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【摘要】 目的：对比耐药肺结核三种治疗方案的治疗效果，探讨个体性化疗方案的优越性，为临床治疗耐药肺结核提供参考。方法：收集本疾病预防控制中心2009年1月-2013年1月确诊并完成治疗的150例耐药的肺结核患者。50例患者采用标准化治疗方案[6Z Km （Am，Cm） Lfx （mfx） Cs （PAS，E） Pto/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto]，50例采用个体化治疗方案[6ZEMfxCs（Am）Pot/18ZEMfxPtoPas]治疗，50例采用经验性治疗方案（选择1种二线注射剂，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用6个月，选择2～3种口服二线药，选择顺序为对氨基水杨酸、环丝氨酸、丙硫异烟胺。培养转为阴性后再治疗至少18个月）。分析三种治疗方案对耐药肺结核患者的治疗效果。结果：个体化治疗方案的痰菌阴转率为70.00%，X线检查胸部病灶好转率为70.00%，均明显高于标准化治疗方案（58.00%、50.00%）和经验性治疗方案（34.00%、42.00%），比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：个体化治疗方案治疗耐药肺结核效果显著好于标准化治疗方案和经验性治疗方案。
【关键词】 耐药肺结核； 标准化治疗方案； 个体化治疗方案； 经验性治疗方案； 效果分析
【Abstract】 Objective：To compare the effect of the three different treatment plans for multi-drug resistant tuberculosis and explore the superiority of individualized treatment so as to provide the reference for the clinical treatment of drug-resistant tuberculosis.Method：150 patients with drug-resistant tuberculosis in our center from January 2009 to January 2013 were selected.Among them，50 patients were given standard treatment [6Z Km （Am，Cm） Lfx （MFX） Cs （PAS，E） Pto/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto]，50 patients were given individualized treatment [6ZEMfxCs （Am） Pot/ 18ZEMfxPtoPas] and the other 50 cases were given experienced treatment（one second-line injection was chosen from kanamycin and Amikacin，if the resistance happened，then selected capreomycin.The Injection had to be used for at least 6 months.2-3 oral second-line drugs were chosen，the select order was amino acid，cycloserine and protionamide.The treatment continued for at least 18 months after the cultures turned negative）.The therapeutic effect of three therapeutic schemes for patients with drug-resistant tuberculosis were analysed.Result：The sputum negative conversion rate （70.00%） and X-ray improvement rate（70.00%） of the individualized treatment group were significantly higher than that of the standard treatment group（58.00%，50.00%） and the experienced treatment group（34.00%，42.00%），the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：For the treatment of drug resistant tuberculosis，the individualized treatment plan is better than the standard and experienced treatment plan.
