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【摘 要】目的：观察rhIL-11（重组白细胞介素-11）治疗晚期恶性肿瘤患者行伽马刀放射治疗后血小板减少的疗效。方法：随机将160例晚期癌症分为：A组82例为治疗组（血小板Ⅲ度以上减少病例行rhIL-11治疗）：rhIL-11 2mg，皮下注射，每日一次，用至 PLT上升至75×109/L或血小板绝对值升高50×109/L；B组78例为对照组，对照组病例不予rhIL-11注射治疗。结果：放疗结束后A、B两组Ⅲ度以上血小板减少发生率基本相同，分别为12.2%、11.5%，（P>0.05）；应用rhIL-11有效率为80%，而对照组血小板自然恢复率为31.6%（P<0.01）。结论：rhIL-11能明显提高晚期恶性肿瘤患者放疗后血小板的数量。
【关键词】rhIL-11；放疗；血小板减少
恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。手术、放疗、化疗仍然是目前治疗恶性肿瘤的三大治疗方法，由于单一治疗方法的疗效不十分满意，肿瘤的治疗目前仍然采用多种方法联合的临床方案。但骨髓抑制是肿瘤化、放疗的最常见的不良反应之一，其中以粒细胞及血小板减少最为明显，粒细胞减少目前治疗方法多，效果好，而对于血小板减少，临床一直未能很好地解决，从很大程度上制约了晚期恶性肿瘤患者的治疗，成为肿瘤治疗中亟待解决的问题之一。本研究对我院2009年1月一2012年6月收治的既往化疗中曾出现过血小板Ⅲ度以上减少的有伽马刀治疗适应症的晚期恶性肿瘤患者行伽马刀放射治疗，采用重组人白介素11（rhIL-11）治疗放疗后出现血小板Ⅲ度减少的患者，分析其治疗的有效率。
1 材料与方法
1.1 临床资料
本研究入组160例我院2009年1月一2012年6月收治的晚期恶性肿瘤出现肝转移或骨转移的患者（见表1），且均满足以下条件：1）肿瘤患者生活质量评分Karnofsky（KPS）评分≥60分；2）距上次化疗4周以上；3）既往化疗有血小板Ⅲ度以上减少但未使rhIL-11治疗；4）血常规、肝功、肾功正常或基本正常；5）无严重心肺功能疾病、其他血小板减少疾病、急性重症感染、活动性出血以及治療前3个月有血栓栓塞病史。放疗部位为转移性肝病灶、转移性骨病灶。
1.2 方法
所有病例均为超级伽玛刀放疗，放射剂量根据肿瘤类型、大小及周边敏感组织等综合因素给予有效治疗剂量，超级伽玛刀为特有的绕人体轴360°旋转、拉弧式照射方式及三维适形放射治疗技术，对转移肿瘤进行治疗.其中肿瘤直径积〈2.5cm3的给予一次照射，肿瘤体积〉2.5cm3的行多次分割照射），将病例随机分为2组：
1）治疗组82例（A组）：放射治疗后出现血小板Ⅲ度以上减少者行rhIL-11治疗，治疗方法：rhIL-11 2mg（厦门特宝生物工程公司生产的特尔康），皮下注射，每日一次，用至 PLT上升至75×109/L或血小板绝对值升高50×109/L， 使用14天未达到正常则停用，同时予以密切观察出血倾向及对症支持治疗。
2）对照组78例（B组）：放射治疗后出现血小板Ⅲ度以上减少者不予rhIL-11注射治疗，仅予以密切观察有无出血倾向及对症支持治疗。
两组病例如有严重出血倾向时输注血小板，出现严重药物不良反应时及时停用相关药物。放疗结束4周后进行疗效评定。
1.3 观察指标
放疗结束后第1天测血小板数量，以后每天测1次血小板数量，直至血小板恢复正常。观察两组病例Ⅲ度以上损害发生率及持续时间、血小板恢复正常所需要的时间。评定标准：血小板毒性分度标准定为0度≥100×109/L、Ⅰ度75-99×109/L、Ⅱ度50-74×109/L、Ⅲ度 25-49×109/L、Ⅳ度，<25×109/L 1。疗效评价以国内《血液病诊断及疗效标准》2：①显效；5天内血小板升高≥100×109/L 或提高了20×109/L以上。②良效：10天内血小板升高≥100×109/L或提高了20×109/L以上。③进步：10天内血小板有所升高，未出现出血症状，但血小板未能升至100×109/L或未能净提高20×109/L。④无效：血小板未升高或继续下降，出现出血症状。以显效+良效计算总有效率。
1.4 统计学方法 应用统计学软件spss11.5计算，X2检验对数据进行统计学分析。P<0.05
为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组放疗后Ⅲ度以上血小板损害发生率。
通过统计学分析两组毒性反应无显著差异，无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 观察两组Ⅲ度以上血小板减少治疗后总有效率。
通过统计学分析两组毒性反应有显著差异，有统计学意义（P<0.01），见表3。
2.3 讨论
