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[摘要]目的 探讨厄贝沙坦与福辛普利对高原地区局血压患者心肌纤维化的影响。方法 远取在我院治疗的原发性高血压患者64例（病例组），同时选取健康者30例作为对照组，其中病例组患者随机分为为厄贝沙坦组（n=32）和福辛普利组（n=32），检测各组血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和一氧化氮（NO）。结果病例组患者PCⅢ、HA和AngⅡ分别为（132.10±20.20）μg/L、（78.04±12.17）tzg/L和（110.17±20.31）ng/L，明显高于对照组，而NO为（50.10±7.04）mmol/L，明显低于对照组（均P<0.05）；厄贝沙坦组和福辛普利组治疗前收缩压和舒张压比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后收缩压和舒张压均较治疗前降低（P<0.05）；厄贝沙坦组和福辛普利组治疗后PCⅢ和HA均较治疗前降低（P<0.05），而NO较治疗前升高（P0.05）；福辛普利组治疗后AngⅡ较治疗前明显降低，低于厄贝沙坦组治疗后水平（P<0.05）；两组治疗前后室间隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室质量（LVM）和左心室质量指数（LVMI）比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后IVST、LVPW、LVM和LVMI均较治疗前有所降低（P0.05）。结论在高原地区高血压患者，应用厄贝沙坦和福辛普利的降压作用相似，但抑制心肌纤维化的机制有所不同。
[关键词]高原；高血压；心肌纤维化；厄贝沙坦；福辛普利
中图分类号：R544.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0377-03
高血压导致的心肌细胞纤维化或者心肌肥厚是临床上较为常见的疾病，相关研究显示我国现阶段高血压合并心肌细胞纤维化的患者可占到高血压患者的0.5%以上，特别是在高原地区，其发病率更高。
心肌细胞的纤维化可以促进心室肥厚、心力衰竭的发生，从而增加患者的病死率，导致远期不良临床预后的发生。肾素
血管紧张素
醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂药物是临床上治疗高血压的常用药物，在稳定血压的同时可以抑制交感
肾上腺系统的激活导致的心室细胞的重塑，抑制心肌细胞纤维化的发生，但迄今为止对于不同类型RAAS药物的研究不足。本研究选取在我院治疗的原发性高血压患者64例，探讨了厄贝沙坦及福辛普利治疗高血压患者的临床效果，及改善心肌纤维化的作用。
1资料与方法
1.1一般资料：选取2015年1月至2016年1月在我院治疗的原发性高血压患者64例（病例组），纳入标准：（1）原发性高血压诊断符合中华医学会心血管内科分会制定的标准，高血压心肌细胞纤维化的诊断标准参考中华医学会制定的相关标准；（2）超声心动图显示患者室间隔或左心室后壁厚度≥12mm；（3）在平均海拔3000m以上，居住时间超过10年的汉族人群；（4）患者知情同意并签署同意书。排除标准：（1）继发性高血压；（2）合并糖尿病、慢性肝肾功能不全、肝纤维化等疾病。采用随机数字表法，将患者随机分为厄贝沙坦组（n=32）和福辛普利组（n=32）。同时选取在我院体检的健康者30例作为对照组（在平均海拔3000m以上，居住时间超过10年的人群）。
1.2治疗方法：厄贝沙坦片（赛诺菲制药有限公司，国药准字：J20130049），150mg，晨起口服，每日1次，连续服用1周观察血压控制仍不理想的患者，可增加剂量至300mg，每日2次；福辛普利（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H19980197），晨起口服，10mg，每日1次，治疗1周血压控制不理想的患者可以增加剂量至20mg，每日2次，两组患者均治疗12周。
1.3检查方法：清晨采集空腹静脉血，分离血清后，-20℃保存待测，采集标本后1周内检测一氧化氮（NO）、血清Ⅲ型前胶原（PCIⅢ）、透明质胶（HA）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），相关指标测定采用电化学发光全自动免疫分析仪（美国雅培i2000），检测试剂盒购自福建新大陆生物技术有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。
