17]。酒精诱发肝脏代谢变化的一个主要是增加合成脂肪酸（FAs）和随后的脂质积累[18]。FAs也参与了肝脏内质网应激反应。此外， ALD中氧化和输出发生了改变[19]。ALD的主要机制是氧化应激，视为细胞脂质过氧化反应的，和脂质过氧化反应标志即异前列烷和丙二醛明显增加。氧化应激是在ALD和非酒精性脂肪肝疾病进展一个核心过程，然而，导致氧化损伤体内途径知之甚少，9-HODE和13-HODE和肝脏组织病理学（炎症、纤维化和脂肪变性） 强烈的相关。HODE的可能来源是15-LOX-1的过度表达，但无酶氧化可能也扮演重要的角色 [20] 。HODEs还扮演着PPARs的配体[21]。由线粒体损伤和细胞色素P450 （CYP2E1） 可引起氧化应激，使细胞膜受伤，使脂质发生过氧化的过程 [22]。引起炎症反应 [23]。库否氏细胞影响多种细胞因子，可以影响细胞色素P450，肿瘤坏死因子等[24]。Yasumasa Nishiyama等[25]研究认为长期慢性酒精摄入导致低氧，在低氧诱导因子-1α（HIF-1a）作用下，SREBP-1发生变化从而影响甘油三脂等积累，降低酒精性脂肪肝的发生。
3、细胞因子
细胞因子（cytokines）是一类能在细胞与细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的小分子蛋白质或小分子多肽。细胞因子可改变免疫，激活巨噬细胞使炎症发生[26]。细胞因子在损伤、修复作用明显 [27]。细胞因子使细胞产生毒性因子引起肝损伤 [28]。细胞因子TNF-α使中性粒细胞到炎症处，加重肝细胞损伤[29]。J.Wan等[30]最近研究发现通过M2库否氏细胞介导的白细胞介素-10可提高M1库否氏细胞的细胞凋亡，因此可能是一种新的保护机制。
4、肠肝轴内毒素
内毒素或脂多糖（LPS）来源于肠道革兰氏阴性杆菌的细胞壁[31]。在病人和啮齿类酒精肝的动物模型中内毒素水平升高[32]。酒精性肝病中的内毒素水平的升高源于肠道革兰氏阴性杆菌的过度生长，增加的肠渗透性，受损的内毒素肝脏清除率，然后内毒素刺激肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生和其他通过Toll-like受体（TLR-4）信号促炎性细胞因子，它在酒精性肝病的发展和恶化起着至关重要的作用[33]。起源于其他细菌源的毒素可以影响TLR信号和炎性因子的产生，包括肽聚糖和鞭毛蛋白[34]。事实上，在酒精饲养的大鼠对照实验中，注射肽聚糖增加了肝脏的炎症和损伤，并且酒精饲养的大鼠肽聚糖水平升高[35]。
5、营养不良
饮酒引起各种营养物质的缺乏 [36]。VitA在肝脏吸收减少，导致肝纤维化或肝硬化。在非酒精性脂肪肝患者凋亡机制中，普遍认为维生素D可以预防细胞凋亡[37]。国外研究表明在酒精性肝病患者中，血清25（OH）D水平低与肝损伤（AST水平升高、脂肪变性和肝硬化）密切相关，尤其是原有先天性肝脏疾病，而且与死亡率相关的阈值低。低血清维生素D水平在慢性肝脏疾病一直存在，特别是在肝硬化阶段。低25（OH）D浓度和肝硬化有显著的联系[38]。另外可以起胆碱及卵磷脂吸收减少。引起导致脂肪肝，甚至肝硬化。
6、锌
锌是人体的一种必需微量元素，通过上百种锌蛋白，包括锌金属酶和关键的锌转移因子参与细胞的功能[39]。在酒精性肝病中锌缺乏是一种常见的并发症。锌缺乏的表现与就酒精性肝病有关。酒精性肝病中改变锌代谢的机制包括摄入不足、吸收减少和损失增加[40]。酒精性肝病时发生脂肪变性，PPAR-α诱导的机制中增加锌元素的补充可以减轻脂肪肝的病变程度[41]。 7、遗传多态性
遗传多态性（genetic polymorphism）同一群体中两种或两种以上变异类型并存的现象。研究表明携带某些基因如PNPLA3/脂肪营养蛋白基因等，获得更大的肝硬化和肝损害的风险，尤其是欧洲高加索白人[42]，流行病学调查等过程可以发现这种特异性更加明显，与人种等多方面因素有关。
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