张洪亮教授科研内容及思路刍议

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  张洪亮教授在多年来致力于恶性肿瘤相关研究,先后主持了临床药物研究项目《罗勒胶囊的Ⅱ期临床研究》等七项;参加国家十一五科技支撑计划项目“大肠癌辨证分型规律调查”,“非小细胞肺癌中医综合治疗方案研究”,“胰腺癌”、“大肠癌”专病建设项目研究;中国老年肿瘤学会“老年肿瘤综合评估”多中心调查;主持乌市科技计划项目“恰玛古胶囊预防大肠癌FOLFIRI致迟发性腹泻临床观察”;主持自治区自然科学基金面上项目“晚期结直肠癌中医证型差异基因及对应经方的药效基因组学研究”; 主持新疆名医名方与特色方剂学实验室开放基金“新疆维药骆驼蓬中β-咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901裸鼠凋亡相关基因及蛋白影响”; 指导新疆医科大学科研创新基金项目四项;参与十二五课题“肺癌中医临床指引的示范与推广”及“康艾上市后再评价研究(肺癌、肠癌)”项目(详见附表1)。发表论文等60余篇。
  笔者自进入中医院肿瘤二科就跟随张洪亮教授学习科研,不仅惊叹于张教授对科研工作的热衷和执着,更被其严谨的科研态度、清晰的科研思路、勇于创新的科研作风深深的打动,受益良多。现尝试总结张教授的部分科研内容及思路,共勉之。
  1. 科研内容
  我们科研的起步阶段主要集中在药研方面,通过参与药研工作训练了我们的科研思维、熟悉了科研方法,且研制的“雪莲贴”成功上市。张教授重视循证医学研究,我们参与了中医证型流行病学研究及中医诊疗方案制定工作:结直肠癌主攻病种诊疗方案验证工作,运用大样本、多中心、横断面、前瞻性流行病学调查方法对新疆、北京、上海三地的409例结直肠癌患者的证侯规律进行研究;胰腺癌主攻病种诊疗方案验证工作,该验证工作主要是在前期诊疗方案梳理和讨论的基础上,主要用于评价晚期胰腺癌以病证结合治疗方案和辨证论治方案治疗后患者生存情况,确定晚期胰腺癌治疗原则。
  我们现阶段在研的科研工作主要集中在消化系统肿瘤、肺癌方面。
  1.1肠癌相关课题
  晚期结直肠癌中医证型差异基因及对应经方的药效基因组学研究,是中医证型的客观化研究,通过筛选晚期结直肠癌中医证型的差异基因,尝试从分子生物学的角度探讨脾气亏虚证、湿热内蕴证、肝肾阴虚证的实质,并用“以药测证”的方法,探讨经方四君子汤、白头翁汤、六味地黄丸药效的基因组学机制,探讨古方的新用法,扩大其适应证,以便更好的服务于临床,既实现了对传统医学的传承与创新,又可为广大患者解除病痛。
  恰玛古胶囊干预大肠癌FOLFIRI方案所致腹泻的临床观察,通过随机对照双盲临床实验,探索恰玛古胶囊对于肠癌患者经FOLFIRI化疗后所致迟发性腹泻的作用,旨在以道地药材减轻化疗的毒副反应。
  康艾注射液治疗恶性肿瘤的上市后再评价研究--康艾注射液联合XELOX方案治疗结直肠癌的随机对照多中心临床试验,该项目根据NCCN结直肠癌临床实践指南,对以XELOX方案为标准治疗的II、III、IV期术后及不能手术的结直肠癌患者,采用平行对照、区组随机、多中心临床试验评价康艾注射液对减轻化疗不良反应,提高患者的生活质量的影响。
  1.2 胃癌相关课题
  新疆道地药材骆驼蓬碱中β-咔啉类生物碱所致人胃癌SGC-7901凋亡机制的研究,该课题通过观察新疆道地药材骆驼蓬碱中β-咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901细胞株抑瘤作用,采用分子生物学手段观察与β-咔啉类生物碱特异性作用最相關的生物学过程及生物学通路及信号表达,以期从分子生物学层面阐明β-咔啉类生物碱抗胃癌的机制,为新的抗胃癌药物研发奠定基础。
  新疆维药骆驼蓬中β-咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901裸鼠凋亡相关基因及蛋白影响,该课题以β-咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901裸鼠进行干预,以流式细胞仪、HE染色、免疫组化染色等计算细胞凋亡率及观察细胞超微结构;提取细胞总RNA,检测bcl-2、bax、Fas、Survivin、p53的mRNA的表达;Western Blotting 检测上述蛋白表达。通过探索β-咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901裸鼠凋亡相关基因及蛋白影响,以期揭示其抗胃癌的机制,为新的抗胃癌药物研发奠定基础。
  1.3 原发性肝癌相关的课题
