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【摘要】 目的:研究三阴乳腺癌中EGFR与VEGF的表达及意义,并探讨其与临床病理参数之间的关系。方法:应用免疫组化MaxVision法检测45例三阴乳腺癌中EGFR与VEGF的表达,并分析它们与三阴乳腺癌患者的年龄、肿瘤大小、病理类型、淋巴结转移及p53、E-cad的关系。结果:EGFR和VEGF在三阴乳腺癌组的表达显著高于非三阴乳腺癌组(P<0.05)。EGFR在不同年龄组、肿瘤大小、病理类型、p53分组间的表达无差异(P>0.05);但在有淋巴结转移及E-cad阴性的三阴乳腺癌中EGFR的阳性表达率显著高于相应对照组(P<0.05);VEGF在不同年龄组、肿瘤大小、病理类型、E-cad分组间的表达上差异无统计学意义(P>0.05);但在淋巴结转移、p53分组间的表达上差异有统计学意义(P<0.05)。结论:EGFR、VEGF在TNBC中过表达,有可能成为TNBC分子靶向治疗的新靶点和突破口;联合检测EGFR、VEGF、E-cad及p53的表达,对判断TNBC的复发转移及预后有一定的意义,是综合评价TNBC的重要标志物。
【关键词】 三阴乳腺癌; 表皮生长因子受体; 血管内皮生长因子
The Expression and Significance of EGFR and VEGF in Triple Negative Breast Cancer/SU Shu-juan.// Medical Innovation of China,2012,9(33):008-010
【Abstract】 Objective:To research the expression and significance of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer,exploring the relationship between clinicopathological parameters.Method:Immunohistochemistry MaxVision was used to detect the expression of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer,moreover,the relationship between EGFR ,VEGF and triple negative breast cancer patients age, tumor size, histological type , lymph node metastasis, and p53 , E - cad were analyzed.Result:The expression of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer group was significantly higher than the non - triple negative breast cancer group(P<0.05).The expression of EGFR between the different age groups , tumor size , histological type , p53 grouping was no significant difference (P>0.05);however,the expression of EGFR in lymph node metastasis and E-cad - negative group was significantly higher than the corresponding control group(P<0.05).The expression of VEGF between the different age groups , tumor size , histological type , E-cad grouping was no significant difference (P>0.05);however,the expression of VEGF in lymph node metastasis and p53 - positive group was significantly higher than the corresponding control group(P<0.05).Conclusion:The overexpression of EGFR and VEGF in TNBC may be a new target and a breakthrough of molecular targeted therapy;the expression of EGFR、VEGF、E-cad and p53,is a certain sense of judgment TNBC recurrence and metastasis and prognosis,and an important marker of comprehensive evaluation of TNBC.
【Key words】 TNBC; EGFR; VEGF