1.4统计学处理：数据整理分析采用SPSS19.0版软件，计量资料采用（x±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，计数资料比较使用X2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1病例组与对照组临床资料比较：见表1。
2.2厄贝沙坦组和福辛普利组血压变化情况：两组治疗后收缩压和舒张压均较治疗前降低（P<0.05），见表2。
2.3厄贝沙坦组和福辛普利组PCⅢ、HA、AngⅡ、NO比较：两组治疗后PCⅢ和HA均治疗前降低（P<0.05），而NO较治疗前升高（P<0.05）；厄贝沙坦组和福辛普利组治疗后PCⅢ、HA和NO比较差异无统计学意义（P>0.05）；福辛普利组治疗后AngⅡ较治疗前明显降低，且明显低于厄贝沙坦组治疗后水平（P<0.05），见表3。
2.4两组超声心动图比较：两组治疗后室间隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室质量（LVM）和左心室质量指数（LVMI）均较治疗前有所降低（P<0.05）；两组治疗后左心室舒张末期内径（LVDd）与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
3讨论
持续性的血压控制不良可以增加患者心肌泵血的前负荷，心肌细胞代偿性的增生、肥大、间质成分合成增多，从而促进了心室壁肥厚的发生。心肌细胞纤维化及心室壁肥厚是高血压患者进展为心力衰竭的核心环节，并可导致肾功能恶化、反复的肺部感染等不良临床结局的发生。血清中的NO可以抑制细胞纤维化，通过改善心肌细胞供血、抑制过度激活的氧自由基损伤保护心肌细胞膜，降低心肌细胞间质成分中胶原纤维Ⅲ等的合成；PCⅢ、HA是主要的细胞间质成分，在RAAS系统的激活过程中HA及PCⅢ的代谢异常活跃，巨噬细胞、单核细胞等分泌的HA及PCⅢ明显增多，导致心肌细胞间质成分的代偿性病理改变，增加的HA及PCⅢ可以导致心室壁肥厚，并可以抑制心肌细胞的等张收缩进而导致射血分数的下降；A～Ⅱ是心肌细胞纤维化的另一风险因素，在RAAS激活的过程中，AngⅡ的合成增加，AngⅡ可以诱导纤维母细胞激活并分泌PCⅢ，促进心肌纤维化的病情进展。特别是高原地区的高血压患者，虽然流行病学研究显示高原地区高血压患者的收缩压及舒张压与其他地区并无明显差异，但其体内的氧化应激水平明显增强。过度激活的氧化应激水平，可以增加心脑血管疾病意外的发生率，并可以促进动脉血管内皮细胞的损伤，加剧高血压性心脏病或者动脉粥样硬化的发展，因此对于高原地区高血压患者的临床干预更具有重要的临床意义。
厄贝沙坦是AngⅡ受体拮抗剂，能够显著抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，在降血压的同时可以有效保护心肌细胞的重塑性病理改变；福辛普利通过抑制RAAS系统的血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，同样可以在降血压的同时抑制RAAS激活导致的纤维化改变。但目前对于两组治疗方式的降压效果，特别是对于其改善心肌细胞纤维化的对比研究不足，本研究通过分析两种不同治疗方式下的血清纤维化因子的改变，进而为后续临床上高血压合并心肌纤维化的诊治提供参考。
在高原地区由于氧分压的不足，心肌细胞缺氧性损伤更为明显，体内缺氧环境下产生的氧化型自由基增多，心肌细胞损伤和代偿性肥厚更为明显，本研究中纳入的病例均为高原地区的高血压患者。Qiang等研究者通过回顾性分析了45例心肌肥厚患者的血清学资料，认为HA、PCⅢ等心肌纤维化指标的上升往往提示患者病情的持续进展。厄贝沙坦组和福辛普利组治疗后的患者血压均明显下降，不同的降压方式均可以显著改善高血压患者的血压水平，而治疗后的两组患者的收缩压及舒张压并未见统计学差异，表明厄贝沙坦及福辛普利的降压效果无明显差异。对于厄贝坦及福辛普利抑制心肌细胞纤维化的研究发现，两组患者治疗后的血清PCⅢ和HA均明显下降，提示了治疗后两组患者的心肌纤维化得到了一定程度的抑制，而血清保护性指标NO得到了恢复，NO的上升有利于扩张心肌细胞供应血管，改善缺氧导致的代偿性损伤。但需要注意的是，Qiang等研究者认为缬沙坦治疗后的血清NO并无明显改变，这与本研究的结论并不完全一致，考虑可能与研究样本量的不足、纳入排除标准的不一等有关。另外厄贝沙坦组治疗后的血清AngⅡ并未见明显的下降，主要考虑与药物的活性及血清中药物有效浓度或者半衰期有关。IVST、LVPW、LVDd、LVM和LVMI等是评估心肌细胞纤维化或者心肌肥厚的重要指标，治疗后的两组患者的相关指标均明显下降，但并未发现治疗后相关指标的差异，提示不同治疗方式并不影响影像学或者心肌密度等的改变。
