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摘要：特发性肺纤维化是一种严重危及生命的肺间质疾病，诊断后的中位生存时间一般为2-5年，5年生存率不到30%。跟随科技的步伐，对肺纤维化的了解在不断加深，许多与肺纤维化有关的细胞因子及蛋白被发现，少许相关因子及蛋白的抑制剂被研制出，这些发现将会是研发治疗肺纤维化药物的基础及重要根据。
关键词：肺纤维化；细胞因子；药物治疗
肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。
1 肺纤维化机制
1.1免疫学与肺纤维化
wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。肺间质纤维化分为3个阶段。
第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。
第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子β（TGF-β）和 IL-2在内的多种细胞因子[2].
第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特定部位肺功能丧失。
1.2 细胞因子
1.2.1 TGF-β TGF-β公认为最重要的致纤维化因子。它是通过Smads信号通路发挥作用。
当TGF-β被活化，与细胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继连接，和Smads2/3构成复合体，使其产生磷酸化，并且继续与Smads4构成复合体，产生胞内因子，调节有关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促进ECM，促使胶原蛋白的表达并抑制其降解。Goodwin 等[3]研究发现，在正常肺组织中TGF-β处于非活性状态。当肺上皮细胞受损，整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表达量增加。上皮细胞大批增殖和分化，成纤维细胞向受损部位转移，ECM合成和其他促炎因子TNF-α，IL等分泌量都相应增加，肺部由生理性的修复转化成病理性损伤。
1.2.2 TNF-α TNF-α是一种重要的炎症介质，TNF-α膜受体有TNF-R1和TNF-R2两种类型。当TNF-α与膜受体结合，激活胞内的NF-κB和MAPK通路，调节基因转录，产生包含TGF-β，IL-1和IL-6在内的多种细胞因子。
在纤维化的肺部组织中，发现TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于一般肺组织[4]。Liu等[ 5 ]研究发现，TNF-α和IL-1β不仅直接促进纤维化，也促进纤维蛋白的纤溶酶原抑制剂，从而抑制细胞外基质的降解。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，内源性的TNF-α过多表达能促进肺纤维化；但在长期过度表达TNF-α转基因小鼠中，可能是由于受体表达减少或前列腺素E2（PGE2）分泌增加，肺纤维化反而得到抑制。具体原因有待进一步的研究。TNF-α的双重作用，为肺纤维化的研究指明了新的方向。
1.2.3 IL 白细胞介素家族（ILS）在炎症反应的早期阶段，受到了广泛的关注，IL可以促进肺纤维化，IL-1和IL-6[6]可能促进肺纤维化的发生。IL-1亚型IL-1β能够促进趋化因子CX-CLl（KC）和CXCL2（MIP -2）表达量增加。同时，促炎因子PDGF，IL-6，TNF-α和TGF-β1的表达量也快速增加，引发严重的炎症反应。肺组织某些区域结构被破坏，造成严重损伤，ECM不断沉积，逐渐形成肺纤维化。Avβ8是TGF-β在细胞膜受体上的一个潜域，TGF-β要发挥生理作用，必须从潜域中激活。Markovics [7]发现IL-1β可以激活avβ8的一个活性亚基，间接激活TGF-β，启动肺纤维化。
另一些白细胞介素能抑制肺纤维化。体外培养的人肺成纤维细胞系表达实验表明，IL-10可以减少I型胶原的表达。测定肺泡灌洗液（BALF）中胶原的表达，发现IL-10通过控制促炎因子IL-23 /IL-17A轴机制阻止博来霉素诱导的肺纤维化进程。
1.2.4 PDGF PDGF通过自分泌和旁分泌途径发挥作用，在正常生理条件下，PDGF储存在血小板中，在器官受到有害刺激时，包括巨噬细胞和血小板在内的很多细胞均可分泌PDGF.在肺纤维化的发生发展，PDGF在早期通过促进细胞增长和分裂的信号起作用。近来，王献华等[8]用SiO2刺激矽肺患者AM，把含有较多PDGF因子的AM培养上清作用于HELF后，其PDGF的蛋自表达明显高于对照组，表明PDGF可能影响了FB胶原等细胞外基质的代谢。
1.2.5 NF-κB NF-κB是一种转录因子蛋白家族。在静息状态下，NF-κB抑制蛋自1 -κB与之结合，不表现出活性。当1 -κB磷酸化，失去和NF-κB结合的能力，NF-κB被激活，引起一系列级联放大反应，调节基因转录。 1.2.6 MAPK 在哺乳动物中，已经发现5条不同的MAPK信号转导通路。其中，p38-MAPK通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。p38可由脂多糖（LPS）、TNF-α、TGF-β等多种因子激活，引发一系列级联放大反应.