  肝动脉化疗栓塞术预防原发性肝癌术后复发随机对照研究的系统评价,对目前国内外应用经肝动脉化疗栓塞预防肝癌术后复发的随机对照临床试验研究进行质量评价,对符合纳入标准的随机对照试验用Meta分析进行合并研究,比较试验组与对照组在无疾病进展期及总生存期的差异,并对结果进行解释及偏移分析。法探讨肝癌根治性切除术后是否需要经肝动脉化疗栓塞以降低复发率,改善肝癌患者的总生存期。
  1.4肺癌相关的课题
  肺癌中医临床指引的示范与推广,该项目由中国中医科学院广安门医院主导,在十一五支撑课题研究成果的基础上,通过多中心、大样本、随机研究的方法,以非小细胞肺癌为对象,以生存期、生活质量为重点考察指标,评价中医综合治疗方案的对 I-IV 期非小细胞肺癌患者的疾病控制作用及生活质量的干预作用。
  康艾注射液治疗恶性肿瘤的上市后再评价研究--康艾注射液联合一线含铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照多中心临床试验,该项目采用平行对照、区组随机、多中心临床试验评价康艾注射液对减轻非小细胞肺癌一线含铂方案化疗不良反应,提高患者的生活质量的影响。
  消瘤平胶囊治疗肺癌的II期临床研究,采用随机、对照、双盲研究方法,评价消瘤平胶囊对非小细胞肺癌NP方案化疗的患者,减轻不良反应、控制肿瘤延长生存期、提高患者的生活质量的影响。
   1.5其他课题
   挑治法治疗梅尼埃病的随机对照试验,采用挑治法与传统治疗倍他司汀片进行随机对照研究,观察挑治法的疗效、安全性以及卫生经济学效应,并尝试探讨其作用机制,以期将名老中医的治疗经验推广应用,为患者解除痛苦。
  2.科研思路
  2.1重视循证医学研究
  张教授十分重视循证医学研究。循证医学是从二十世纪九十年代在临床医学领域内迅速发展起来的一门新兴学科,是一门遵循科学证据的医学,其核心思想是“任何医疗卫生方案、决策的确定都应遵循客观的临床科学研究产生的最佳证据”,从而制订出科学的预防对策和措施,达到预防疾病、促进健康和提高生命质量的目的。其证据等级分为以下五级:
  一级:按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析。
  二级:单个的样本量足够的随机对照试验结果。
  三级:设有对照组但未用随机方法分组的研究。
  四级:无对照的系列病例观察,其可靠性较上述两种降低。
  五级:专家意见。在没有这些金标准的情况下,可依此使用其他级别的证据作为参考依据但应明确其可靠性依此降低,当以后出现更高级别的证据时就应尽快使用。
  以上五个等级的研究质量和可靠程度依次降低,在张教授的所有科研中,均倡导一级和二级的研究方法,虽然在实施的过程中难度明显增加,张教授称之“痛哭流涕”,但是却使得研究结果更科学、客观,更具说服力。
  2.2重视中医的客观化研究
  中医传承千年、疗效独特,但是在现代医学发展日新月异并处于强势的情况下,中医的客观化成为制约其发展的重要瓶颈之一。张教授认为,中医客观化研究任重而道远,中医和西医虽属不同的理论体系,使用不同的方法论,但是却存在千丝万缕的联系,只要潜心研究找到适合的切入点,那中医和西医就不再是单纯的优势互补,而是在理论上互相推进,中医也才可被现代医学真正接纳,最终使得中医的精髓造福于世界人民。
  在客观化的众多研究方法中,张教授与时俱进、选择了表达谱芯片这一新兴技术,并在中医理论的指导下,采用“以药测证”的理论,探索经方的作用机理。在初步的研究结果中发现:肝肾阴虚证与免疫低下、代谢紊乱、自由基产物堆积相关。
   张教授在以现代医学的方法研究中药的同时,大胆采用逆向思维,研究“西药中药化”理论,通过对化疗前后患者证候的变化,探索化疗药是否存在中药的一些特性,是否可以用不同的中药来有针对性的对抗不同化疗药的不良反应,此领域目前仍处于空窗期。
  2.3倡導顶层设计
  张教授认为课题在设计时就应该遵循顶层设计的理念,选择发病率、死亡率高,严重威胁人类健康的疾病来研究;在长期的临床工作,应有敏锐的将临床工作中发现的问题转变科学假说的能力,按照国家提倡的研究方向,研发新疆道地药材、维药等来弥补现代医学的不足;必须由专业统计工作者协助实验设计,采用证据级别较高的研究类型;在科研运行过程中,项目负责人需对各个分管部分进行全局掌控,并负责资源调度及合理分配,统计工作者全程介入监管,拒绝舞弊、篡改数据,确保科研真实性。
  2.4重视地方药研发
  新疆独特的地理环境和气候特点,孕育了新疆植物资源的独特性,这些植物在长期适应不良环境的过程中逐步积累的某些化学物质,对肿瘤具有特殊的功效。恰玛古作为新疆道地药材,具有健脾补肺益肾、健脾利湿和胃的功效,通过临床研究发现:恰玛古可减轻结直肠癌患者化疗副反应,并且具有增强免疫,改善患者生存质量的功效。从新疆维药骆驼蓬中提取的β咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901细胞株增殖有抑制作用,而人胃癌SGC-7901荷瘤裸鼠瘤体生长的抑制及机制研究仍在继续。张教授还认为β咔啉类生物碱虽属西药,仍具有中药的一些特性,对此方面的研究亦不可略。