综上所述，高原地区心肌细胞纤维化的高血压患者，其体内存在明显的血清纤维化指标的上升；厄贝沙坦及福辛普利虽然具有相似的降压效果，但其抑制心肌细胞纤维化的机制并不完全一致，更为深入的细胞信号传递机制仍然需要大样本量的探讨。
[关键词]高原；高血压；心肌纤维化；厄贝沙坦；福辛普利
中图分类号：R544.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0377-03
高血压导致的心肌细胞纤维化或者心肌肥厚是临床上较为常见的疾病，相关研究显示我国现阶段高血压合并心肌细胞纤维化的患者可占到高血压患者的0.5%以上，特别是在高原地区，其发病率更高。
心肌细胞的纤维化可以促进心室肥厚、心力衰竭的发生，从而增加患者的病死率，导致远期不良临床预后的发生。肾素
血管紧张素
醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂药物是临床上治疗高血压的常用药物，在稳定血压的同时可以抑制交感
肾上腺系统的激活导致的心室细胞的重塑，抑制心肌细胞纤维化的发生，但迄今为止对于不同类型RAAS药物的研究不足。本研究选取在我院治疗的原发性高血压患者64例，探讨了厄贝沙坦及福辛普利治疗高血压患者的临床效果，及改善心肌纤维化的作用。
1资料与方法
1.1一般资料：选取2015年1月至2016年1月在我院治疗的原发性高血压患者64例（病例组），纳入标准：（1）原发性高血压诊断符合中华医学会心血管内科分会制定的标准，高血压心肌细胞纤维化的诊断标准参考中华医学会制定的相关标准；（2）超声心动图显示患者室间隔或左心室后壁厚度≥12mm；（3）在平均海拔3000m以上，居住时间超过10年的汉族人群；（4）患者知情同意并签署同意书。排除标准：（1）继发性高血压；（2）合并糖尿病、慢性肝肾功能不全、肝纤维化等疾病。采用随机数字表法，将患者随机分为厄贝沙坦组（n=32）和福辛普利组（n=32）。同时选取在我院体检的健康者30例作为对照组（在平均海拔3000m以上，居住时间超过10年的人群）。
1.2治疗方法：厄贝沙坦片（赛诺菲制药有限公司，国药准字：J20130049），150mg，晨起口服，每日1次，连续服用1周观察血压控制仍不理想的患者，可增加剂量至300mg，每日2次；福辛普利（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H19980197），晨起口服，10mg，每日1次，治疗1周血压控制不理想的患者可以增加剂量至20mg，每日2次，两组患者均治疗12周。
1.3检查方法：清晨采集空腹静脉血，分离血清后，-20℃保存待测，采集标本后1周内检测一氧化氮（NO）、血清Ⅲ型前胶原（PCIⅢ）、透明质胶（HA）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），相关指标测定采用电化学发光全自动免疫分析仪（美国雅培i2000），检测试剂盒购自福建新大陆生物技术有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。
1.4统计学处理：数据整理分析采用SPSS19.0版软件，计量资料采用（x±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，计数资料比较使用X2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1病例组与对照组临床资料比较：见表1。
2.2厄贝沙坦组和福辛普利组血压变化情况：两组治疗后收缩压和舒张压均较治疗前降低（P<0.05），见表2。
