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摘 要：糖尿病的并发症主要分为两种，分别是累及微血管或大血管，当累及毛细血管和细、小动脉的病理改变主要为血管壁增厚、玻璃样变性、脂肪变性和血管壁通透性增强；当累及大、中动脉则为动脉粥样硬化或中层钙化，粥样硬化病变程度明显。近年来研究发现，把血糖控制在理想值对糖尿病引起的大血管病变的预后无明显改善。这些提示我们，早年把单纯控制血糖在理想值将不再是糖尿病的防治重点，考虑如何预防和治疗血管病边，从而预防糖尿病将得到重视。大量的数据统计分析显示，胰岛素抵抗可能是糖尿病和动脉粥样硬化的共同土壤。本文综述了胰岛素抵抗与动脉粥样硬化研究现状与进展，并阐述运动锻炼在2型糖尿病患者综合管理的重要性。
关键词：胰岛素抵抗；动脉粥样硬化；运动
糖尿病是早已被公认为动脉粥样硬化、冠心病的重要危险因素。据外国专家统计，约80%的糖尿病患者死因直接与大血管病变有关[1]。近年研究发现，把血糖控制在理想值，对于患者慢性并发症的发生发展有减慢和/或减少作用，但对大血管病变的作用不明显。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）对T2DM患者长达20年跟踪调查显示：把血糖和血压控制在理想范围只能减少和/或减慢微血管并发症，但对心脑大血管病变作用不明显。国内学者研究也发现，多元回归分析中未证实空腹血糖与糖尿病大血管并发症有联系，认为血脂尤其是低密度脂蛋白胆固（LDLC）参与与糖尿病动脉硬化的发生[2]。因此针对糖尿病大血管病变的研究成为热点。
Stern[3]认为IR是心血管疾病和代谢性疾病的共同土壤，或者说是心血管疾病和代谢性疾病均为IR作用的结果。IR不仅是2型糖尿病发病的重要病理生理机制，而且胰岛素抵抗还是动脉粥样硬化性血管病的危险因素[4]。陈燕铭等将糖尿病患者按是否患有动脉硬化分为两组，分别观察空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、血清脂联素含量和高敏C反应蛋白水平等，并计算胰岛素抵抗指数，Logistic回归分析，结果表明低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯与胰岛素抵抗指数与回归方程有关，表明是糖尿病粥样硬化性血管病的危险因素[5]。虽然IR与动脉粥样硬化之间的关系未完全阐明，但目前学者普遍有两种观点：
1 脂毒性
游离脂肪酸（FFA）是体内主要供能物质之一，在脂肪细胞内TG被水解为FFA和甘油，病理状态下的FFA可以干扰葡萄糖代谢的，当FFA表达升高时，激活的FFA可以优先与葡萄糖被细胞发生氧化关系，随着氧化的FFA含量增加，线粒体内乙酰辅酶A堆积，NADH/NAD+比值增大，通过变构效应，乙酰辅酶A对丙酮酸脱氢酶产生明显的抑制作用，导致三羧酸循环减慢，从而抑制葡萄糖的氧化；最终导致葡萄糖摄取减少。重要的是在胰岛素受体及受体后的信号转导方面发挥作用，降低胰岛素刺激的葡萄糖转运。PI-3K途径是胰岛素信号通路的主要通路之一，其功能为激活胰岛素，同时调节葡萄糖的代谢。游离脂肪酸可以激活葡萄糖激化终末产物，妨碍胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗。FFA水平过高可导致线粒体功能失调，过量的FFA以非正常方式进入线粒体，在线粒体内代谢成为脂质过氧化物，加重线粒体的损伤，脂质过氧化物破一氧化氮的代谢并产生亚硝酸盐产物，后者进一步损伤内皮细胞，使内皮细胞通透性升高，脂蛋白残粒渗透到内膜下，被吞噬形成吞噬细胞性泡沫细胞，同时可以血管平滑肌细胞成长、迁移及增值，从而促进动脉粥样硬化的发生发展，乃至CHD的发生。赵良平等研究也发现胰岛素抵抗水平增加可使脂质代谢异常，增加动脉粥样硬化的风险[6]。
2 炎症
