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全羧化酶合成酶缺乏症是罕见的一种遗传代谢性疾病，临床表现缺乏特异性，易出现误诊、漏诊，可导致严重的神经系统后遗症，如未能及时治疗，死亡率较高。现将我院收治的1例患儿报道如下。
1.病例介绍
患儿女，4个月，因咳嗽1个月，气促3天于2016年6月19日入院。患儿入院前1个月无明显诱因出现咳嗽，咳少，家属未介意，人院前3天咳嗽加重，喉有痰响，并出现气促，吸奶少，伴低热，无呕吐、腹泻、抽搐、昏迷等，病情加重后于6月16日到当地县医院住院，诊断为“支气管肺炎、脓毒症、代谢性酸中毒”，治疗3天后病情无好转而转来我院。系GIPl，足月顺产，出生时无窒息抢救史，出生体重2，8kg。生后母乳喂养，3月龄开始添加米糊。生长发育迟缓，4月龄不能抬头。父母体健，非近亲婚配。查体：T 38.0℃，P 160次/分，R 56次/分，身长60cm，体重4 kg。营养差，反应差，皮肤黏膜苍白，左侧面颊皮肤见红色斑丘疹，局部皮肤粗糙、脱皮，口唇青紫，肢端暖。头颅五官无畸形，无特殊外貌，颈软，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，闻及散在细湿罗音和哮鸣音。心音有力，律齐，无杂音。腹不胀，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢肌张力低下。人院后查血气分析：pH 6.916、PO257.8、PCO，32.3、SB-26.1。血常规：WBC 20.1×10/L、N 63.6%、L 26.1%、RBC3.86×10/L、Hbl04g/L、HCT 30.3、PLT 375x 10/L、超敏CRP>5.0 mg/L。尿酮体阳性。血乳酸7.9mmol/L。肝功能、肾功能正常。电解质：K 3.8mmol/L、Na 147 mmol/L、Cl 110 mmol/L、Ca 2.19mmol/L。床边胸片：肺部感染。
人院诊断为“1.重症肺炎并呼吸衰竭，2.脓毒症，3.代谢性酸中毒，4.营养不良，5.湿疹”，人院后予机械通气辅助呼吸、美罗培南抗感染、纠酸、激素消炎、鼻饲配方奶等治疗。治疗后病情渐好转，但代谢性酸中毒不易纠正，每天予5%碳酸氢钠20-40 ml治疗，4天后血气才渐恢复正常，6月23日顺利脱离呼吸机。因患儿有严重代谢性酸中毒、生长发育落后，考虑合并有遗传代谢性疾病，6月23日予干血滤纸片查串联质谱和尿液气相质谱检查。串联质谱（氨基酸和酰基肉碱谱分析报告）：丙氨酸630.47（50.00-400.00）umol/L、3-羟基异戊酸肉碱5.63（0.05-0.70）umo]/L。气相质谱：乳酸55.7（0-13.0）umol/L、丙酮酸113.6（0-30.00）Ixmol/L、3-羟基丁酸185.4（0-9.0）umol/L、2-酮-异戊酸1.4（0-0.3）umol/L、乙酰乙酸14.1（0-1.5）umol/L、2-酮-异己酸2.9（0-0.8）umol/L、2-羟基丁酸6.2（0-2.0）umol/L、3-羟基丙酸7.5（0-4.0）umol/L、3-羟基-异戊酸34.4（0-4.0）umol/L。串联质谱和气相质谱检查回报后考虑有多种羧化酶缺陷症（multiple carboxylase deficiency，MCD）可能性大，行相关基因检查，在治疗肺炎的同时予生物素30 mg/d治疗，患儿病情明显好转，呼吸道症状及体征消失，面部皮疹减少，于2016年7月1日出院。