First-author’s address: The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College ,Nanyang 473000,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.33.004
乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤,不同类型的乳腺癌在生物学行为、临床病理特征及治疗效果上有很多差异。三阴乳腺癌(triple negative breast cance,TNBC)是一类特殊类型的乳腺癌亚型,即雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)均阴性的乳腺癌,约占乳腺癌的15%~20%,因其具有发病年龄早、高侵袭性、恶性程度高、易转移复发、预后差及生存率低等特点,近年来成为很多学者研究和关注的焦点。由于其不表达ER、PR和Her-2,丧失了乳腺癌内分泌治疗和抗Her-2靶向治疗的有效措施,目前治疗手段主要是化疗,因此探索和寻找TNBC的相关生物学指标及分子靶点对判断预后和指导治疗十分重要。表皮生长因子受体(epidemal growth factor receptor,EGFR)是肿瘤选择性靶向化疗的分子靶点,Corkery等[1]发现EGFR在TNBC的细胞中高表达,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是肿瘤血管生成的主要因子,Shivakumar等[2]的研究证实了高表达VEGF的乳腺癌患者生存期较短,然而,VEGF和EGFR在TNBC中研究相对较少,因此,本研究通过免疫组化Maxvision法分析VEGF、EGFR在TNBC中的表达,了解并探讨其与临床病理参数间的关系及意义。 1 材料与方法
1.1 材料 选用南阳医学高等专科学校第一附属医院病理科2010-2012年的三阴乳腺癌蜡块45例,其中浸润性导管癌32例,非浸润性导管癌13例。所有患者均为女性,年龄21~74岁,中位年龄48岁,31~58岁为高发年龄段。肿瘤直径≤2cm 20例,>2cm 25例。腋下有淋巴结转移26例,无淋巴结转移19例。p53蛋白阳性24例,阴性21例,上皮钙黏蛋白(epithelia cadherin,E-cad)阳性33例,阴性12例。所有病例术前均未做过放疗、化疗、内分泌治疗等。另选45例非三阴乳腺癌作为对照组。
1.2 试剂 即用型鼠抗人EGFR单克隆抗体、即用型鼠抗人VEGF单克隆抗体、即用型快捷免疫组化MaxVision试剂盒(鼠/兔)及DAB显色剂,均购于福州迈新生物工程有限公司。
1.3 免疫组化检测 采用即用型快捷免疫组化MaxVision法检测EGFR、VEGF在三阴乳腺癌中的表达。阳性对照:用福州迈新生物工程有限公司提供的EGFR、VEGF阳性对照片作为阳性对照;阴性对照:均用PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。4 μm切片脱蜡、水化、胃酶(EDTA)修复及内源性过氧化酶阻断;滴加EGFR、VEGF 40 ℃过夜;滴加即用型MaxVision试剂(室温下5 min);DAB显色液显色;自来水冲洗,苏木素复染,梯度酒精脱水,二甲苯透明,中性树胶封固。
1.4 结果判定 EGFR定位于胞膜和胞浆,EGFR定位于胞浆,光学显微镜下胞膜或者细胞质中出现棕黄色或褐色颗粒为阳性。采用阳性细胞百分比并结合显色强弱进行判断。计数100个细胞呈现的阳性细胞数,结合显色强弱分别为:阴性(-)不显色;弱阳性(+)25%;中度阳性(++)26%~50%;强阳性(+++)>50%。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理,计数资料采用 字2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 EGFR和VEGF在乳腺癌中的表达 EGFR主要表达于乳腺癌癌细胞的胞膜和胞浆,呈环状或颗粒状分布,VEGF主要表达于乳腺癌癌细胞的胞浆,呈巢状或颗粒状分布。EGFR在三阴乳腺癌的表达率为53.3%,明显高于非三阴乳腺癌组(31.1%);VEGF在三阴乳腺癌的表达率为51.1%,也显著高于非三阴乳腺癌组(28.9%),两者在三阴乳腺癌组和非三阴乳腺癌组表达率的差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2 EGFR和VEGF在三阴乳腺癌中的表达与临床病理参数的关系 EGFR在不同年龄组、肿瘤大小、病理类型、p53分组间的表达无差异(P>0.05);在有淋巴结转移及E-cad阴性的三阴乳腺癌中EGFR的阳性表达率显著高于相应对照组(P<0.05)。VEGF在不同年龄组、肿瘤大小、病理类型、E-cad分组间的表达上差异无统计学意义(P>0.05);但在淋巴结转移、p53分组间的表达上差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
3 讨论