重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，体外实验及动物实验均表明具有明显的促进巨核细胞的增殖和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板数量3，4，5，。rhIL-11能调节骨髓祖细胞的分化和成熟6。从1997年l1月起美国最先在临床上使用IL-11，试验表明其可明显提高外周血血小板数，增加骨髓巨核细胞数，防止化疗时血小板降至最低点，可减少给药组接受血小板输注的患者数目，并且发现外周白细胞无改变7。目前对于治疗血小板减少主要以输血小板、rhIL-11、重组血小板生成素治疗为主，由于血小板减少，影响了肿瘤病人的后续治疗的顺利进行，输血小板能减缓合并症的发生，但血小板输入副反应大，血小板维持时间短，多次输注血小板后可产生抗体，并增加血小板输注并发症的机率，且因为血源困难常常不能按时输入，重组血小板生成素效果好但费用高，而本研究所用的特尔康为国产rhIL-11，价格低，其效果好。有非常多的临床研究报道证明rhIL-11对于化疗后血小板减少的有效性，但研究放疗后血小板下降后rhIL-11的有效性报道不多。本文观察了160例行伽马刀治疗后出现血小板Ⅲ度以上损害的39例，发生率较高与选择病例有关，本文选择的病例均为既往化疗导致有血小板Ⅲ度以上减少的患者，发现治疗组使用rhIL-11治疗后，血小板数量明高于对照组，说明其可明显升高放疗后血小板数量。总之通过本文研究发现对于既往化疗导致有血小板Ⅲ度以上减少的患者不能因顾虑血小板停止治疗，出现明显癌痛需要镇痛治疗时可以选择放疗，rhIL-11作为一种促造血的生长因子，能明显改善放疗对血小板的毒性，价格低，使用方便，可为下一阶段治疗提供保障，值得进一步推广。
参考文献：
[1] 孙燕，石远凯. 临床肿瘤内科手册[M] 北京：人民卫生出版社 2008：142-143
[2] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].北京：北京科学出版社，2007：172-174.
[3] 杨光.IL一11基因修饰的基质细胞对造血细胞体外扩增的影响[J].第三军医大学学报，2001，23（1）：55-58.
[4] NASH R A，SEIDEL K，STORB R，et a1.Effects of rhlL-11on normal d0gs and after sublethal radiation[J].Exp Hematol，1995，23：389-396
[5] Wen CY，Ito M ，Matsuu M，et a1.Mechanism of the antiulcerogenic effect of IL-11 on acetic acid-induced gastric ulcer inrats [J].Life Sci，2002，70（25）：2997-3005.
[6] Chang M，Suen Y，Meng G，et a1.Differential mechamisms in the regulation of endogenous levels of thrombopoietin and interleukin-11 during thrombocytopenia insight into the regulation of production [J].Blood，2001，88（9）：3354-3362.
[7] Cotreau M M ，Stonis L，Strahs A，et a1.A multiple-dose，salty，tolerabity， pharmacokinetics and pharmacodynamic study of recombinant human interleukin 11（oprelvekin）[J].Biopharm Drug Dispos，2004，25 （7）：291-296.
【关键词】rhIL-11；放疗；血小板减少
恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。手术、放疗、化疗仍然是目前治疗恶性肿瘤的三大治疗方法，由于单一治疗方法的疗效不十分满意，肿瘤的治疗目前仍然采用多种方法联合的临床方案。但骨髓抑制是肿瘤化、放疗的最常见的不良反应之一，其中以粒细胞及血小板减少最为明显，粒细胞减少目前治疗方法多，效果好，而对于血小板减少，临床一直未能很好地解决，从很大程度上制约了晚期恶性肿瘤患者的治疗，成为肿瘤治疗中亟待解决的问题之一。本研究对我院2009年1月一2012年6月收治的既往化疗中曾出现过血小板Ⅲ度以上减少的有伽马刀治疗适应症的晚期恶性肿瘤患者行伽马刀放射治疗，采用重组人白介素11（rhIL-11）治疗放疗后出现血小板Ⅲ度减少的患者，分析其治疗的有效率。
1 材料与方法
1.1 临床资料
本研究入组160例我院2009年1月一2012年6月收治的晚期恶性肿瘤出现肝转移或骨转移的患者（见表1），且均满足以下条件：1）肿瘤患者生活质量评分Karnofsky（KPS）评分≥60分；2）距上次化疗4周以上；3）既往化疗有血小板Ⅲ度以上减少但未使rhIL-11治疗；4）血常规、肝功、肾功正常或基本正常；5）无严重心肺功能疾病、其他血小板减少疾病、急性重症感染、活动性出血以及治療前3个月有血栓栓塞病史。放疗部位为转移性肝病灶、转移性骨病灶。
1.2 方法
所有病例均为超级伽玛刀放疗，放射剂量根据肿瘤类型、大小及周边敏感组织等综合因素给予有效治疗剂量，超级伽玛刀为特有的绕人体轴360°旋转、拉弧式照射方式及三维适形放射治疗技术，对转移肿瘤进行治疗.其中肿瘤直径积〈2.5cm3的给予一次照射，肿瘤体积〉2.5cm3的行多次分割照射），将病例随机分为2组：
1）治疗组82例（A组）：放射治疗后出现血小板Ⅲ度以上减少者行rhIL-11治疗，治疗方法：rhIL-11 2mg（厦门特宝生物工程公司生产的特尔康），皮下注射，每日一次，用至 PLT上升至75×109/L或血小板绝对值升高50×109/L， 使用14天未达到正常则停用，同时予以密切观察出血倾向及对症支持治疗。
2）对照组78例（B组）：放射治疗后出现血小板Ⅲ度以上减少者不予rhIL-11注射治疗，仅予以密切观察有无出血倾向及对症支持治疗。
