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【摘要】 目的：了解接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗强直性脊柱炎临床常见不良反应及少见不良反应。方法：本组选取了50例强直性脊柱炎患者接受肿瘤坏死因子拮抗剂(本组均选用上海中信科健公司产品益赛普)治疗，同时观察不良反应发生率及常见不良反应症状。结果：接受肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的50例患者发生首次不良反应的有8例，中长期不良反应5例。结论：生物制剂治疗强直性脊柱炎是安全有效的，但应注意不良反应的发生及处置。
【关键词】 脊柱炎； 强直性； 肿瘤坏死因子拮抗剂-α； 安全性； 不良反应
Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha) Treatment of Ankylosing Spondylitis Clinical Adverse Reactions Observed/XU Gang.//Medical Innovation of China，2012，9(28):037-038
【Abstract】 Objective：To learn about the common and the rare adverse reactions taking place in the clinical treatment of ankylosing spondylitis with tumor necrosis factor (TNF) antagonist.Method：50 cases of patients were enrolled in this group receiving TNF antagonist (the product used in this group was Etanercept from Shanghai CP Guojian Pharmaceutical Co，Ltd) for treating ankylosing spondylitis.In addition，the incidence of adverse reactions and the common reverse reactions were observed.Result：Of the 50 patients received TNF antagonist for treating ankylosing spondylitis，first-dosage adverse reactions occurred in eight cases and medium or long-term adverse reactions occurred in 5 cases.Conclusion:The usage of biological agent in the treatment of ankylosing spondylitis is considered as a safe and efficacious approach，in which the occurrence and management of the adverse reactions should be concerned.
【Key words】 Spondylitis； Ankylosing； Tumour necrosis factor-α blocker； Safety； Untoward effect
First-author’s address:The Central Hospital of Xuzhou Datun Coal and Electricity Company，Xuzhou 221611，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.28.021
强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节炎表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。本病男女发病之比约为2~3:1。肿瘤坏死因子拮抗剂能够靶向拮抗AS炎症因子释放，迅速缓解病情，甚至能够阻止其影像学进展。故其治疗AS患者起效迅速，疗效确切。但是亦应该重视其不良反应监测[1]。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究组50例患者中，男40例，女10例，年龄25~35岁，病程2~8年，均符合AS纽约分类诊断标准。
1.2 治疗方法 TNF-α拮抗剂包括英夫利西单抗静脉给药，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、依那西普、阿达木单抗均为皮下注射。治疗方案：50例患者均予以依那西普25 mg，每周2次，皮下注射。排除合并用非甾体抗炎药及和传统的改善病情抗风湿药物(DMARDS)的患者，均签署知情同意书，承诺使用依那西普治疗同时不再擅自使用及更换其他药物。给药前排除活动性结核、慢性肝炎、急慢性感染、全身各脏器功能病变者[2]。