2.3厄贝沙坦组和福辛普利组PCⅢ、HA、AngⅡ、NO比较：两组治疗后PCⅢ和HA均治疗前降低（P<0.05），而NO较治疗前升高（P<0.05）；厄贝沙坦组和福辛普利组治疗后PCⅢ、HA和NO比较差异无统计学意义（P>0.05）；福辛普利组治疗后AngⅡ较治疗前明显降低，且明显低于厄贝沙坦组治疗后水平（P<0.05），见表3。
2.4两组超声心动图比较：两组治疗后室间隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPW）、左心室质量（LVM）和左心室质量指数（LVMI）均较治疗前有所降低（P<0.05）；两组治疗后左心室舒张末期内径（LVDd）与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。
3讨论
持续性的血压控制不良可以增加患者心肌泵血的前负荷，心肌细胞代偿性的增生、肥大、间质成分合成增多，从而促进了心室壁肥厚的发生。心肌细胞纤维化及心室壁肥厚是高血压患者进展为心力衰竭的核心环节，并可导致肾功能恶化、反复的肺部感染等不良临床结局的发生。血清中的NO可以抑制细胞纤维化，通过改善心肌细胞供血、抑制过度激活的氧自由基损伤保护心肌细胞膜，降低心肌细胞间质成分中胶原纤维Ⅲ等的合成；PCⅢ、HA是主要的细胞间质成分，在RAAS系统的激活过程中HA及PCⅢ的代谢异常活跃，巨噬细胞、单核细胞等分泌的HA及PCⅢ明显增多，导致心肌细胞间质成分的代偿性病理改变，增加的HA及PCⅢ可以导致心室壁肥厚，并可以抑制心肌细胞的等张收缩进而导致射血分数的下降；A～Ⅱ是心肌细胞纤维化的另一风险因素，在RAAS激活的过程中，AngⅡ的合成增加，AngⅡ可以诱导纤维母细胞激活并分泌PCⅢ，促进心肌纤维化的病情进展。特别是高原地区的高血压患者，虽然流行病学研究显示高原地区高血压患者的收缩压及舒张压与其他地区并无明显差异，但其体内的氧化应激水平明显增强。过度激活的氧化应激水平，可以增加心脑血管疾病意外的发生率，并可以促进动脉血管内皮细胞的损伤，加剧高血压性心脏病或者动脉粥样硬化的发展，因此对于高原地区高血压患者的临床干预更具有重要的临床意义。
厄贝沙坦是AngⅡ受体拮抗剂，能够显著抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，在降血压的同时可以有效保护心肌细胞的重塑性病理改变；福辛普利通过抑制RAAS系统的血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，同样可以在降血压的同时抑制RAAS激活导致的纤维化改变。但目前对于两组治疗方式的降压效果，特别是对于其改善心肌细胞纤维化的对比研究不足，本研究通过分析两种不同治疗方式下的血清纤维化因子的改变，进而为后续临床上高血压合并心肌纤维化的诊治提供参考。
在高原地区由于氧分压的不足，心肌细胞缺氧性损伤更为明显，体内缺氧环境下产生的氧化型自由基增多，心肌细胞损伤和代偿性肥厚更为明显，本研究中纳入的病例均为高原地区的高血压患者。Qiang等研究者通过回顾性分析了45例心肌肥厚患者的血清学资料，认为HA、PCⅢ等心肌纤维化指标的上升往往提示患者病情的持续进展。厄贝沙坦组和福辛普利组治疗后的患者血压均明显下降，不同的降压方式均可以显著改善高血压患者的血压水平，而治疗后的两组患者的收缩压及舒张压并未见统计学差异，表明厄贝沙坦及福辛普利的降压效果无明显差异。对于厄贝坦及福辛普利抑制心肌细胞纤维化的研究发现，两组患者治疗后的血清PCⅢ和HA均明显下降，提示了治疗后两组患者的心肌纤维化得到了一定程度的抑制，而血清保护性指标NO得到了恢复，NO的上升有利于扩张心肌细胞供应血管，改善缺氧导致的代偿性损伤。但需要注意的是，Qiang等研究者认为缬沙坦治疗后的血清NO并无明显改变，这与本研究的结论并不完全一致，考虑可能与研究样本量的不足、纳入排除标准的不一等有关。另外厄贝沙坦组治疗后的血清AngⅡ并未见明显的下降，主要考虑与药物的活性及血清中药物有效浓度或者半衰期有关。IVST、LVPW、LVDd、LVM和LVMI等是评估心肌细胞纤维化或者心肌肥厚的重要指标，治疗后的两组患者的相关指标均明显下降，但并未发现治疗后相关指标的差异，提示不同治疗方式并不影响影像学或者心肌密度等的改变。
综上所述，高原地区心肌细胞纤维化的高血压患者，其体内存在明显的血清纤维化指标的上升；厄贝沙坦及福辛普利虽然具有相似的降压效果，但其抑制心肌细胞纤维化的机制并不完全一致，更为深入的细胞信号传递机制仍然需要大样本量的探讨。