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遗传代谢性肝病是一类由于遗传性酶缺陷引起的肝脏代谢障碍性疾病。它的种类繁多，就单一病种而言，发病率并不高，但总体发病率却不容忽视。代谢性肝病临床表现缺乏特异性，同时可与其他获得性肝损伤重叠，如病毒性肝炎、酒精性肝损伤等，使得临床表现更加复杂、诊断较为困难，容易造成漏诊和误诊。
据文献报道，30%以上的遗传代谢性疾病要经过 5～10位医生的诊治；48.3%的患者被误诊为其他疾病；误诊时间长达5年或更长。因此，如何快速、精准识别和分型是遗传代谢性肝病的重要研究内容。基因检测对于遗传代谢性肝病的快速筛查和亚型识别具有优势，但由于涉及到的基因数量多并且存在较高的遗传异质性和表型异质性，遗传诊断极具挑战性。
为解决这个难题，陆军军医大学西南医院感染病科邓国宏教授团队历时2年，克服遗传代谢性肝病种类繁多、亚型各异、基因变异广泛、复杂性高、临床解读困难等技术障碍，搭建了高通量测序平台、最佳测序策略以及生物信息学自主分析平台，基于这个平台，研发建立了一套基于高通量测序的NGS panel遗传代谢性肝病精准检测新技术。该panel包含了43個明确的致病基因、覆盖目标基因的703个外显子区共计116.8kb靶区域，可对包括肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原储积病、遗传性高胆红素血症、卟啉病、遗传性血色病、瓜氨酸血症、戈谢病、进行性家族性肝内胆汁淤积症等在内的20个病种、41个亚型进行精准识别和分型。
与传统的一代测序或低通量芯片相比较，致病基因panelNGS技术的通量高、分析量相对较小、经济实用，避免了一代测序通量低、芯片检测发现能力不足等临床应用瓶颈问题。与此同时，邓国宏教授团队还建立了一套基于高通量测序的全外显子组测序（WES）遗传代谢性肝病精准检测技术，作为NGS panel技术的补充。
目前，借助该技术已检测90例患者，协助感染科、消化科、神经内科及部分外院科室诊断疑难罕见病例82例，提升了学科在遗传代谢性肝病方面的诊断识别能力，也为患者得到及时诊治提供了新的手段。
案例1：确诊为慢性乙肝多年的17岁男性患者，因青春期第二性征不发育，生长迟滞，身材矮小，多年来辗转多家医院未得到诊治，本次因慢性乙肝复诊来院就诊。门诊医师敏锐地抓住患者在发育生长迟滞的同时，存在肝大、脂肪肝、高尿酸血症、血糖偏低、肝脏多发占位等伴随症状和体征，通过完善影像学检查、肝组织病理、基因测序等检查，明确了患者肝细胞内大量糖原沉积，确诊肝糖原累积病（GSD）。GSD为单基因突变所致的遗传性肝病，有9个致病基因7个亚型，早期遗传筛查确定亚型至关重要。通过本新技术检测发现本患者G6PC基因外显子5上存在经典的c.G648T（p.L216L， NM_000151）纯合变异，将表型明确为GSD Ia亚型。通过口服“生玉米淀粉”这一唯一有效的精准治疗手段，使得患者病情在近一年内得到极大改善，开始生长发育，一年内长高17cm，第二性征开始显现。
案例2：14岁男性患者，因骨折术前检查示胆碱酯酶含量极度偏低，来我院寻求查明原因，生化检测提示胆碱酯酶CHE 32U/L （5000-12000U/L），其余无明显异常，斯坦福-比奈智商测试测得智商偏低。经NGS panel基因检测，发现患者BCHE基因外显子2上存在Lys25Stop和Asn134Lysfs的复合杂合变异，分别来自携带者父亲和母亲，其弟弟未检出变异，患者确诊为假性胆碱酯酶缺乏症。该疾病是BCHE基因突变导致胆碱酯酶活性降低或丧失的遗传性疾病，这种异常可导致患者不能正常水解某些麻醉药物（如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱），致神经肌肉接头处麻醉药物集聚过多进而出现呼吸停止。本患者根据基因检测结果指导术中麻醉精准用药，避免了不良事件发生。
NGS panel基因检测技术可以一次性同时检测以下20种疾病的43个致病基因的突变：1.肝豆状核变性；2.α1抗胰蛋白酶缺乏症；3.糖原储积病；4.瓜氨酸血症；5.精氨琥珀酸裂解酶缺乏症；6.血色病（血色素沉着症）；7.卟啉病；8. 囊性纤维变性（遗传性胰腺病）；9.先天性胆汁酸合成障碍；10.胆汁酸合成障碍；11.戈谢病（葡糖脑苷脂病）；12.遗传性果糖不耐受；13.胆固醇酯贮积病（酸性脂酶缺乏症）；14.Gilbert综合征（遗传性非结合胆红素血症）；15.Dubin-Johnson综合征（遗传性结合胆红素增高I型）；16.Rotor综合征（遗传性结合胆红素增高Ⅱ型）；17.进行性家族性肝内胆汁淤积症；18.关节炎、肾功不全并胆汁淤积症；19.Alagille综合征；20.假性胆碱酯酶缺乏症。