1.3 首次用药不良反应观察 轻度：头痛、皮疹、眩晕、皮肤瘙痒、恶心；中度：发热、皮肤过敏、心悸、呼吸困难、胸痛、腹痛、血压升高；重度：寒颤伴高热、头痛伴视物模糊、心悸伴血压升高。应用益赛普治疗AS后注射部位皮肤反应较常见，但无需药物治疗，一般可自行缓解[3]。
1.4 中长期用药不良反应观察 感染性炎症(肺炎、尿路感染、中耳炎、结核复发)和神经系统病变(反应迟钝，由患者自述)以及有报道甚至罕见恶性肿瘤(本组未发现)[4]。
1.5 数据分析 本组采用依那西普治疗的病例数，不良反应发生率较少，仅作简单报告，不做统计学分析。
2 结果
50例接受依那西普治疗的患者，出现轻度不良反应的患者一般无需处置，观察后症状可在数小时后缓解。中度不良反应的患者予以地塞米松5 mg静脉注射，以及予以吸氧等对症处置，症状可基本缓解。少数中度患者予以监护病房实行72 h监护治疗，以上反应均为短期不良反应。不影响患者继续用药[5]。 长期用药患者出现不良反应为感染性炎症包括：肺炎２例，尿路感染1例，中耳炎1例，予以抗感染治疗后好转；继发性肺结核1例，予以正规抗痨治疗后好转；神经系统不良反应(反应迟钝)1例。上述患者均暂时停用依那西普，其他患者均未出现长期用药不良反应[6]。
3 讨论
TNF-α拮抗剂是一种靶向拮抗AS炎症因子释放、能够有效快速地阻滞病情进展、防止骨质破坏的生物制剂。然而，随着TNF-α拮抗剂在AS或类风湿关节炎(RA)等风湿病患者中药物使用的数量和时间增加，有研究发现一些常见和罕见的不良反应，虽然发生率很小，但是有些却很严重。
TNF-α拮抗剂是目前治疗AS较有效药物之一，强效免疫抑制剂的六种副作用：(1)严重感染，包括播散性结核；(2)血液学异常，如全血细胞减少；(3)脱髓鞘病变；(4)充血性心力衰竭加重；(5)系统性红斑狼疮相关自身抗体和临床表现；(6)过敏反应或注射局部反应。理论上存在对恶性疾病发生率增加的危险。
本研究中，TNF-α拮抗剂最主要的不良反应为输液反应或注射点反应，从恶心、头痛、瘙痒、眩晕到低血压、呼吸困难、胸痛均可见。其他的不良反应有感染机会增加，包括常见的呼吸道感染和机会感染，如结核，治疗前筛查结核可明显减少TNF-α拮抗剂治疗相关的结核发病率，现已成为常规。其它文献报道，如脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心力衰竭，阳痿及口唇面部、眼皮、双手震颤(发病机制：抗TNF治疗可能增加了神经系统的损害，神经病理改变导致位于盆海绵体神经和围绕在血窦和螺旋动脉周围的平滑肌之间的神经肌肉结点处神经递质释放的损害就可以导致神经性阳痿)。也有报道，但发生率很低。用药期间要定期复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能等[7]。
总之，TNF-α拮抗剂在AS患者中使用安全可靠，但要注意首次用药和长期用药的不良反应的发生。风湿科医生应该定期监测和随访药物使用的不良反应。首次使用TNF-α拮抗剂的AS患者，应该在医生和护士的监测和评估下使用药物，长期使用的患者应加强与医生的沟通，定期随访，及时调整治疗方案[8]。一些说明书上提及或未提及的不良反应，这些不良反应的发生亦提示应该在有监测条件的情况下使用TNF-α拮抗剂[9]。
如果TNF-α制剂或者类似的强效生物制剂都被证实是相当安全或持续有效的，那么能够预测这些制剂最终将成为大多数AS患者的标准治疗。
参考文献
[1] Anthony S，Fauci Carol A，Langford.哈里森风湿病学[M].北京:人民卫生出版社，2009:120.
[2] 张奉春.英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎和强制性脊柱炎的参考意见[J].中华风湿病杂志，2009，10(4):279-281.
[3] 朱桂栋.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗AS中出现阳痿及口唇、面部、眼皮、双手震颤一例[J].中华风湿病杂志，2009，10(12):869- 870.
[4] 丁从珠.依那西普联合强化浴疗康复措施治疗活动性AS[J].中华风湿病杂志，2010，11(12):859-860.
[5] 菲尔斯坦.凯利风湿病学[M].北京:北京大学医学出版社，2011:972.
[6] 蒋明.强直性脊柱炎治疗与生物制剂应用[J].中华风湿病学，2009，10(4):1022-1023.
[7] 覃文.强直性脊柱炎经依那西普治疗后发现恶性肿瘤两例[J].中华风湿病杂志，2011，3(8):583.
[8] 陈杰，吕良敬，鲍春德.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗强直性脊柱炎疗效预测指标的研究进展[J].中华风湿病杂志，2011，12(10):713-715.