【Key words】 Drug resistant tuberculosis； Standard treatment plan； Experienced treatment plan； Individualized treatment plan； Efficacy analysis
First-author’s address：Disease Prevention and Control Center of Qihe County，Qihe 251100，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.17.055
肺结核是一种历史悠久、传染性极强的呼吸系统疾病，其主要的致病菌是结核分枝杆菌。本病是营养相关性疾病，在发展中国家广泛存在[1]。根据我国第四次肺结核流行病学调查显示，我国有近半数的人口感染过结核杆菌，其中，活动性肺结核患者450万，涂阳患者150万，发病人数在世界仅次于印度居第2位[2-3]。由于本病是一种营养相关性疾病，患者感染后，机体抵抗力下降，而且出现治疗效果不满意的情况[4]。然而随着化学药物的广泛应用或者滥用，耐药的结核病对结核病控制产生了严重的威胁。耐药的肺结核病是指从患者分离出的结核菌至少耐异烟肼及利福平或两种以上抗结核药物的结核病，使得以这两种药物为核心的标准化方案失去了疗效[5]。耐药肺结核病人病程长，痰菌不易阴转，传染性强，易导致原发耐药病人的产生，给结核病的控制带来极大的困难，因此，如何防治耐药结核病已经成为临床上亟待解决的问题。目前的治疗方案类型主要包括个体化方案、经验性方案（Empirical therapy，ET ）、标准化方案（Standardization therapy，ST）[6]。个体化治疗（individualized drug therapy，IDT）是以每个患者的信息为基础决定治疗方针，为探讨个体化治疗方案与其他治疗方案在耐药肺结核治疗中的作用，笔者回顾性分析了2009年1月-2013年1月在本疾病预防控制中心接受治疗的150例耐药肺结核病患者资料发现，个体化治疗方案较标准化治疗方案、经验治疗方案在痰菌阴转、胸部影像吸收方面均取得了较好的疗效。现报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2009年1月-2013年1月在本疾病预防控制中心接受治疗的150例耐药肺结核病患者，其中标准化方案组（ST组）50例，个体化方案组（IDT组）50例，经验性治疗方案（ET组）50例。ST组50例，男22例，女28例，年龄21～62岁，平均37岁；IDT组50例，男24例，女26例，年龄22～60岁，平均38岁；ET组50例，男23例，女27例，年龄22～60岁，平均39岁。三组患者的年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准 痰结核分枝杆菌阳性，且同时对异烟肼或利福平或两种以上药物有耐药性；有明显结核中毒症状和呼吸道症状；胸片或胸部CT病变明确，有或无空洞；无喹诺酮类药物过敏史；无严重心、肝、肾疾病及糖尿病；年龄21～63岁，非孕期或哺乳期。
1.3 方法
1.3.1 标准化治疗方案 6Z Km （Am，Cm） Lfx （mfx） Cs （PAS，E） Pot/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto。方案说明：（1）Lfx，1次/d，Z、Pto，2次/d；Pto从小剂量（250 mg/d）开始使用，3～5 d后加大至足量（750 mg/d）；（2）注射器用药1次/d；（3）使用Cs 250 mg时，加入维生素B6 50 mg。
1.3.2 个体化治疗方案 根据痰结核菌培养的药敏结果，当标准化方案药物不能组成有效的组合时，组成个体化方案。6ZEMfxCs（Am）Pot/ 18ZEMfxPtoPas。方案注解：以Z、E、Mfx、Pto为核心，Cs（Am）注射6个月，除注射剂外其余药物均需全程使用，总疗程24个月。
1.3.3 经验性治疗方案 选择1种二线注射剂，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用6个月，选择2～3种口服二线药，选择顺序为对氨基水杨酸、环丝氨酸、丙硫异烟胺。培养转为阴性后再治疗至少18个月。