当肺组织受损，多种免疫细胞到达受损部位，并释放大量的炎性因子。其中，TNF-α与效应细胞膜受体结合，使p21蛋自激酶PAK磷酸化，促进丝裂原活化蛋自激酶MKK3的基因表达，并使其表达蛋自磷酸化，进而促进p38-MAPK的基因转录。活化的p38-MAPK上调转录因子ATF2，CHOP10等的表达，促进TGF-β基因转录，表达量增加[9]新产生的细胞因子，激活更多的p38-MAPK通路，从而构成一个循环，促进肺纤维化进程。
1.3氧化應激（OS）
OS诱导NF-κB的活化[10]，促进TGF-β，TNF-α，PDGF等炎症因子的产生。
Francesco等[11]研究发现，当肺组织氧化抗氧化不平衡时，支气管表面液体（ASL）释放的活性氧物种（ROS），研究发现，当失衡，支气管表面液体（ASL）释放活性氧（ROS），下调谷肤甘肚GSH）和一氧化氮（NO）的表达量，造成单核细胞和表皮细胞的调竹异常。IL-8，IL-6，髓过氧化物酶（MPO），双氧化酶（DUOX），过氧化物酶（LPO）等细胞因子和蛋自酶大量释放，造成严重肺损伤和剧烈的炎症反应。ECM分泌增多，逐步形成肺纤维化。
1.4其他
1.4.1 上皮细胞转谷氨酸胺酶2（TG2） TG2存在于骨髓嵌合体，主要参与各种蛋自质的交联，催化蛋自质分子中谷氨酸胺残基的水解。Olsen等[12]发现，TG2缺失的大鼠，炎症和纤维化程度均比野生型轻。进一步的研究表明，成纤维细胞源的TG2，属于TGF-β的下游产物。将TG2基因敲除的人鼠和正常大鼠，经博来霉素诱导产生肺纤维化，比较肺纤维化程度。TG2基因敲除的老鼠比正常老鼠肺纤维化程度轻.表明TG2在大鼠肺纤维化的发生发展中起促进作用。
1.4.2 胰岛素样生长因子结合蛋自-5（IGFBP -5） IGFBP -5是一种分泌蛋自。sureshbabu [13]IGFBP-5是一种促炎细胞因子，促进间充质细胞产生胶原和纤维连接蛋白.TGF-β主要诱导细胞的生长与转化，而IGFBP-5主要促进细胞浸润和尾粘连蛋自的分泌。
2 肺纤维化的治疗
肺纤维化是多种肺疾病的最终阶段，严重损害人体健康的，但暂无有效治疗方法。当前主要的治疗策略为：抗炎，抗纤维化和抗氧化等.分别介绍如下：
2.1传统治疗
糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，它能够抑制炎症反应，减轻肺泡炎症，从而减速肺纤维化的进程。但目前研究发现它仅对20%的IPF患者有效，而且长期服用糖皮质激素存在明显的副作用，容易合并肺部的细菌或真菌感染。
免疫抑制剂如环磷酸胺、硫唑嘌呤、环抱素A等能够减轻机体的免疫反应。长期使用对IPF治疗基本无效，且有潜在的严重副作用。糖皮质激素联合免疫抑制剂使用是美国胸腔学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）对IPF患者的推荐治疗方案，对于早期肺纤维化有一定疗效。但至今无循证医学论证。
2.2抗纤维化治疗
2.2.1 秋水仙碱 秋水仙碱可抑制胶原形成和ECM积聚。对激素治疗无效者，可单用或与免疫抑制剂/细胞毒药物合用。
2.2.2 INF-γ 干扰素可抑制胶原合成，促进ECM的降解，从而起到抗肺纤维化的作用。Diaz等[14]对10名平均年龄68岁的IPF患者进行IFN-γ的吸入治疗（100 μg，3次·周-1）80周，监测肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC），一氧化碳肺弥散量（DLCO）和6 min行走试验，分析BALF和血浆中细胞因子和趋化因子水平。结果显示，喷雾治疗的平均依从率为（96. 7士4. 81）%，BALF中IFN-γ和促纤维化细胞因子（FGP-2，Flt-3 ligand，IL -5）明显下降，而血浆中IFN-γ没有变化。FVC改善不明显，6 min行走试验无变化。作者认为IFN-γ对IPF患者安全，通过输送到肺实质起治疗作用。