[9] 童强.肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α)治疗中国汉族人强直性脊柱炎360例不良反应初步研究[J].中华风湿病杂志，2011，12(11):785-788.
(收稿日期：2012-07-17) (本文编辑：连胜利)
【关键词】 脊柱炎； 强直性； 肿瘤坏死因子拮抗剂-α； 安全性； 不良反应
Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha) Treatment of Ankylosing Spondylitis Clinical Adverse Reactions Observed/XU Gang.//Medical Innovation of China，2012，9(28):037-038
【Abstract】 Objective：To learn about the common and the rare adverse reactions taking place in the clinical treatment of ankylosing spondylitis with tumor necrosis factor (TNF) antagonist.Method：50 cases of patients were enrolled in this group receiving TNF antagonist (the product used in this group was Etanercept from Shanghai CP Guojian Pharmaceutical Co，Ltd) for treating ankylosing spondylitis.In addition，the incidence of adverse reactions and the common reverse reactions were observed.Result：Of the 50 patients received TNF antagonist for treating ankylosing spondylitis，first-dosage adverse reactions occurred in eight cases and medium or long-term adverse reactions occurred in 5 cases.Conclusion:The usage of biological agent in the treatment of ankylosing spondylitis is considered as a safe and efficacious approach，in which the occurrence and management of the adverse reactions should be concerned.
【Key words】 Spondylitis； Ankylosing； Tumour necrosis factor-α blocker； Safety； Untoward effect
First-author’s address:The Central Hospital of Xuzhou Datun Coal and Electricity Company，Xuzhou 221611，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.28.021
强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节炎表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。本病男女发病之比约为2~3:1。肿瘤坏死因子拮抗剂能够靶向拮抗AS炎症因子释放，迅速缓解病情，甚至能够阻止其影像学进展。故其治疗AS患者起效迅速，疗效确切。但是亦应该重视其不良反应监测[1]。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究组50例患者中，男40例，女10例，年龄25~35岁，病程2~8年，均符合AS纽约分类诊断标准。
1.2 治疗方法 TNF-α拮抗剂包括英夫利西单抗静脉给药，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、依那西普、阿达木单抗均为皮下注射。治疗方案：50例患者均予以依那西普25 mg，每周2次，皮下注射。排除合并用非甾体抗炎药及和传统的改善病情抗风湿药物(DMARDS)的患者，均签署知情同意书，承诺使用依那西普治疗同时不再擅自使用及更换其他药物。给药前排除活动性结核、慢性肝炎、急慢性感染、全身各脏器功能病变者[2]。