1.3.4 检查 治疗前查血、尿、便及肝肾功能，痰结核菌培养，药敏试验，肺部X线平片（或肺CT）。治疗期间，每月查肝、肾功能1次，痰结核菌涂片3次，每2～3个月进行痰结核菌培养及肺CT检查。结核分枝杆菌耐药性测定，应用改良罗氏培养基，按《结核病诊断细菌学检验规程》规定的标准执行。
1.4 观察指标 记录痰涂片、肺部X线平片（或肺CT）等检查结果及不良反应的发生情况，各组间进行比较。
1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗后三组患者痰菌阴转阴率情况比较 IDT组中的痰菌阴转率为70.00%（35/50），ST组转阴率为58.00%（29/50），ET组转阴率为34.00%（17/50）。IDT组的痰菌转阴率高于ST组及ET组，差异有统计学意义（ 字2=4.58，P<0.05）。
2.2 治疗后三组患者病变改善情况比较 IDT组中的X线检查胸部病灶好转率明显高于ST组及ET组，差异有统计学意义（ 字2=15.62，P<0.05）。见表1。
2.3 三组患者不良反应发生情况比较 150例耐药肺结核患者治疗过程中共有20例出现不良反应，主要表现为皮疹、胃肠道反应、头疼眩晕，肝功能异常等症状。IDT组的不良反应率低于ST组和ET组，差异有统计学意义（ 字2=3.18，P<0.05）。见表2。
3 讨论
现代社会，尤其是21世纪，科技的巨大进步，社会财富的不断积累，使人们的生活水平大幅度提高，营养过剩成为导致多种疾病发生、发展的重要因素，如高血压、糖尿病等。但是，仍存在收入较低、生活条件较差的人群，如偏远山区等地的人民群众等[7]。肺结核的发生不但是由于结核杆菌的感染，还和机体的免疫功能有关，营养状况差是导致本病发生、发展及不易治愈的重要因素[8]。有研究显示，世界上大约有1/3的人群感染有肺结核杆菌，而该菌属于肺结核常见致病菌[9]。肺结核属于发病率与病死率皆较高的疾病，这在发展中国家体现尤甚。我国近几年人口增长快、环境污染加剧及老龄化加剧等，使得肺结核发病率与死亡率逐年上升，已经成为肺结核高负担国家，每年肺结核发生人数在130万左右，同时死于肺结核的则有20万左右，必须引起高度重视[10]。
肺结核是由结核分枝杆菌感染引起的慢性肺部传染病，其基本病理特征为渗出、增生、干酪样坏死等，可形成空洞[11]。我国倡导的结核病化疗的五项原则是：早期，抓紧第一次发现的初治患者尤其是初治痰涂片阳性患者的治疗；联用，几种抗结核药物联用可增强疗效，减少耐药性的发生；适量，用药量过大或不足，易产生不良反应或耐药性；规律，化疗成功的关键之一就是有规律地按方案用药；全程，遵照合理的疗程坚持按规定时间用药，决不可因症状消失或痰菌刚刚转阴而提前停药[12]。
本研究对三种治疗方案结果进行分析之后发现，标准化治疗方案的阴转比率为58.00%，高于经验性治疗方案的阴转比率，达到了一定的治疗效果。在经验性治疗组中，转阴比率为34.00%。尽管达到了一定的治疗效果，但病灶恶化的比例却高达18.00%。经验性治疗，虽然对临床检验要求相对要低，但是临床医师需详细了解患者的治疗用药史，以及对当地喹诺酮类抗生素及氨基甙类抗生素的应用需要做充分的了解 [13]。
从个体化方案组治疗效果分析中来看，痰菌阴转率为70.00%，胸部X线吸收好转率为70.00%，疗效高于标准化方案及经验性方案。在经过个体化方案治疗后，其恶化比率也控制在5%以内，对耐药患者的治疗有积极作用，可取得满意疗效，是一种安全有效的治疗方案。痰菌尚未阴转的病例中，有的为厚壁空洞、毁损肺，有的为并发症及反复感染情况。加强临床控制管理及对患者的健康教育力度，树立患者战胜疾病的信心及对社会不利因素的重视程度，以最大限度地减少社会影响及控制耐药菌的传播[14-15]。由于耐药肺结核患者的结核杆菌耐药情况有所不同，因此对于耐药性肺结核的治疗方案必须高度个体化，治疗方案的确定要充分考虑到病人的个体差异、强调个体化原则。目前已有一些应用个体化方案成功治疗耐药肺结核的案例，如结合外科手术治疗、免疫治疗、营养支持治疗以及中西医相结合的治疗方案等[16]。但是制定个体化方案，必须有结核菌培养及药敏检查，这就对临床检验有很高的要求，在贫困地区及边远地区推广有一定的难度。 在三种治疗方案中都出现了不良反应。化疗过程中，大剂量、多种类药物的应用会导致肝、肾、胃肠道以及关节等的损害，尤以肝损害严重[17]。除了定期对患者进行肝功能检查之外，还要应用一些护肝药物，加强护肝治疗。对其他症状的发生，应及时给予相应的对症治疗，以使患者能够完成整个疗程的抗结核治疗。耐药肺结核病患者肺内伴有广泛纤维病变，厚壁空洞等不可逆病变，而且患者常反复感染、咯血，因此，需密切监护患者，防止各种并发症的发生[18]。除此之外，肺结核疾病的传染性也应引起重视，尤其是咯血患者，应严格执行消毒隔离制度，防止院内感染等情况的发生。
参考文献
[1]胡克.结核病影响因素研究进展[J].中国医学创新，2013，10（4）：160-162.