炎症在胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、胰岛素敏感性及心血管疾病中有重要的作用。胰岛素抵抗是免疫系统、炎症因子及脂肪组织所共同参与的一种慢性亚临床炎症过程。肿瘤坏死因子（MCP-1）、白细胞介素1、6、18（IL-1、IL-6、IL-18），C反应蛋白（CRP）等抑制胰岛素产生，其机制主要是IL-6诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号转导受阻，导致IR。这些炎症因子又可以抑制脂肪细胞的胰岛素信号传导，最终引起脂肪细胞广泛降解，释放大量FFA。炎症细胞、细胞因子、急性反应蛋白、脂肪细胞因子等促炎症因素可通过慢性炎症过程导致内皮细胞损害，内皮功能障碍知识LDL-C和炎细胞进入内皮下，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。
运动锻炼在2型糖尿病患者的综合管理中发挥重要作用。适量经常性运动有助于胰岛素敏感性的增加，能改善血糖，减少心血管危险因素，减轻体重，提升幸福感。流行病学研究结果显示：规律运动8周以上可将2型糖尿病患者HBA1c降低0.66%；适量经常性运动10年以上的糖尿病患者病死率显著降低[7]。
Pederson[8]等学者研究发现，运动具有显著的抗炎效果，肌肉运动引起的抗炎效果对一些慢性炎症性疾病将产生有益影响。孙焱[9]等通过观察apo-E基因缺陷小鼠有氧运动，分析运动与动脉炎性因子水平的关系，认为有氧运动能减轻单核/巨噬细胞在主动脉壁的附着和侵润，显著改善动脉硬化局部炎症状态。史艳莉[10]观察康复运动对动脉硬化患者血清炎性因子及血脂水平含量的影响，认为运动、康复锻炼有效改善动脉硬化血清炎性因子及血脂生化指标，可称为预防心血管系统疾病的有效措施。
结束语
动脉粥样硬化作为心脑血管疾病的主要病因之一，胰岛素抵抗通过影响动脉硬化易患因子，影响脂质代谢紊乱及炎症反应的发生发展，引起心脑血管病变。因此，应当重视胰岛素抵抗，积极的预防及改善胰岛素抵抗，以完善心脑血管疾病的一级、二级预防。运动锻炼能有效改善体内血糖、血脂等代谢水平，预防和延缓动脉粥样硬化，加强运动锻炼有助于全民健康，应提倡有氧运动结合治疗。
参考文献
[1]Aronson D. Hyperglycemia and the pathobiology of diabetic compli-cations[J].Adv Cardio，2008，45（ 1） ： 1-16.
[2]卢雪玲，谢自敬，王宁，王薇彬，阿依努尔.2型糖尿病患者动脉粥样硬化若干危险因素分析[J].中国动脉硬化杂志，2006，5：426-429.
[3]Stern MP. Diabets and cardiovascular disease. The Common soil hypothesis[J].Diabetes，1995，44（4）：369.
[4]王本孝，王俊珺，王鹏，杨洁，田茂强.动脉粥样硬化性脑梗死与胰岛素抵抗的相关性研究[J].脑与神经疾病杂志，2013，1：23-25.
[5]陈燕铭，熊肇军，尹琼丽，张辉，王曼曼，曾龙驿.2型糖尿病患者血清炎症因子和脂联素水平与动脉粥样硬化的关系[J].中国动脉硬化杂志，2011，10：842-846.
[6]赵良平，吕安康，张奇.胰岛素抵抗与血管内皮功能障碍[J].国际心血管病杂志，2009，1：14-17.
[7]中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中国糖尿病杂志，2012，1：81-117.
[8]Christian R Fischer Peter Plomga，etc. Endurance training reduces the contraction-induced interleukin-6 mRNA expression in human skeletal muscle[J].Am J Physiol Endoerinol Metab，2004，287：E1189-1194.
