论文部分内容阅读
摘要：胃食管反流病是一种多因素过程，是人类上消化道最常见的疾病之一。胃反流病的发病机制复杂，是由于保护食管的防御因素如解剖学上的抗反流屏障、食管酸的清除、食管屏障的粘膜上皮成分以及来自胃和十二指肠的侵袭因子之间的失衡所致在胃反流过程中，影响食管黏膜的重要的胃源侵袭性内源性因素主要包括胃酸和胃蛋白酶活性。此外COX有两种异构体参与炎症和肿瘤的发生，也因COX参与炎性反应与腫瘤作用的发生，因此反流性食管炎的危害性也随之者加。
关键词：反流性食管炎;胃食管返流病;质子泵抑制剂;COX
【中图分类号】R333.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）10-079-01
1胃食管反流病食管损伤机制
胃食管反流病（GERD，Gastroesophageal reflux disease）是一种多因素过程，是人类上消化道最常见的疾病之一[1]。胃反流病的发病机制复杂，在细胞水平上，由于氢离子扩散到黏膜，导致组织酸化和坏死的粘膜损害。研究表明，在pH值小于3时，酸单独作用对食管黏膜损伤较轻，但酸与微量胃蛋白酶联合作用可导致黏膜的严重损伤，增加食管黏膜对氢离子的通透性，引起食管黏膜结构的形态学改变和局部出血[2–4]。
2环氧合酶的作用
环氧合酶（COX，cyclooxygenases）有两种异构体参与炎症和肿瘤的发生。组成型COX-1在大多数组织中稳态表达，而被众多细胞因子激活的可诱导亚型COX-2在炎症组织中可检测到 [5，6]。实验和临床证据表明，COX-2衍生的前列腺素（PG，prostaglandins ）在未来肠型腺上皮细胞（BE）和肠型腺上皮细胞（EAC）的进展中发挥主要作用 [7]。在动物和人类中，致癌过程与COX-2过表达和PG生成密切相关，与细胞黏附减少、细胞增殖和转移形成增加、血管生成增强、凋亡减少和增加有关。选择性COX-2抑制剂和非甾体抗炎药的治疗已被证明可以降低EAC发展的风险，然而，这些药物的治疗作用是值得怀疑的，因为这些COX-2抑制剂被报道会产生局部和全身的不良反应[8]。BE的治疗主要基于减少食管反流胃酸含量的质子泵抑制剂（PPI，proton puminhibitors ）的长期使用和旨在恢复高压区的手术，以限制食管远端暴露于刺激性胃十二指肠反流[9]。此外，这两种方法还与各种内镜黏膜消融技术（如氩气等离子束凝固术APC，argon plasma beam coagulation）结合使用。所有这些步骤都被证明可以增强GE接点区域的再上皮化过程。
3结论
长期使用PPI已被证明对GERD和BE患者有效。这些抗分泌药物被证明可以缓解疼痛，防止狭窄形成，耐受性相对较好，安全性较高。然而，长期服用PPI的常见副作用是高胃泌素血症，随后在BE中观察到COX-2表达上调和PG活性增加。这些作用可以通过胃泌素通过CCK_2受体直接介导，也可以通过表皮生长因子诱导的间接途径，通过表皮生长因子/转化生长因子α受体反式激活上调COX-2的表达。抑酸药物（PPI）联合或不联合选择性COX-2抑制剂抑制诱导性COX-2活性是否可作为治疗实验动物和人类BE的有效药物，尚需进一步研究。
参考文献：
1.Dent，J.;El-Serag，H.B.;Wallander，M.A.;Johansson，S. Epidemiology of gastroesophageal reflux
disease：A systemic review. Gut 2005，54，710-717.
2.Takeuchi，K.;Nagahama，K. Animal model of acid-reflux esophagitis：Pathogenic roles of acid/pepsin，prostaglandins，and amino acids. BioMed Res. Int. 2014，2014，532594.
3.Zayachkivska，O.;Pshyk-Titko，I.;Hrycevych，N.;Savytska，M. New insight into oseophageal injury andprotection in physiologically relevant animal models. J. Physiol. Pharmacol. 2014，65，295-307.
4.Naito，Y .;Uchiyama，K.;Kuroda，M.;Takagi，T.;Kokura，S.;Yoshida，N.;Ichikawa，H.;Yoshikawa，T. Role of pancreatic trypsin in chronic esophagitis induced by gastroduodenal reflux in rats. J. Gastroenterol. 2006，41，198-208.
5.Evett，G.E.;Xie，W.;Chipman，J.G.;Robertson，D.I.;Simmons，D.L. Prostaglandin G/H synthase isoenzyme 2 expression in fibroblasts：Regulation by dexamethasone，mitogens and oncogenes. Arch. Biochem. Biophys.1993，306，169-177.
6.Kaur，B.S.;Triadafilopoulos，G. Acid-and bile-induced PGE2release and hyperproliferation in Barrett’s esophagus are COX-2 and PKC-epsilon dependent. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002，283，G327-G334.
7.Gately ，S.;Li，W.W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis：A target for antiangiogenetic therapy .Semin. Oncol. 2004，31，2-11.
8.Kuramochi，H.;Vallbohmer，D.;Uchida，K.;Schneider，S.;Hamoui，N.;Shimizu，D.;Chandrasoma，P .T.;Demeester，T.R.;Danenberg，K.D.;Danenberg，P .V .;et al. Quantitative，tissue-specific analysis of cyclooxygenase gene expression in the pathogenesis of Barrett’s adenocarcinoma. J. Gastrointest. Surg.2004，8，1007-1016.