[2] Burns K E，Liu W T，Boshoff H I，et al.Proteasomal protein degradation in Mycobacteria is dependent upon a prokaryotic ubiquitin-like protein[J].Journal of Biological Chemistry，2009，284（5）：3069-3075.
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（收稿日期：2015-01-05） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 耐药肺结核； 标准化治疗方案； 个体化治疗方案； 经验性治疗方案； 效果分析
【Abstract】 Objective：To compare the effect of the three different treatment plans for multi-drug resistant tuberculosis and explore the superiority of individualized treatment so as to provide the reference for the clinical treatment of drug-resistant tuberculosis.Method：150 patients with drug-resistant tuberculosis in our center from January 2009 to January 2013 were selected.Among them，50 patients were given standard treatment [6Z Km （Am，Cm） Lfx （MFX） Cs （PAS，E） Pto/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto]，50 patients were given individualized treatment [6ZEMfxCs （Am） Pot/ 18ZEMfxPtoPas] and the other 50 cases were given experienced treatment（one second-line injection was chosen from kanamycin and Amikacin，if the resistance happened，then selected capreomycin.The Injection had to be used for at least 6 months.2-3 oral second-line drugs were chosen，the select order was amino acid，cycloserine and protionamide.The treatment continued for at least 18 months after the cultures turned negative）.The therapeutic effect of three therapeutic schemes for patients with drug-resistant tuberculosis were analysed.Result：The sputum negative conversion rate （70.00%） and X-ray improvement rate（70.00%） of the individualized treatment group were significantly higher than that of the standard treatment group（58.00%，50.00%） and the experienced treatment group（34.00%，42.00%），the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：For the treatment of drug resistant tuberculosis，the individualized treatment plan is better than the standard and experienced treatment plan.