[9]孙焱，郝选明，耿青青，李金焕，张艳艳，任琦.有氧运动改善动脉粥样硬化病变的抗炎症机制研究[J].北京体育大学学报，2014，4：62-67.
[10]史艳莉.康复运动干预对动脉粥样硬化患者C-反应蛋白浓度及血脂水平的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2007，43：8703-8706.
关键词：胰岛素抵抗；动脉粥样硬化；运动
糖尿病是早已被公认为动脉粥样硬化、冠心病的重要危险因素。据外国专家统计，约80%的糖尿病患者死因直接与大血管病变有关[1]。近年研究发现，把血糖控制在理想值，对于患者慢性并发症的发生发展有减慢和/或减少作用，但对大血管病变的作用不明显。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）对T2DM患者长达20年跟踪调查显示：把血糖和血压控制在理想范围只能减少和/或减慢微血管并发症，但对心脑大血管病变作用不明显。国内学者研究也发现，多元回归分析中未证实空腹血糖与糖尿病大血管并发症有联系，认为血脂尤其是低密度脂蛋白胆固（LDLC）参与与糖尿病动脉硬化的发生[2]。因此针对糖尿病大血管病变的研究成为热点。
Stern[3]认为IR是心血管疾病和代谢性疾病的共同土壤，或者说是心血管疾病和代谢性疾病均为IR作用的结果。IR不仅是2型糖尿病发病的重要病理生理机制，而且胰岛素抵抗还是动脉粥样硬化性血管病的危险因素[4]。陈燕铭等将糖尿病患者按是否患有动脉硬化分为两组，分别观察空腹血糖、空腹胰岛素、血脂谱、血清脂联素含量和高敏C反应蛋白水平等，并计算胰岛素抵抗指数，Logistic回归分析，结果表明低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯与胰岛素抵抗指数与回归方程有关，表明是糖尿病粥样硬化性血管病的危险因素[5]。虽然IR与动脉粥样硬化之间的关系未完全阐明，但目前学者普遍有两种观点：
1 脂毒性
游离脂肪酸（FFA）是体内主要供能物质之一，在脂肪细胞内TG被水解为FFA和甘油，病理状态下的FFA可以干扰葡萄糖代谢的，当FFA表达升高时，激活的FFA可以优先与葡萄糖被细胞发生氧化关系，随着氧化的FFA含量增加，线粒体内乙酰辅酶A堆积，NADH/NAD+比值增大，通过变构效应，乙酰辅酶A对丙酮酸脱氢酶产生明显的抑制作用，导致三羧酸循环减慢，从而抑制葡萄糖的氧化；最终导致葡萄糖摄取减少。重要的是在胰岛素受体及受体后的信号转导方面发挥作用，降低胰岛素刺激的葡萄糖转运。PI-3K途径是胰岛素信号通路的主要通路之一，其功能为激活胰岛素，同时调节葡萄糖的代谢。游离脂肪酸可以激活葡萄糖激化终末产物，妨碍胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗。FFA水平过高可导致线粒体功能失调，过量的FFA以非正常方式进入线粒体，在线粒体内代谢成为脂质过氧化物，加重线粒体的损伤，脂质过氧化物破一氧化氮的代谢并产生亚硝酸盐产物，后者进一步损伤内皮细胞，使内皮细胞通透性升高，脂蛋白残粒渗透到内膜下，被吞噬形成吞噬细胞性泡沫细胞，同时可以血管平滑肌细胞成长、迁移及增值，从而促进动脉粥样硬化的发生发展，乃至CHD的发生。赵良平等研究也发现胰岛素抵抗水平增加可使脂质代谢异常，增加动脉粥样硬化的风险[6]。
2 炎症
炎症在胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、胰岛素敏感性及心血管疾病中有重要的作用。胰岛素抵抗是免疫系统、炎症因子及脂肪组织所共同参与的一种慢性亚临床炎症过程。肿瘤坏死因子（MCP-1）、白细胞介素1、6、18（IL-1、IL-6、IL-18），C反应蛋白（CRP）等抑制胰岛素产生，其机制主要是IL-6诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号转导受阻，导致IR。这些炎症因子又可以抑制脂肪细胞的胰岛素信号传导，最终引起脂肪细胞广泛降解，释放大量FFA。炎症细胞、细胞因子、急性反应蛋白、脂肪细胞因子等促炎症因素可通过慢性炎症过程导致内皮细胞损害，内皮功能障碍知识LDL-C和炎细胞进入内皮下，形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。