2.3抗氧化治疗
谷肤甘肚（GSH）可以结合多余的氧自由基。半胱氨酸前药NAC是GSH的前体物质，能有效改善患者的肺组织中GSH水平，改善肺功能。在日本，一项仅用吸入NAC单一治疗IPF病人的多中心前瞻随机对照临床试验[15]显示，对于早期IPF病人，仅用NAC而不用免疫抑制剂或其他抗纤维化药治疗可稳定IPF病人FVC的连续下降。
2.4 细胞因子及其特异性抑制剂治疗
随着分子生物学技术的不断发展和完善，对多种细胞因子介质或其抑制剂对肺纤维化的作用机制有了更深入的了解，细胞因子及其抑制剂成为肺纤维化治疗的新方向。
2.4.1 TGF-β 体外实验研究表明，单克隆抗体TGF-β，CAT-192，CAT-152，GC1008均能有效地减轻大鼠肺纤维化程度。目前已进入I期临床研究。
2.4.2 TNF-α抑制剂 肺纤维化大鼠给予TNF-α抑制剂治疗，发现大鼠肺部TNF-α表达量明显下降，肺纤维化程度减轻。目前，TNF-α抑制剂有英夫利西单抗（inflix-imab），依那西普（etanercpt）和阿达木单抗（adalimumab）。其中，在II期临床试验的依那西普已经完成，结果表明，肺功能指标改善虽不明显，但可延缓进入肺纤维化急性期。
2.4.3 PDGF抑制剂 PDGF抑制剂阻断PDGF与酪氨酸激酶受体的结合，使其无法发挥促肺纤维化作用。甲磺酸伊马替尼是在肿瘤细胞和间质细胞（如肺成纤维细胞）增生中起重要作用的蛋自酪氨酸激酶抑制剂，它可抑制PDGF前体的激活。其II期临床试验正在进行中。 2.4.4 p38-MAPK抑制剂 p38抑制剂在非临床试验中已获得成功：半数抑制浓度（IC50）已经达到个位数纳摩尔的水平，在细胞中能够有效地抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的产生，并且在系统性炎症、风湿性关节炎、慢性炎症性肠炎等疾病的动物模型中有很好的应用性研究。但到目前为止无p38抑制剂可用于临床治疗。究其原因，p38 MAPK信号转导通路参与许多重要的生理过程，完全阻断不仅调节炎症反应，而且对正常的生理反应也会造成很大的影响，这是所谓的p38的毒性机制。p38抑制剂也有对肺纤维化的治疗相同的效果。
2.4.5 吡非尼酮（pirfenidone）吡非尼酮（5甲基-1苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD），由美国InterMune公司开发，抑制包括PDGF和TGF-β在内的大量致纤维化因子的产生。吡非尼酮对肺脏、肝脏、心脏和肾脏等多个器官纤维化都有抑制作用。目前，已在日本、印度和欧盟上市。用于治疗轻至中度特发性肺纤维化。
吡非尼酮具有较多的副作用，如胃肠道反应（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻）、乏力及光敏性皮疹等。药动学研究结果表明，口服吡非尼酮的血浆半衰期非常短，在体内会被迅速地代谢并排除至体外。为了维持吡非尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药便成了必选的医治方案。现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡非尼酮的副作用。这就要求我们进一步改进和优化吡非尼酮，有效地治疗病症并减轻其副作用。