1.3 首次用药不良反应观察 轻度：头痛、皮疹、眩晕、皮肤瘙痒、恶心；中度：发热、皮肤过敏、心悸、呼吸困难、胸痛、腹痛、血压升高；重度：寒颤伴高热、头痛伴视物模糊、心悸伴血压升高。应用益赛普治疗AS后注射部位皮肤反应较常见，但无需药物治疗，一般可自行缓解[3]。
1.4 中长期用药不良反应观察 感染性炎症(肺炎、尿路感染、中耳炎、结核复发)和神经系统病变(反应迟钝，由患者自述)以及有报道甚至罕见恶性肿瘤(本组未发现)[4]。
1.5 数据分析 本组采用依那西普治疗的病例数，不良反应发生率较少，仅作简单报告，不做统计学分析。
2 结果
50例接受依那西普治疗的患者，出现轻度不良反应的患者一般无需处置，观察后症状可在数小时后缓解。中度不良反应的患者予以地塞米松5 mg静脉注射，以及予以吸氧等对症处置，症状可基本缓解。少数中度患者予以监护病房实行72 h监护治疗，以上反应均为短期不良反应。不影响患者继续用药[5]。 长期用药患者出现不良反应为感染性炎症包括：肺炎２例，尿路感染1例，中耳炎1例，予以抗感染治疗后好转；继发性肺结核1例，予以正规抗痨治疗后好转；神经系统不良反应(反应迟钝)1例。上述患者均暂时停用依那西普，其他患者均未出现长期用药不良反应[6]。
3 讨论
TNF-α拮抗剂是一种靶向拮抗AS炎症因子释放、能够有效快速地阻滞病情进展、防止骨质破坏的生物制剂。然而，随着TNF-α拮抗剂在AS或类风湿关节炎(RA)等风湿病患者中药物使用的数量和时间增加，有研究发现一些常见和罕见的不良反应，虽然发生率很小，但是有些却很严重。
TNF-α拮抗剂是目前治疗AS较有效药物之一，强效免疫抑制剂的六种副作用：(1)严重感染，包括播散性结核；(2)血液学异常，如全血细胞减少；(3)脱髓鞘病变；(4)充血性心力衰竭加重；(5)系统性红斑狼疮相关自身抗体和临床表现；(6)过敏反应或注射局部反应。理论上存在对恶性疾病发生率增加的危险。
本研究中，TNF-α拮抗剂最主要的不良反应为输液反应或注射点反应，从恶心、头痛、瘙痒、眩晕到低血压、呼吸困难、胸痛均可见。其他的不良反应有感染机会增加，包括常见的呼吸道感染和机会感染，如结核，治疗前筛查结核可明显减少TNF-α拮抗剂治疗相关的结核发病率，现已成为常规。其它文献报道，如脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心力衰竭，阳痿及口唇面部、眼皮、双手震颤(发病机制：抗TNF治疗可能增加了神经系统的损害，神经病理改变导致位于盆海绵体神经和围绕在血窦和螺旋动脉周围的平滑肌之间的神经肌肉结点处神经递质释放的损害就可以导致神经性阳痿)。也有报道，但发生率很低。用药期间要定期复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能等[7]。
总之，TNF-α拮抗剂在AS患者中使用安全可靠，但要注意首次用药和长期用药的不良反应的发生。风湿科医生应该定期监测和随访药物使用的不良反应。首次使用TNF-α拮抗剂的AS患者，应该在医生和护士的监测和评估下使用药物，长期使用的患者应加强与医生的沟通，定期随访，及时调整治疗方案[8]。一些说明书上提及或未提及的不良反应，这些不良反应的发生亦提示应该在有监测条件的情况下使用TNF-α拮抗剂[9]。
如果TNF-α制剂或者类似的强效生物制剂都被证实是相当安全或持续有效的，那么能够预测这些制剂最终将成为大多数AS患者的标准治疗。
参考文献
[1] Anthony S，Fauci Carol A，Langford.哈里森风湿病学[M].北京:人民卫生出版社，2009:120.
[2] 张奉春.英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎和强制性脊柱炎的参考意见[J].中华风湿病杂志，2009，10(4):279-281.
[3] 朱桂栋.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗AS中出现阳痿及口唇、面部、眼皮、双手震颤一例[J].中华风湿病杂志，2009，10(12):869- 870.
[4] 丁从珠.依那西普联合强化浴疗康复措施治疗活动性AS[J].中华风湿病杂志，2010，11(12):859-860.
[5] 菲尔斯坦.凯利风湿病学[M].北京:北京大学医学出版社，2011:972.
[6] 蒋明.强直性脊柱炎治疗与生物制剂应用[J].中华风湿病学，2009，10(4):1022-1023.
[7] 覃文.强直性脊柱炎经依那西普治疗后发现恶性肿瘤两例[J].中华风湿病杂志，2011，3(8):583.
[8] 陈杰，吕良敬，鲍春德.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗强直性脊柱炎疗效预测指标的研究进展[J].中华风湿病杂志，2011，12(10):713-715.
[9] 童强.肿瘤坏死因子拮抗剂(TNF-α)治疗中国汉族人强直性脊柱炎360例不良反应初步研究[J].中华风湿病杂志，2011，12(11):785-788.
(收稿日期：2012-07-17) (本文编辑：连胜利)