  2.5科研需“落到实处”
  在张教授的科研理念中,科研需要“落到实处”,必须能解决患者的实际问题,使广大患者获益。科研成果的发表固然重要,可是更重要的是能解决困扰患者的难题。在我们日常工作中,最常见的化疗的不良反应,恰玛古治疗伊立替康相关性腹泻,不同化疗方案所致不良反应的处理,中医特色疗法改善患者化疗期间生活治疗,这些均是张教授研究的重点。挑治法为我院王登正主任医师的经验治疗,在数十年的临床实践中对包括梅尼埃病在内的多种眩晕病症取得了良好的疗效,张教授师承王登正主任医师,并开展挑治法与传统治疗倍他司汀片进行随机对照研究,观察挑治法的疗效、安全性以及卫生经济学效应,并尝试探讨其作用机制,以期将名老中医的治疗经验推广应用,为患者解除痛苦。
  科研在任何领域的发展中都占据着无法替代的重要地位,医学尤其如此,医学的科研关注的人类的生命及健康,正需要大量像张洪亮教授这样不为名利、不骄不躁、潜心钻研学术、科学严谨、不断创新的学者,为医疗事业的发展不懈努力。
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  附表1 科研情况一览表
  起止时间 项目名称 项目来源 角色 状态
  2004.3-2005.10 白屈菜治疗肺癌、肝癌疼痛III期临床研究 国家食品药品管理局2002ZL0076 分中心PI 结题
  2006.4- 2008.4 奇生胶囊II期临床研究 国家食品药品管理局2003L0325 分中心PI 结题
  2007-2009 牛膝多糖Ⅱ期临床研究 国家食品药品管理局 分中心PI 结题
  2005.12-2008.12 结直肠癌主攻病种诊疗方案验证工作 中医药管理局十一五项目C03050402 分中心PI 结题
  2010- 2012 胰腺癌主攻病种诊疗方案验证工作 中医药管理局十一五项目 分中心PI 结题
  2010- 2012 非小细胞肺癌中医综合治疗方案研究 中医药管理局十一五项目 分中心PI 结题
  2012.1-2014.12 晚期结直肠癌中医证型差异基因及对应经方的药效基因组学研究 新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目:2012211A094 自主申报、主持 在研
  2011.1-2013.12 恰玛古胶囊干预大肠癌FOLFIRI方案所致腹泻的临床观察 乌鲁木齐市科学技术计划项目:Y111310030 自主申报、主持 在研
  2014.1-2015.12 新疆道地药材骆驼蓬碱中β-咔啉类生物碱所致人胃癌SGC-7901凋亡机制的研究 新疆医科大学科研创新基金项目:ZYY201319 自主申报、主持 在研
  2014.1-2015.12 新疆维药骆驼蓬中β-咔啉类生物碱对人胃癌SGC-7901裸鼠凋亡相关基因及蛋白影响 新疆名医名方与特色方剂学实验室开放基金课题;项目编号:XJDX0910-2013-6 自主申报、主持 在研
  2012.1-2013.12 肝动脉化疗栓塞术预防原发性肝癌术后复发随机对照研究的系统评价 新疆医科大学科研创新基金项目:XJC201195 自主申报、主持 在研
  
  2014.1-2015.12 挑治法治疗梅尼埃病的随机对照试验 新疆医科大学科研创新基金项目 自主申报、主持 在研
  2011.1-2013.12 虚燥更平散治疗更年期高血压并及其对血管重塑影响的研究 新疆维吾尔自治区科技厅科技攻关项目 自主申报、参与
   在研
  2008-2009 肺癌中西医循证治疗 新疆医科大学科研创新基金项目 指导申报 结题
  2013.3-2016.3 肺癌中医临床指引的示范与推广 中医药管理局十二五项目 中医药行业科研专项:201307006 分中心PI 在研
  2013.5-2014.12 康艾注射液治疗恶性肿瘤的上市后再评价 研究康艾注射液联合一线含铂化疗治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照多中心临床试验 中国中医科学院广安门医院 分中心PI 在研
  2013.5-2014.12 康艾注射液治疗恶性肿瘤的上市后再评价研究 康艾注射液联合XELOX方案治疗结直肠癌的随机对照多中心临床试验 中国中医科学院西苑医院 分中心PI 在研
  2009-2013 消瘤平胶囊治疗肺癌的II期临床研究 国家食品药品管理局 分中心PI 在研
  
  
  
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