2.5中药治疗
中医认为肺纤维化基本病机是肺气虚弱、络气不足、肺络癖阻等症候。很多具备活血化淤、补肺益气之功效的中药单体、复方制剂用于肺纤维化动物模型的实验研究。
虎杖对肺纤维化有抑制作用。夏水良等[16]利用肺纤维化大鼠模型，设立对照组、模型组、地塞米松组和虎杖预防组，利用酶联免疫法，发现虎杖可以降低BALF中的TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纤维化的发生、发展。
其他对肺纤维化有一定作用的单药有黄芪、枇杷叶三萜、酸三七总皂苷、姜黄素、葛根素，中药复方包括抗纤汤、益阴活血汤、复方鳖甲、补气通肺饮、肺纤康等。这些药物的毒性低，副作用少，但治疗机理尚不清楚。然而，这些研究让中医中药治疗肺纤维化成为可能。
2.6肺移植
肺移植是治疗肺纤维化最有效的手段，单肺移植即可改善症状延缓生命提高生活质量。但捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵，许多患者无法进行器官移植。
3 展望
近年来肺纤维化发病率有明显上升的趋势。由于发生肺纤维化的机制复杂，参与因素众多，目前治疗仍然没有突破性的进展。随着现代分子生物学技术的应用，该病的发病机制和病理生理学的深入研究，多靶点协同治疗将成为治疗肺纤维化的新趋势，相信在不久的将来，肺纤维化终将被攻克。
参考文献：
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关键词：肺纤维化；细胞因子；药物治疗
肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）被认为是肺间质疾病的最终结局，由许多不同的原因引起，肺泡连续损伤、成纤维细胞（fi-broblast，FB）大量增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）大量沉积，导致肺组织反复破坏、修复，最终造成肺组织中大量胶原沉积为病理特点的一类疾病。大量研究表明，生长因子β（TGF-β）、腫瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、γ-干扰素（IFN-γ）、基质金属蛋自酶（MMPs）/金属蛋自酶组织抑制因子（TIMPs）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1、核因子（NF）-κB等在PF发生、发展中都起着不同程度的作用。
1 肺纤维化机制
1.1免疫学与肺纤维化
wilson等[1]研究了肺纤维化的免疫学机制。指出在损伤的抗炎修复过程中，一个或多个这些过程中的不平衡，可导致肺纤维化。炎症可导致多种细胞因子分泌紊乱，生理愈合转化为病理纤维化。肺间质纤维化分为3个阶段。
第一阶段，肺脏遭到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。
第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质（ECM）。同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子（NF-kβ）通路被激活，促进产生大量的细胞因子。通过旁分泌介导的炎症细胞，包括巨噬细胞，向刺激的部位移动。T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子β（TGF-β）和 IL-2在内的多种细胞因子[2].