9.Tsuji，H.;Fuse，Y .;Fujino，K.H.;Kodama，T. Healing process of experimental esophageal ulcers induced by acetic acid in rats. Scand. J. Gastroenterol. 1989，24，6-10.
关键词：反流性食管炎;胃食管返流病;质子泵抑制剂;COX
【中图分类号】R333.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）10-079-01
1胃食管反流病食管损伤机制
胃食管反流病（GERD，Gastroesophageal reflux disease）是一种多因素过程，是人类上消化道最常见的疾病之一[1]。胃反流病的发病机制复杂，在细胞水平上，由于氢离子扩散到黏膜，导致组织酸化和坏死的粘膜损害。研究表明，在pH值小于3时，酸单独作用对食管黏膜损伤较轻，但酸与微量胃蛋白酶联合作用可导致黏膜的严重损伤，增加食管黏膜对氢离子的通透性，引起食管黏膜结构的形态学改变和局部出血[2–4]。
2环氧合酶的作用
环氧合酶（COX，cyclooxygenases）有两种异构体参与炎症和肿瘤的发生。组成型COX-1在大多数组织中稳态表达，而被众多细胞因子激活的可诱导亚型COX-2在炎症组织中可检测到 [5，6]。实验和临床证据表明，COX-2衍生的前列腺素（PG，prostaglandins ）在未来肠型腺上皮细胞（BE）和肠型腺上皮细胞（EAC）的进展中发挥主要作用 [7]。在动物和人类中，致癌过程与COX-2过表达和PG生成密切相关，与细胞黏附减少、细胞增殖和转移形成增加、血管生成增强、凋亡减少和增加有关。选择性COX-2抑制剂和非甾体抗炎药的治疗已被证明可以降低EAC发展的风险，然而，这些药物的治疗作用是值得怀疑的，因为这些COX-2抑制剂被报道会产生局部和全身的不良反应[8]。BE的治疗主要基于减少食管反流胃酸含量的质子泵抑制剂（PPI，proton puminhibitors ）的长期使用和旨在恢复高压区的手术，以限制食管远端暴露于刺激性胃十二指肠反流[9]。此外，这两种方法还与各种内镜黏膜消融技术（如氩气等离子束凝固术APC，argon plasma beam coagulation）结合使用。所有这些步骤都被证明可以增强GE接点区域的再上皮化过程。
3结论
长期使用PPI已被证明对GERD和BE患者有效。这些抗分泌药物被证明可以缓解疼痛，防止狭窄形成，耐受性相对较好，安全性较高。然而，长期服用PPI的常见副作用是高胃泌素血症，随后在BE中观察到COX-2表达上调和PG活性增加。这些作用可以通过胃泌素通过CCK_2受体直接介导，也可以通过表皮生长因子诱导的间接途径，通过表皮生长因子/转化生长因子α受体反式激活上调COX-2的表达。抑酸药物（PPI）联合或不联合选择性COX-2抑制剂抑制诱导性COX-2活性是否可作为治疗实验动物和人类BE的有效药物，尚需进一步研究。
参考文献：
1.Dent，J.;El-Serag，H.B.;Wallander，M.A.;Johansson，S. Epidemiology of gastroesophageal reflux
disease：A systemic review. Gut 2005，54，710-717.
2.Takeuchi，K.;Nagahama，K. Animal model of acid-reflux esophagitis：Pathogenic roles of acid/pepsin，prostaglandins，and amino acids. BioMed Res. Int. 2014，2014，532594.
3.Zayachkivska，O.;Pshyk-Titko，I.;Hrycevych，N.;Savytska，M. New insight into oseophageal injury andprotection in physiologically relevant animal models. J. Physiol. Pharmacol. 2014，65，295-307.
4.Naito，Y .;Uchiyama，K.;Kuroda，M.;Takagi，T.;Kokura，S.;Yoshida，N.;Ichikawa，H.;Yoshikawa，T. Role of pancreatic trypsin in chronic esophagitis induced by gastroduodenal reflux in rats. J. Gastroenterol. 2006，41，198-208.
5.Evett，G.E.;Xie，W.;Chipman，J.G.;Robertson，D.I.;Simmons，D.L. Prostaglandin G/H synthase isoenzyme 2 expression in fibroblasts：Regulation by dexamethasone，mitogens and oncogenes. Arch. Biochem. Biophys.1993，306，169-177.
6.Kaur，B.S.;Triadafilopoulos，G. Acid-and bile-induced PGE2release and hyperproliferation in Barrett’s esophagus are COX-2 and PKC-epsilon dependent. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002，283，G327-G334.
7.Gately ，S.;Li，W.W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis：A target for antiangiogenetic therapy .Semin. Oncol. 2004，31，2-11.
8.Kuramochi，H.;Vallbohmer，D.;Uchida，K.;Schneider，S.;Hamoui，N.;Shimizu，D.;Chandrasoma，P .T.;Demeester，T.R.;Danenberg，K.D.;Danenberg，P .V .;et al. Quantitative，tissue-specific analysis of cyclooxygenase gene expression in the pathogenesis of Barrett’s adenocarcinoma. J. Gastrointest. Surg.2004，8，1007-1016.
9.Tsuji，H.;Fuse，Y .;Fujino，K.H.;Kodama，T. Healing process of experimental esophageal ulcers induced by acetic acid in rats. Scand. J. Gastroenterol. 1989，24，6-10.