两组病例如有严重出血倾向时输注血小板，出现严重药物不良反应时及时停用相关药物。放疗结束4周后进行疗效评定。
1.3 观察指标
放疗结束后第1天测血小板数量，以后每天测1次血小板数量，直至血小板恢复正常。观察两组病例Ⅲ度以上损害发生率及持续时间、血小板恢复正常所需要的时间。评定标准：血小板毒性分度标准定为0度≥100×109/L、Ⅰ度75-99×109/L、Ⅱ度50-74×109/L、Ⅲ度 25-49×109/L、Ⅳ度，<25×109/L 1。疗效评价以国内《血液病诊断及疗效标准》2：①显效；5天内血小板升高≥100×109/L 或提高了20×109/L以上。②良效：10天内血小板升高≥100×109/L或提高了20×109/L以上。③进步：10天内血小板有所升高，未出现出血症状，但血小板未能升至100×109/L或未能净提高20×109/L。④无效：血小板未升高或继续下降，出现出血症状。以显效+良效计算总有效率。
1.4 统计学方法 应用统计学软件spss11.5计算，X2检验对数据进行统计学分析。P<0.05
为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组放疗后Ⅲ度以上血小板损害发生率。
通过统计学分析两组毒性反应无显著差异，无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2 观察两组Ⅲ度以上血小板减少治疗后总有效率。
通过统计学分析两组毒性反应有显著差异，有统计学意义（P<0.01），见表3。
2.3 讨论
重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，体外实验及动物实验均表明具有明显的促进巨核细胞的增殖和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板数量3，4，5，。rhIL-11能调节骨髓祖细胞的分化和成熟6。从1997年l1月起美国最先在临床上使用IL-11，试验表明其可明显提高外周血血小板数，增加骨髓巨核细胞数，防止化疗时血小板降至最低点，可减少给药组接受血小板输注的患者数目，并且发现外周白细胞无改变7。目前对于治疗血小板减少主要以输血小板、rhIL-11、重组血小板生成素治疗为主，由于血小板减少，影响了肿瘤病人的后续治疗的顺利进行，输血小板能减缓合并症的发生，但血小板输入副反应大，血小板维持时间短，多次输注血小板后可产生抗体，并增加血小板输注并发症的机率，且因为血源困难常常不能按时输入，重组血小板生成素效果好但费用高，而本研究所用的特尔康为国产rhIL-11，价格低，其效果好。有非常多的临床研究报道证明rhIL-11对于化疗后血小板减少的有效性，但研究放疗后血小板下降后rhIL-11的有效性报道不多。本文观察了160例行伽马刀治疗后出现血小板Ⅲ度以上损害的39例，发生率较高与选择病例有关，本文选择的病例均为既往化疗导致有血小板Ⅲ度以上减少的患者，发现治疗组使用rhIL-11治疗后，血小板数量明高于对照组，说明其可明显升高放疗后血小板数量。总之通过本文研究发现对于既往化疗导致有血小板Ⅲ度以上减少的患者不能因顾虑血小板停止治疗，出现明显癌痛需要镇痛治疗时可以选择放疗，rhIL-11作为一种促造血的生长因子，能明显改善放疗对血小板的毒性，价格低，使用方便，可为下一阶段治疗提供保障，值得进一步推广。
参考文献：
[1] 孙燕，石远凯. 临床肿瘤内科手册[M] 北京：人民卫生出版社 2008：142-143
[2] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].北京：北京科学出版社，2007：172-174.
[3] 杨光.IL一11基因修饰的基质细胞对造血细胞体外扩增的影响[J].第三军医大学学报，2001，23（1）：55-58.
[4] NASH R A，SEIDEL K，STORB R，et a1.Effects of rhlL-11on normal d0gs and after sublethal radiation[J].Exp Hematol，1995，23：389-396
[5] Wen CY，Ito M ，Matsuu M，et a1.Mechanism of the antiulcerogenic effect of IL-11 on acetic acid-induced gastric ulcer inrats [J].Life Sci，2002，70（25）：2997-3005.
[6] Chang M，Suen Y，Meng G，et a1.Differential mechamisms in the regulation of endogenous levels of thrombopoietin and interleukin-11 during thrombocytopenia insight into the regulation of production [J].Blood，2001，88（9）：3354-3362.
[7] Cotreau M M ，Stonis L，Strahs A，et a1.A multiple-dose，salty，tolerabity， pharmacokinetics and pharmacodynamic study of recombinant human interleukin 11（oprelvekin）[J].Biopharm Drug Dispos，2004，25 （7）：291-296.