运动锻炼在2型糖尿病患者的综合管理中发挥重要作用。适量经常性运动有助于胰岛素敏感性的增加，能改善血糖，减少心血管危险因素，减轻体重，提升幸福感。流行病学研究结果显示：规律运动8周以上可将2型糖尿病患者HBA1c降低0.66%；适量经常性运动10年以上的糖尿病患者病死率显著降低[7]。
Pederson[8]等学者研究发现，运动具有显著的抗炎效果，肌肉运动引起的抗炎效果对一些慢性炎症性疾病将产生有益影响。孙焱[9]等通过观察apo-E基因缺陷小鼠有氧运动，分析运动与动脉炎性因子水平的关系，认为有氧运动能减轻单核/巨噬细胞在主动脉壁的附着和侵润，显著改善动脉硬化局部炎症状态。史艳莉[10]观察康复运动对动脉硬化患者血清炎性因子及血脂水平含量的影响，认为运动、康复锻炼有效改善动脉硬化血清炎性因子及血脂生化指标，可称为预防心血管系统疾病的有效措施。
结束语
动脉粥样硬化作为心脑血管疾病的主要病因之一，胰岛素抵抗通过影响动脉硬化易患因子，影响脂质代谢紊乱及炎症反应的发生发展，引起心脑血管病变。因此，应当重视胰岛素抵抗，积极的预防及改善胰岛素抵抗，以完善心脑血管疾病的一级、二级预防。运动锻炼能有效改善体内血糖、血脂等代谢水平，预防和延缓动脉粥样硬化，加强运动锻炼有助于全民健康，应提倡有氧运动结合治疗。
参考文献
[1]Aronson D. Hyperglycemia and the pathobiology of diabetic compli-cations[J].Adv Cardio，2008，45（ 1） ： 1-16.
[2]卢雪玲，谢自敬，王宁，王薇彬，阿依努尔.2型糖尿病患者动脉粥样硬化若干危险因素分析[J].中国动脉硬化杂志，2006，5：426-429.
[3]Stern MP. Diabets and cardiovascular disease. The Common soil hypothesis[J].Diabetes，1995，44（4）：369.
[4]王本孝，王俊珺，王鹏，杨洁，田茂强.动脉粥样硬化性脑梗死与胰岛素抵抗的相关性研究[J].脑与神经疾病杂志，2013，1：23-25.
[5]陈燕铭，熊肇军，尹琼丽，张辉，王曼曼，曾龙驿.2型糖尿病患者血清炎症因子和脂联素水平与动脉粥样硬化的关系[J].中国动脉硬化杂志，2011，10：842-846.
[6]赵良平，吕安康，张奇.胰岛素抵抗与血管内皮功能障碍[J].国际心血管病杂志，2009，1：14-17.
[7]中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中国糖尿病杂志，2012，1：81-117.
[8]Christian R Fischer Peter Plomga，etc. Endurance training reduces the contraction-induced interleukin-6 mRNA expression in human skeletal muscle[J].Am J Physiol Endoerinol Metab，2004，287：E1189-1194.
[9]孙焱，郝选明，耿青青，李金焕，张艳艳，任琦.有氧运动改善动脉粥样硬化病变的抗炎症机制研究[J].北京体育大学学报，2014，4：62-67.
[10]史艳莉.康复运动干预对动脉粥样硬化患者C-反应蛋白浓度及血脂水平的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2007，43：8703-8706.