【Key words】 Drug resistant tuberculosis； Standard treatment plan； Experienced treatment plan； Individualized treatment plan； Efficacy analysis
First-author’s address：Disease Prevention and Control Center of Qihe County，Qihe 251100，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.17.055
肺结核是一种历史悠久、传染性极强的呼吸系统疾病，其主要的致病菌是结核分枝杆菌。本病是营养相关性疾病，在发展中国家广泛存在[1]。根据我国第四次肺结核流行病学调查显示，我国有近半数的人口感染过结核杆菌，其中，活动性肺结核患者450万，涂阳患者150万，发病人数在世界仅次于印度居第2位[2-3]。由于本病是一种营养相关性疾病，患者感染后，机体抵抗力下降，而且出现治疗效果不满意的情况[4]。然而随着化学药物的广泛应用或者滥用，耐药的结核病对结核病控制产生了严重的威胁。耐药的肺结核病是指从患者分离出的结核菌至少耐异烟肼及利福平或两种以上抗结核药物的结核病，使得以这两种药物为核心的标准化方案失去了疗效[5]。耐药肺结核病人病程长，痰菌不易阴转，传染性强，易导致原发耐药病人的产生，给结核病的控制带来极大的困难，因此，如何防治耐药结核病已经成为临床上亟待解决的问题。目前的治疗方案类型主要包括个体化方案、经验性方案（Empirical therapy，ET ）、标准化方案（Standardization therapy，ST）[6]。个体化治疗（individualized drug therapy，IDT）是以每个患者的信息为基础决定治疗方针，为探讨个体化治疗方案与其他治疗方案在耐药肺结核治疗中的作用，笔者回顾性分析了2009年1月-2013年1月在本疾病预防控制中心接受治疗的150例耐药肺结核病患者资料发现，个体化治疗方案较标准化治疗方案、经验治疗方案在痰菌阴转、胸部影像吸收方面均取得了较好的疗效。现报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2009年1月-2013年1月在本疾病预防控制中心接受治疗的150例耐药肺结核病患者，其中标准化方案组（ST组）50例，个体化方案组（IDT组）50例，经验性治疗方案（ET组）50例。ST组50例，男22例，女28例，年龄21～62岁，平均37岁；IDT组50例，男24例，女26例，年龄22～60岁，平均38岁；ET组50例，男23例，女27例，年龄22～60岁，平均39岁。三组患者的年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准 痰结核分枝杆菌阳性，且同时对异烟肼或利福平或两种以上药物有耐药性；有明显结核中毒症状和呼吸道症状；胸片或胸部CT病变明确，有或无空洞；无喹诺酮类药物过敏史；无严重心、肝、肾疾病及糖尿病；年龄21～63岁，非孕期或哺乳期。
1.3 方法
1.3.1 标准化治疗方案 6Z Km （Am，Cm） Lfx （mfx） Cs （PAS，E） Pot/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto。方案说明：（1）Lfx，1次/d，Z、Pto，2次/d；Pto从小剂量（250 mg/d）开始使用，3～5 d后加大至足量（750 mg/d）；（2）注射器用药1次/d；（3）使用Cs 250 mg时，加入维生素B6 50 mg。
1.3.2 个体化治疗方案 根据痰结核菌培养的药敏结果，当标准化方案药物不能组成有效的组合时，组成个体化方案。6ZEMfxCs（Am）Pot/ 18ZEMfxPtoPas。方案注解：以Z、E、Mfx、Pto为核心，Cs（Am）注射6个月，除注射剂外其余药物均需全程使用，总疗程24个月。
1.3.3 经验性治疗方案 选择1种二线注射剂，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用6个月，选择2～3种口服二线药，选择顺序为对氨基水杨酸、环丝氨酸、丙硫异烟胺。培养转为阴性后再治疗至少18个月。
1.3.4 检查 治疗前查血、尿、便及肝肾功能，痰结核菌培养，药敏试验，肺部X线平片（或肺CT）。治疗期间，每月查肝、肾功能1次，痰结核菌涂片3次，每2～3个月进行痰结核菌培养及肺CT检查。结核分枝杆菌耐药性测定，应用改良罗氏培养基，按《结核病诊断细菌学检验规程》规定的标准执行。
1.4 观察指标 记录痰涂片、肺部X线平片（或肺CT）等检查结果及不良反应的发生情况，各组间进行比较。