EGFR是一种存在于细胞膜表面的酪氨酸激酶受体,具有酪氨酸激酶活性,在正常细胞和恶性肿瘤细胞的生长调控方面起重要作用。它可以通过受体的表达、突变、生长因子受体自分泌环的活化、特定的磷酸酶失活等多种机制促进细胞恶变,其中EGFR的过度表达在涉及肿瘤发生和发展的机制中最为常见。许多研究表明[3],约1/3的人体恶性肿瘤都存在EGFR的过表达,尤其在非小细胞肺癌组织中,表达率高达80%左右。笔者研究发现,EGFR在TNBC中高表达,表达率为53.3%,这和Nielsen[4]报道的EGFR在TNBC的表达率为45%~70%的统计数据一致,故而EGFR的过表达可以作为靶向治疗TNBC的突破点。E-cad是一种钙依赖性跨膜蛋白,由CDHI基因编码的,在大多数上皮组织中表达,可以调节肿瘤细胞与周围环境的关系。E-cad粘附功能的丧失,可以诱导肿瘤细胞向高侵袭的表型转化。Czyzewska等[5]研究证实,E-cad表达的缺失可以作为胃癌转移及基本进展和预后的指标,研究表明,在乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等许多高侵袭的人类肿瘤中,都存在E-cad表达的异常,尤其在肿瘤转移灶内表达减少和缺失。本实验发现在E-cad缺失的TNBC中EGFR高表达,也从另一方面证实了TNBC高侵袭和易转移的原因,因此,联合检测EGFR和E-cad的表达,可以为判断TNBC的侵袭转移和预后提供一定的依据。
VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异性有丝分裂原,在许多正常组织呈低水平表达,但在许多恶性肿瘤中存在过表达,并且与肿瘤的发生、发展密切相关[6]。本研究显示,TNBC中VEGF的表达水平明显高于非三阴乳腺癌,这和Corkery [7]的研究结果一致。Linderholm等[7]用酶免疫吸附法测定679例原发乳腺癌患者VEF的水平,结果显示,TNBC中的VEGF值(8.2 pg/ug)明显高于非三阴乳腺癌中的VEGF值(2.7 pg/μg),差异有统计学意义(P<0.001),且TNBC的无病进展时间和总生存期短于非三阴乳腺癌,这与VEGF的高表达直接相关。Nishimura等[8]的研究也表明,p53过表达者VEGF水平较高,且患者易复发,预后差,这和本实验结果一致,即VEGF在p53阳性组和淋巴结转移组高表达。Ryden 等[9]应用组织微阵分析显示TNBC较非三阴乳腺癌高表达VEGF-2,且VEGF-2的高表达与TNBC的5年生存率降低有直接关系,因此,抗VEGF的生成可以作为治疗TNBC的新靶点,从而提高TNBC的治愈率及生存率。
综上所述,EGFR、VEGF在TNBC中过表达,且与E-cad、p53、淋巴结转移有一定的相关性,联合检测EGFR、VEGF、E-cad及p53的表达,对判断TNBC的复发转移及预后有一定的意义,是综合评价TNBC的重要标志物。EGFR、VEGF有可能成为TNBC分子靶向治疗的新靶点和突破口,从而改变TNBC治疗的临床模式,以提高该病的治愈率和生存率,改善患者的生活质量。 参考文献
[1] Corkery B,Crown J,Clynes M,et al.Epidemal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple neggative breast cancer[J].Ann Oncol,2009,20(7):862-867.
[2] Shivakumar S,Prabhakar B T,Jayashree K,et al.Evaluation of serum vascular emdothelial growth factor(VEGF) and microvessel density(MVD) as prognostic indicators in carcinoma breast[J].Cancer Res Clin Oncol,2009, 135 (4): 627-636.
[3] Wells A.The epidermal growth factor receptor(EGFR):A new target in cancer therapy[J]. Singal,2000,1(1):4.
[4] Nielsen T O,Hsu F D,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinica characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10(16):5367-5374.
[5] Czyzewska J,Guzinsha-Ustumowicz M.The expression of E-cadhein-catenin complex in patients with advanced gastric cancer:role in formation of metastasis[J].Folia Histochem Cytobiol,2010,48(1):37-45.
[6] Kowanetz M, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12 (17):5018-5022.
[7] Linderholm B K, Hellborg H, Johansson U, et al. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer[J]. Ann Oncol, 2009, 20(10): 1639-1646.