适宜推荐人群：（1）上述20种疾病疑似患者；（2）确诊患者的同胞兄弟姐妹，尤其是有相似症状者；（3）确诊患者的子女，有检测需求者；（4）其他有体检检测需求者。
据文献报道，30%以上的遗传代谢性疾病要经过 5～10位医生的诊治；48.3%的患者被误诊为其他疾病；误诊时间长达5年或更长。因此，如何快速、精准识别和分型是遗传代谢性肝病的重要研究内容。基因检测对于遗传代谢性肝病的快速筛查和亚型识别具有优势，但由于涉及到的基因数量多并且存在较高的遗传异质性和表型异质性，遗传诊断极具挑战性。
为解决这个难题，陆军军医大学西南医院感染病科邓国宏教授团队历时2年，克服遗传代谢性肝病种类繁多、亚型各异、基因变异广泛、复杂性高、临床解读困难等技术障碍，搭建了高通量测序平台、最佳测序策略以及生物信息学自主分析平台，基于这个平台，研发建立了一套基于高通量测序的NGS panel遗传代谢性肝病精准检测新技术。该panel包含了43個明确的致病基因、覆盖目标基因的703个外显子区共计116.8kb靶区域，可对包括肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原储积病、遗传性高胆红素血症、卟啉病、遗传性血色病、瓜氨酸血症、戈谢病、进行性家族性肝内胆汁淤积症等在内的20个病种、41个亚型进行精准识别和分型。
与传统的一代测序或低通量芯片相比较，致病基因panelNGS技术的通量高、分析量相对较小、经济实用，避免了一代测序通量低、芯片检测发现能力不足等临床应用瓶颈问题。与此同时，邓国宏教授团队还建立了一套基于高通量测序的全外显子组测序（WES）遗传代谢性肝病精准检测技术，作为NGS panel技术的补充。
目前，借助该技术已检测90例患者，协助感染科、消化科、神经内科及部分外院科室诊断疑难罕见病例82例，提升了学科在遗传代谢性肝病方面的诊断识别能力，也为患者得到及时诊治提供了新的手段。
案例1：确诊为慢性乙肝多年的17岁男性患者，因青春期第二性征不发育，生长迟滞，身材矮小，多年来辗转多家医院未得到诊治，本次因慢性乙肝复诊来院就诊。门诊医师敏锐地抓住患者在发育生长迟滞的同时，存在肝大、脂肪肝、高尿酸血症、血糖偏低、肝脏多发占位等伴随症状和体征，通过完善影像学检查、肝组织病理、基因测序等检查，明确了患者肝细胞内大量糖原沉积，确诊肝糖原累积病（GSD）。GSD为单基因突变所致的遗传性肝病，有9个致病基因7个亚型，早期遗传筛查确定亚型至关重要。通过本新技术检测发现本患者G6PC基因外显子5上存在经典的c.G648T（p.L216L， NM_000151）纯合变异，将表型明确为GSD Ia亚型。通过口服“生玉米淀粉”这一唯一有效的精准治疗手段，使得患者病情在近一年内得到极大改善，开始生长发育，一年内长高17cm，第二性征开始显现。
案例2：14岁男性患者，因骨折术前检查示胆碱酯酶含量极度偏低，来我院寻求查明原因，生化检测提示胆碱酯酶CHE 32U/L （5000-12000U/L），其余无明显异常，斯坦福-比奈智商测试测得智商偏低。经NGS panel基因检测，发现患者BCHE基因外显子2上存在Lys25Stop和Asn134Lysfs的复合杂合变异，分别来自携带者父亲和母亲，其弟弟未检出变异，患者确诊为假性胆碱酯酶缺乏症。该疾病是BCHE基因突变导致胆碱酯酶活性降低或丧失的遗传性疾病，这种异常可导致患者不能正常水解某些麻醉药物（如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱），致神经肌肉接头处麻醉药物集聚过多进而出现呼吸停止。本患者根据基因检测结果指导术中麻醉精准用药，避免了不良事件发生。
NGS panel基因检测技术可以一次性同时检测以下20种疾病的43个致病基因的突变：1.肝豆状核变性；2.α1抗胰蛋白酶缺乏症；3.糖原储积病；4.瓜氨酸血症；5.精氨琥珀酸裂解酶缺乏症；6.血色病（血色素沉着症）；7.卟啉病；8. 囊性纤维变性（遗传性胰腺病）；9.先天性胆汁酸合成障碍；10.胆汁酸合成障碍；11.戈谢病（葡糖脑苷脂病）；12.遗传性果糖不耐受；13.胆固醇酯贮积病（酸性脂酶缺乏症）；14.Gilbert综合征（遗传性非结合胆红素血症）；15.Dubin-Johnson综合征（遗传性结合胆红素增高I型）；16.Rotor综合征（遗传性结合胆红素增高Ⅱ型）；17.进行性家族性肝内胆汁淤积症；18.关节炎、肾功不全并胆汁淤积症；19.Alagille综合征；20.假性胆碱酯酶缺乏症。
适宜推荐人群：（1）上述20种疾病疑似患者；（2）确诊患者的同胞兄弟姐妹，尤其是有相似症状者；（3）确诊患者的子女，有检测需求者；（4）其他有体检检测需求者。