1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗后三组患者痰菌阴转阴率情况比较 IDT组中的痰菌阴转率为70.00%（35/50），ST组转阴率为58.00%（29/50），ET组转阴率为34.00%（17/50）。IDT组的痰菌转阴率高于ST组及ET组，差异有统计学意义（ 字2=4.58，P<0.05）。
2.2 治疗后三组患者病变改善情况比较 IDT组中的X线检查胸部病灶好转率明显高于ST组及ET组，差异有统计学意义（ 字2=15.62，P<0.05）。见表1。
2.3 三组患者不良反应发生情况比较 150例耐药肺结核患者治疗过程中共有20例出现不良反应，主要表现为皮疹、胃肠道反应、头疼眩晕，肝功能异常等症状。IDT组的不良反应率低于ST组和ET组，差异有统计学意义（ 字2=3.18，P<0.05）。见表2。
3 讨论
现代社会，尤其是21世纪，科技的巨大进步，社会财富的不断积累，使人们的生活水平大幅度提高，营养过剩成为导致多种疾病发生、发展的重要因素，如高血压、糖尿病等。但是，仍存在收入较低、生活条件较差的人群，如偏远山区等地的人民群众等[7]。肺结核的发生不但是由于结核杆菌的感染，还和机体的免疫功能有关，营养状况差是导致本病发生、发展及不易治愈的重要因素[8]。有研究显示，世界上大约有1/3的人群感染有肺结核杆菌，而该菌属于肺结核常见致病菌[9]。肺结核属于发病率与病死率皆较高的疾病，这在发展中国家体现尤甚。我国近几年人口增长快、环境污染加剧及老龄化加剧等，使得肺结核发病率与死亡率逐年上升，已经成为肺结核高负担国家，每年肺结核发生人数在130万左右，同时死于肺结核的则有20万左右，必须引起高度重视[10]。
肺结核是由结核分枝杆菌感染引起的慢性肺部传染病，其基本病理特征为渗出、增生、干酪样坏死等，可形成空洞[11]。我国倡导的结核病化疗的五项原则是：早期，抓紧第一次发现的初治患者尤其是初治痰涂片阳性患者的治疗；联用，几种抗结核药物联用可增强疗效，减少耐药性的发生；适量，用药量过大或不足，易产生不良反应或耐药性；规律，化疗成功的关键之一就是有规律地按方案用药；全程，遵照合理的疗程坚持按规定时间用药，决不可因症状消失或痰菌刚刚转阴而提前停药[12]。
本研究对三种治疗方案结果进行分析之后发现，标准化治疗方案的阴转比率为58.00%，高于经验性治疗方案的阴转比率，达到了一定的治疗效果。在经验性治疗组中，转阴比率为34.00%。尽管达到了一定的治疗效果，但病灶恶化的比例却高达18.00%。经验性治疗，虽然对临床检验要求相对要低，但是临床医师需详细了解患者的治疗用药史，以及对当地喹诺酮类抗生素及氨基甙类抗生素的应用需要做充分的了解 [13]。
从个体化方案组治疗效果分析中来看，痰菌阴转率为70.00%，胸部X线吸收好转率为70.00%，疗效高于标准化方案及经验性方案。在经过个体化方案治疗后，其恶化比率也控制在5%以内，对耐药患者的治疗有积极作用，可取得满意疗效，是一种安全有效的治疗方案。痰菌尚未阴转的病例中，有的为厚壁空洞、毁损肺，有的为并发症及反复感染情况。加强临床控制管理及对患者的健康教育力度，树立患者战胜疾病的信心及对社会不利因素的重视程度，以最大限度地减少社会影响及控制耐药菌的传播[14-15]。由于耐药肺结核患者的结核杆菌耐药情况有所不同，因此对于耐药性肺结核的治疗方案必须高度个体化，治疗方案的确定要充分考虑到病人的个体差异、强调个体化原则。目前已有一些应用个体化方案成功治疗耐药肺结核的案例，如结合外科手术治疗、免疫治疗、营养支持治疗以及中西医相结合的治疗方案等[16]。但是制定个体化方案，必须有结核菌培养及药敏检查，这就对临床检验有很高的要求，在贫困地区及边远地区推广有一定的难度。 在三种治疗方案中都出现了不良反应。化疗过程中，大剂量、多种类药物的应用会导致肝、肾、胃肠道以及关节等的损害，尤以肝损害严重[17]。除了定期对患者进行肝功能检查之外，还要应用一些护肝药物，加强护肝治疗。对其他症状的发生，应及时给予相应的对症治疗，以使患者能够完成整个疗程的抗结核治疗。耐药肺结核病患者肺内伴有广泛纤维病变，厚壁空洞等不可逆病变，而且患者常反复感染、咯血，因此，需密切监护患者，防止各种并发症的发生[18]。除此之外，肺结核疾病的传染性也应引起重视，尤其是咯血患者，应严格执行消毒隔离制度，防止院内感染等情况的发生。
参考文献
[1]胡克.结核病影响因素研究进展[J].中国医学创新，2013，10（4）：160-162.
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（收稿日期：2015-01-05） （本文编辑：蔡元元）