第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特定部位肺功能丧失。
1.2 细胞因子
1.2.1 TGF-β TGF-β公认为最重要的致纤维化因子。它是通过Smads信号通路发挥作用。
当TGF-β被活化，与细胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继连接，和Smads2/3构成复合体，使其产生磷酸化，并且继续与Smads4构成复合体，产生胞内因子，调节有关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促进ECM，促使胶原蛋白的表达并抑制其降解。Goodwin 等[3]研究发现，在正常肺组织中TGF-β处于非活性状态。当肺上皮细胞受损，整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表达量增加。上皮细胞大批增殖和分化，成纤维细胞向受损部位转移，ECM合成和其他促炎因子TNF-α，IL等分泌量都相应增加，肺部由生理性的修复转化成病理性损伤。
1.2.2 TNF-α TNF-α是一种重要的炎症介质，TNF-α膜受体有TNF-R1和TNF-R2两种类型。当TNF-α与膜受体结合，激活胞内的NF-κB和MAPK通路，调节基因转录，产生包含TGF-β，IL-1和IL-6在内的多种细胞因子。
在纤维化的肺部组织中，发现TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于一般肺组织[4]。Liu等[ 5 ]研究发现，TNF-α和IL-1β不仅直接促进纤维化，也促进纤维蛋白的纤溶酶原抑制剂，从而抑制细胞外基质的降解。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，内源性的TNF-α过多表达能促进肺纤维化；但在长期过度表达TNF-α转基因小鼠中，可能是由于受体表达减少或前列腺素E2（PGE2）分泌增加，肺纤维化反而得到抑制。具体原因有待进一步的研究。TNF-α的双重作用，为肺纤维化的研究指明了新的方向。
1.2.3 IL 白细胞介素家族（ILS）在炎症反应的早期阶段，受到了广泛的关注，IL可以促进肺纤维化，IL-1和IL-6[6]可能促进肺纤维化的发生。IL-1亚型IL-1β能够促进趋化因子CX-CLl（KC）和CXCL2（MIP -2）表达量增加。同时，促炎因子PDGF，IL-6，TNF-α和TGF-β1的表达量也快速增加，引发严重的炎症反应。肺组织某些区域结构被破坏，造成严重损伤，ECM不断沉积，逐渐形成肺纤维化。Avβ8是TGF-β在细胞膜受体上的一个潜域，TGF-β要发挥生理作用，必须从潜域中激活。Markovics [7]发现IL-1β可以激活avβ8的一个活性亚基，间接激活TGF-β，启动肺纤维化。
另一些白细胞介素能抑制肺纤维化。体外培养的人肺成纤维细胞系表达实验表明，IL-10可以减少I型胶原的表达。测定肺泡灌洗液（BALF）中胶原的表达，发现IL-10通过控制促炎因子IL-23 /IL-17A轴机制阻止博来霉素诱导的肺纤维化进程。
1.2.4 PDGF PDGF通过自分泌和旁分泌途径发挥作用，在正常生理条件下，PDGF储存在血小板中，在器官受到有害刺激时，包括巨噬细胞和血小板在内的很多细胞均可分泌PDGF.在肺纤维化的发生发展，PDGF在早期通过促进细胞增长和分裂的信号起作用。近来，王献华等[8]用SiO2刺激矽肺患者AM，把含有较多PDGF因子的AM培养上清作用于HELF后，其PDGF的蛋自表达明显高于对照组，表明PDGF可能影响了FB胶原等细胞外基质的代谢。
1.2.5 NF-κB NF-κB是一种转录因子蛋白家族。在静息状态下，NF-κB抑制蛋自1 -κB与之结合，不表现出活性。当1 -κB磷酸化，失去和NF-κB结合的能力，NF-κB被激活，引起一系列级联放大反应，调节基因转录。 1.2.6 MAPK 在哺乳动物中，已经发现5条不同的MAPK信号转导通路。其中，p38-MAPK通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。p38可由脂多糖（LPS）、TNF-α、TGF-β等多种因子激活，引发一系列级联放大反应.