[8] Nishimura R, Nagao K, Miyayama H, et al. Higher plasma vascular endothelial growth factor levels correlate with menopause, overexpression of p53, and recurrence of breast cancer[J]. Breast Cancer,2003, 10 (2): 120-128.
[9] Ryden L, Jirstrom K, Haglund M, et al. Epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 are specific biomarkers in triple-negative breast cancer.Results from a controlled randomized trial with long-term follow-up[J].Breast Cancer Res Treat, 2010, 120(2): 491-498.
(收稿日期:2012-08-16) (本文编辑:车艳)
【关键词】 三阴乳腺癌; 表皮生长因子受体; 血管内皮生长因子
The Expression and Significance of EGFR and VEGF in Triple Negative Breast Cancer/SU Shu-juan.// Medical Innovation of China,2012,9(33):008-010
【Abstract】 Objective:To research the expression and significance of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer,exploring the relationship between clinicopathological parameters.Method:Immunohistochemistry MaxVision was used to detect the expression of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer,moreover,the relationship between EGFR ,VEGF and triple negative breast cancer patients age, tumor size, histological type , lymph node metastasis, and p53 , E - cad were analyzed.Result:The expression of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer group was significantly higher than the non - triple negative breast cancer group(P<0.05).The expression of EGFR between the different age groups , tumor size , histological type , p53 grouping was no significant difference (P>0.05);however,the expression of EGFR in lymph node metastasis and E-cad - negative group was significantly higher than the corresponding control group(P<0.05).The expression of VEGF between the different age groups , tumor size , histological type , E-cad grouping was no significant difference (P>0.05);however,the expression of VEGF in lymph node metastasis and p53 - positive group was significantly higher than the corresponding control group(P<0.05).Conclusion:The overexpression of EGFR and VEGF in TNBC may be a new target and a breakthrough of molecular targeted therapy;the expression of EGFR、VEGF、E-cad and p53,is a certain sense of judgment TNBC recurrence and metastasis and prognosis,and an important marker of comprehensive evaluation of TNBC.
【Key words】 TNBC; EGFR; VEGF
First-author’s address: The First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College ,Nanyang 473000,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.33.004
乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤,不同类型的乳腺癌在生物学行为、临床病理特征及治疗效果上有很多差异。三阴乳腺癌(triple negative breast cance,TNBC)是一类特殊类型的乳腺癌亚型,即雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,Her-2)均阴性的乳腺癌,约占乳腺癌的15%~20%,因其具有发病年龄早、高侵袭性、恶性程度高、易转移复发、预后差及生存率低等特点,近年来成为很多学者研究和关注的焦点。由于其不表达ER、PR和Her-2,丧失了乳腺癌内分泌治疗和抗Her-2靶向治疗的有效措施,目前治疗手段主要是化疗,因此探索和寻找TNBC的相关生物学指标及分子靶点对判断预后和指导治疗十分重要。表皮生长因子受体(epidemal growth factor receptor,EGFR)是肿瘤选择性靶向化疗的分子靶点,Corkery等[1]发现EGFR在TNBC的细胞中高表达,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是肿瘤血管生成的主要因子,Shivakumar等[2]的研究证实了高表达VEGF的乳腺癌患者生存期较短,然而,VEGF和EGFR在TNBC中研究相对较少,因此,本研究通过免疫组化Maxvision法分析VEGF、EGFR在TNBC中的表达,了解并探讨其与临床病理参数间的关系及意义。 1 材料与方法
1.1 材料 选用南阳医学高等专科学校第一附属医院病理科2010-2012年的三阴乳腺癌蜡块45例,其中浸润性导管癌32例,非浸润性导管癌13例。所有患者均为女性,年龄21~74岁,中位年龄48岁,31~58岁为高发年龄段。肿瘤直径≤2cm 20例,>2cm 25例。腋下有淋巴结转移26例,无淋巴结转移19例。p53蛋白阳性24例,阴性21例,上皮钙黏蛋白(epithelia cadherin,E-cad)阳性33例,阴性12例。所有病例术前均未做过放疗、化疗、内分泌治疗等。另选45例非三阴乳腺癌作为对照组。
1.2 试剂 即用型鼠抗人EGFR单克隆抗体、即用型鼠抗人VEGF单克隆抗体、即用型快捷免疫组化MaxVision试剂盒(鼠/兔)及DAB显色剂,均购于福州迈新生物工程有限公司。
1.3 免疫组化检测 采用即用型快捷免疫组化MaxVision法检测EGFR、VEGF在三阴乳腺癌中的表达。阳性对照:用福州迈新生物工程有限公司提供的EGFR、VEGF阳性对照片作为阳性对照;阴性对照:均用PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。4 μm切片脱蜡、水化、胃酶(EDTA)修复及内源性过氧化酶阻断;滴加EGFR、VEGF 40 ℃过夜;滴加即用型MaxVision试剂(室温下5 min);DAB显色液显色;自来水冲洗,苏木素复染,梯度酒精脱水,二甲苯透明,中性树胶封固。
1.4 结果判定 EGFR定位于胞膜和胞浆,EGFR定位于胞浆,光学显微镜下胞膜或者细胞质中出现棕黄色或褐色颗粒为阳性。采用阳性细胞百分比并结合显色强弱进行判断。计数100个细胞呈现的阳性细胞数,结合显色强弱分别为:阴性(-)不显色;弱阳性(+)25%;中度阳性(++)26%~50%;强阳性(+++)>50%。
1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理,计数资料采用 字2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 EGFR和VEGF在乳腺癌中的表达 EGFR主要表达于乳腺癌癌细胞的胞膜和胞浆,呈环状或颗粒状分布,VEGF主要表达于乳腺癌癌细胞的胞浆,呈巢状或颗粒状分布。EGFR在三阴乳腺癌的表达率为53.3%,明显高于非三阴乳腺癌组(31.1%);VEGF在三阴乳腺癌的表达率为51.1%,也显著高于非三阴乳腺癌组(28.9%),两者在三阴乳腺癌组和非三阴乳腺癌组表达率的差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2 EGFR和VEGF在三阴乳腺癌中的表达与临床病理参数的关系 EGFR在不同年龄组、肿瘤大小、病理类型、p53分组间的表达无差异(P>0.05);在有淋巴结转移及E-cad阴性的三阴乳腺癌中EGFR的阳性表达率显著高于相应对照组(P<0.05)。VEGF在不同年龄组、肿瘤大小、病理类型、E-cad分组间的表达上差异无统计学意义(P>0.05);但在淋巴结转移、p53分组间的表达上差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
3 讨论
EGFR是一种存在于细胞膜表面的酪氨酸激酶受体,具有酪氨酸激酶活性,在正常细胞和恶性肿瘤细胞的生长调控方面起重要作用。它可以通过受体的表达、突变、生长因子受体自分泌环的活化、特定的磷酸酶失活等多种机制促进细胞恶变,其中EGFR的过度表达在涉及肿瘤发生和发展的机制中最为常见。许多研究表明[3],约1/3的人体恶性肿瘤都存在EGFR的过表达,尤其在非小细胞肺癌组织中,表达率高达80%左右。笔者研究发现,EGFR在TNBC中高表达,表达率为53.3%,这和Nielsen[4]报道的EGFR在TNBC的表达率为45%~70%的统计数据一致,故而EGFR的过表达可以作为靶向治疗TNBC的突破点。E-cad是一种钙依赖性跨膜蛋白,由CDHI基因编码的,在大多数上皮组织中表达,可以调节肿瘤细胞与周围环境的关系。E-cad粘附功能的丧失,可以诱导肿瘤细胞向高侵袭的表型转化。Czyzewska等[5]研究证实,E-cad表达的缺失可以作为胃癌转移及基本进展和预后的指标,研究表明,在乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等许多高侵袭的人类肿瘤中,都存在E-cad表达的异常,尤其在肿瘤转移灶内表达减少和缺失。本实验发现在E-cad缺失的TNBC中EGFR高表达,也从另一方面证实了TNBC高侵袭和易转移的原因,因此,联合检测EGFR和E-cad的表达,可以为判断TNBC的侵袭转移和预后提供一定的依据。
VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异性有丝分裂原,在许多正常组织呈低水平表达,但在许多恶性肿瘤中存在过表达,并且与肿瘤的发生、发展密切相关[6]。本研究显示,TNBC中VEGF的表达水平明显高于非三阴乳腺癌,这和Corkery [7]的研究结果一致。Linderholm等[7]用酶免疫吸附法测定679例原发乳腺癌患者VEF的水平,结果显示,TNBC中的VEGF值(8.2 pg/ug)明显高于非三阴乳腺癌中的VEGF值(2.7 pg/μg),差异有统计学意义(P<0.001),且TNBC的无病进展时间和总生存期短于非三阴乳腺癌,这与VEGF的高表达直接相关。Nishimura等[8]的研究也表明,p53过表达者VEGF水平较高,且患者易复发,预后差,这和本实验结果一致,即VEGF在p53阳性组和淋巴结转移组高表达。Ryden 等[9]应用组织微阵分析显示TNBC较非三阴乳腺癌高表达VEGF-2,且VEGF-2的高表达与TNBC的5年生存率降低有直接关系,因此,抗VEGF的生成可以作为治疗TNBC的新靶点,从而提高TNBC的治愈率及生存率。
综上所述,EGFR、VEGF在TNBC中过表达,且与E-cad、p53、淋巴结转移有一定的相关性,联合检测EGFR、VEGF、E-cad及p53的表达,对判断TNBC的复发转移及预后有一定的意义,是综合评价TNBC的重要标志物。EGFR、VEGF有可能成为TNBC分子靶向治疗的新靶点和突破口,从而改变TNBC治疗的临床模式,以提高该病的治愈率和生存率,改善患者的生活质量。 参考文献
[1] Corkery B,Crown J,Clynes M,et al.Epidemal growth factor receptor as a potential therapeutic target in triple neggative breast cancer[J].Ann Oncol,2009,20(7):862-867.
[2] Shivakumar S,Prabhakar B T,Jayashree K,et al.Evaluation of serum vascular emdothelial growth factor(VEGF) and microvessel density(MVD) as prognostic indicators in carcinoma breast[J].Cancer Res Clin Oncol,2009, 135 (4): 627-636.
[3] Wells A.The epidermal growth factor receptor(EGFR):A new target in cancer therapy[J]. Singal,2000,1(1):4.
[4] Nielsen T O,Hsu F D,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinica characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10(16):5367-5374.
[5] Czyzewska J,Guzinsha-Ustumowicz M.The expression of E-cadhein-catenin complex in patients with advanced gastric cancer:role in formation of metastasis[J].Folia Histochem Cytobiol,2010,48(1):37-45.
[6] Kowanetz M, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12 (17):5018-5022.
[7] Linderholm B K, Hellborg H, Johansson U, et al. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer[J]. Ann Oncol, 2009, 20(10): 1639-1646.
[8] Nishimura R, Nagao K, Miyayama H, et al. Higher plasma vascular endothelial growth factor levels correlate with menopause, overexpression of p53, and recurrence of breast cancer[J]. Breast Cancer,2003, 10 (2): 120-128.
[9] Ryden L, Jirstrom K, Haglund M, et al. Epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 are specific biomarkers in triple-negative breast cancer.Results from a controlled randomized trial with long-term follow-up[J].Breast Cancer Res Treat, 2010, 120(2): 491-498.
(收稿日期:2012-08-16) (本文编辑:车艳)