当肺组织受损，多种免疫细胞到达受损部位，并释放大量的炎性因子。其中，TNF-α与效应细胞膜受体结合，使p21蛋自激酶PAK磷酸化，促进丝裂原活化蛋自激酶MKK3的基因表达，并使其表达蛋自磷酸化，进而促进p38-MAPK的基因转录。活化的p38-MAPK上调转录因子ATF2，CHOP10等的表达，促进TGF-β基因转录，表达量增加[9]新产生的细胞因子，激活更多的p38-MAPK通路，从而构成一个循环，促进肺纤维化进程。
1.3氧化應激（OS）
OS诱导NF-κB的活化[10]，促进TGF-β，TNF-α，PDGF等炎症因子的产生。
Francesco等[11]研究发现，当肺组织氧化抗氧化不平衡时，支气管表面液体（ASL）释放的活性氧物种（ROS），研究发现，当失衡，支气管表面液体（ASL）释放活性氧（ROS），下调谷肤甘肚GSH）和一氧化氮（NO）的表达量，造成单核细胞和表皮细胞的调竹异常。IL-8，IL-6，髓过氧化物酶（MPO），双氧化酶（DUOX），过氧化物酶（LPO）等细胞因子和蛋自酶大量释放，造成严重肺损伤和剧烈的炎症反应。ECM分泌增多，逐步形成肺纤维化。
1.4其他
1.4.1 上皮细胞转谷氨酸胺酶2（TG2） TG2存在于骨髓嵌合体，主要参与各种蛋自质的交联，催化蛋自质分子中谷氨酸胺残基的水解。Olsen等[12]发现，TG2缺失的大鼠，炎症和纤维化程度均比野生型轻。进一步的研究表明，成纤维细胞源的TG2，属于TGF-β的下游产物。将TG2基因敲除的人鼠和正常大鼠，经博来霉素诱导产生肺纤维化，比较肺纤维化程度。TG2基因敲除的老鼠比正常老鼠肺纤维化程度轻.表明TG2在大鼠肺纤维化的发生发展中起促进作用。
1.4.2 胰岛素样生长因子结合蛋自-5（IGFBP -5） IGFBP -5是一种分泌蛋自。sureshbabu [13]IGFBP-5是一种促炎细胞因子，促进间充质细胞产生胶原和纤维连接蛋白.TGF-β主要诱导细胞的生长与转化，而IGFBP-5主要促进细胞浸润和尾粘连蛋自的分泌。
2 肺纤维化的治疗
肺纤维化是多种肺疾病的最终阶段，严重损害人体健康的，但暂无有效治疗方法。当前主要的治疗策略为：抗炎，抗纤维化和抗氧化等.分别介绍如下：
2.1传统治疗
糖皮质激素是传统的治疗肺纤维化的主要药物，它能够抑制炎症反应，减轻肺泡炎症，从而减速肺纤维化的进程。但目前研究发现它仅对20%的IPF患者有效，而且长期服用糖皮质激素存在明显的副作用，容易合并肺部的细菌或真菌感染。
免疫抑制剂如环磷酸胺、硫唑嘌呤、环抱素A等能够减轻机体的免疫反应。长期使用对IPF治疗基本无效，且有潜在的严重副作用。糖皮质激素联合免疫抑制剂使用是美国胸腔学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）对IPF患者的推荐治疗方案，对于早期肺纤维化有一定疗效。但至今无循证医学论证。
2.2抗纤维化治疗
2.2.1 秋水仙碱 秋水仙碱可抑制胶原形成和ECM积聚。对激素治疗无效者，可单用或与免疫抑制剂/细胞毒药物合用。
2.2.2 INF-γ 干扰素可抑制胶原合成，促进ECM的降解，从而起到抗肺纤维化的作用。Diaz等[14]对10名平均年龄68岁的IPF患者进行IFN-γ的吸入治疗（100 μg，3次·周-1）80周，监测肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC），一氧化碳肺弥散量（DLCO）和6 min行走试验，分析BALF和血浆中细胞因子和趋化因子水平。结果显示，喷雾治疗的平均依从率为（96. 7士4. 81）%，BALF中IFN-γ和促纤维化细胞因子（FGP-2，Flt-3 ligand，IL -5）明显下降，而血浆中IFN-γ没有变化。FVC改善不明显，6 min行走试验无变化。作者认为IFN-γ对IPF患者安全，通过输送到肺实质起治疗作用。
2.3抗氧化治疗
谷肤甘肚（GSH）可以结合多余的氧自由基。半胱氨酸前药NAC是GSH的前体物质，能有效改善患者的肺组织中GSH水平，改善肺功能。在日本，一项仅用吸入NAC单一治疗IPF病人的多中心前瞻随机对照临床试验[15]显示，对于早期IPF病人，仅用NAC而不用免疫抑制剂或其他抗纤维化药治疗可稳定IPF病人FVC的连续下降。
2.4 细胞因子及其特异性抑制剂治疗
随着分子生物学技术的不断发展和完善，对多种细胞因子介质或其抑制剂对肺纤维化的作用机制有了更深入的了解，细胞因子及其抑制剂成为肺纤维化治疗的新方向。
2.4.1 TGF-β 体外实验研究表明，单克隆抗体TGF-β，CAT-192，CAT-152，GC1008均能有效地减轻大鼠肺纤维化程度。目前已进入I期临床研究。
2.4.2 TNF-α抑制剂 肺纤维化大鼠给予TNF-α抑制剂治疗，发现大鼠肺部TNF-α表达量明显下降，肺纤维化程度减轻。目前，TNF-α抑制剂有英夫利西单抗（inflix-imab），依那西普（etanercpt）和阿达木单抗（adalimumab）。其中，在II期临床试验的依那西普已经完成，结果表明，肺功能指标改善虽不明显，但可延缓进入肺纤维化急性期。
2.4.3 PDGF抑制剂 PDGF抑制剂阻断PDGF与酪氨酸激酶受体的结合，使其无法发挥促肺纤维化作用。甲磺酸伊马替尼是在肿瘤细胞和间质细胞（如肺成纤维细胞）增生中起重要作用的蛋自酪氨酸激酶抑制剂，它可抑制PDGF前体的激活。其II期临床试验正在进行中。 2.4.4 p38-MAPK抑制剂 p38抑制剂在非临床试验中已获得成功：半数抑制浓度（IC50）已经达到个位数纳摩尔的水平，在细胞中能够有效地抑制LPS诱导的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的产生，并且在系统性炎症、风湿性关节炎、慢性炎症性肠炎等疾病的动物模型中有很好的应用性研究。但到目前为止无p38抑制剂可用于临床治疗。究其原因，p38 MAPK信号转导通路参与许多重要的生理过程，完全阻断不仅调节炎症反应，而且对正常的生理反应也会造成很大的影响，这是所谓的p38的毒性机制。p38抑制剂也有对肺纤维化的治疗相同的效果。
2.4.5 吡非尼酮（pirfenidone）吡非尼酮（5甲基-1苯基-1H-吡啶-2-酮，PFD），由美国InterMune公司开发，抑制包括PDGF和TGF-β在内的大量致纤维化因子的产生。吡非尼酮对肺脏、肝脏、心脏和肾脏等多个器官纤维化都有抑制作用。目前，已在日本、印度和欧盟上市。用于治疗轻至中度特发性肺纤维化。
吡非尼酮具有较多的副作用，如胃肠道反应（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻）、乏力及光敏性皮疹等。药动学研究结果表明，口服吡非尼酮的血浆半衰期非常短，在体内会被迅速地代谢并排除至体外。为了维持吡非尼酮的体内有效的血浆浓度，高剂量和高频率用药便成了必选的医治方案。现阶段，人们只能通过减少剂量或停止治疗来减轻吡非尼酮的副作用。这就要求我们进一步改进和优化吡非尼酮，有效地治疗病症并减轻其副作用。
2.5中药治疗
中医认为肺纤维化基本病机是肺气虚弱、络气不足、肺络癖阻等症候。很多具备活血化淤、补肺益气之功效的中药单体、复方制剂用于肺纤维化动物模型的实验研究。
虎杖对肺纤维化有抑制作用。夏水良等[16]利用肺纤维化大鼠模型，设立对照组、模型组、地塞米松组和虎杖预防组，利用酶联免疫法，发现虎杖可以降低BALF中的TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纤维化的发生、发展。
其他对肺纤维化有一定作用的单药有黄芪、枇杷叶三萜、酸三七总皂苷、姜黄素、葛根素，中药复方包括抗纤汤、益阴活血汤、复方鳖甲、补气通肺饮、肺纤康等。这些药物的毒性低，副作用少，但治疗机理尚不清楚。然而，这些研究让中医中药治疗肺纤维化成为可能。
2.6肺移植
肺移植是治疗肺纤维化最有效的手段，单肺移植即可改善症状延缓生命提高生活质量。但捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵，许多患者无法进行器官移植。
3 展望
近年来肺纤维化发病率有明显上升的趋势。由于发生肺纤维化的机制复杂，参与因素众多，目前治疗仍然没有突破性的进展。随着现代分子生物学技术的应用，该病的发病机制和病理生理学的深入研究，多靶点协同治疗将成为治疗肺纤维化的新趋势，相信在不久的将来，肺纤维化终将被攻克。
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