出院半个月后基因检查回报，患儿生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTD）基因测序结果：阴性，未检测到致病的基因突变。全羧化酶合成酶缺乏症（holocarbexylase synthetase，HLCS）基因测序结果：阳性，检测到致病性的基因突变，携带c，1522C>T（R508W）纯合子突变。患兒父亲HLCS基因测序结果：检测到特定位点的基因突变，携带c.1522C>T（R508W）杂合突变。母亲HLCS基因测序结果：检测到特定位点的基因突变，携带c.1522C>T（R508W）杂合突变。修正诊断为“1.全羧化酶合成酶缺乏症，2.重症肺炎”。出院后继续口服生物素30 mg/d治疗，一个月后随访患儿一般情况好，皮疹消退，体重增长至5 kg，5月龄能抬头。
2.讨论
多种羧化酶缺乏症（MCD）是常染色体隐性遗传的单基因疾病，是一种少见的、生物素代谢相关的有机酸血症。根据缺陷酶的不同，MCD分为生物素酶缺陷（BTD）和全羧化酶合成酶缺陷（HLCSD）两类，BTD的发病率约为1/61 067，HLCSD发病率更为罕见，日本曾报道HLCSD的发病率约为1/100000，我国对于该病的发病率尚无报道。HLCSD患儿由于全羧化酶合成酶活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的羧化酶（乙酰CoA羧化酶、丙酰CoA羧化酶、丙酮酸羧化酶及3-甲基巴豆酰CoA羧化酶）的结合，两种酶缺乏均可影响生物素依赖的羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状。HLCSD发病一般较早，患儿多在新生儿、婴儿期发病，临床可表现为神经系统、皮肤、呼吸系统、消化系统和免疫系统等多个系统的损害，无特异性，极易误诊和漏诊。
本例患儿于婴儿期发病，以咳嗽、气促为首发症状，伴面部湿疹，入院后检查发现生长发育落后、四肢肌张力下降、严重代谢性酸中毒，开始诊断为重症肺炎、脓毒症，在治疗过程中因难治的代谢性酸中毒才考虑有遗传代谢性疾病。经串联质谱、气相质谱检测和基因分析，最后确诊为HLCS。
患儿HLCSD基因突变分析示携带c.1522C>T（R508W）纯合子突变。患儿的两个等位基因均存在HCS基因突变，父母携带致病突变。有学者报道R508W突变是我国人群中常见的突变。基因诊断提示患儿父母每次生育子女均有25%的可能成为该病患者，如要生育第二胎，应做产前诊断，可通过羊水基因突变分析进行产前诊断。
MCD患儿早期应用生物素治疗，预后均良好。该患儿予生物素治疗后病情明显改善，因HLCS致残率、死亡率较高，所以对于临床上不明原因严重代谢性酸中毒，伴皮炎、神经系统发育落后的患儿，需警惕MCD，应完善临床诊断程序，及早行串联质谱和气相质谱检测，必要时行基因分析，以早期诊断、早期治疗，并在此基础上进一步进行遗传咨询，对于预防并降低其发病率、致残率、死亡率有重要意义。
1.病例介绍
患儿女，4个月，因咳嗽1个月，气促3天于2016年6月19日入院。患儿入院前1个月无明显诱因出现咳嗽，咳少，家属未介意，人院前3天咳嗽加重，喉有痰响，并出现气促，吸奶少，伴低热，无呕吐、腹泻、抽搐、昏迷等，病情加重后于6月16日到当地县医院住院，诊断为“支气管肺炎、脓毒症、代谢性酸中毒”，治疗3天后病情无好转而转来我院。系GIPl，足月顺产，出生时无窒息抢救史，出生体重2，8kg。生后母乳喂养，3月龄开始添加米糊。生长发育迟缓，4月龄不能抬头。父母体健，非近亲婚配。查体：T 38.0℃，P 160次/分，R 56次/分，身长60cm，体重4 kg。营养差，反应差，皮肤黏膜苍白，左侧面颊皮肤见红色斑丘疹，局部皮肤粗糙、脱皮，口唇青紫，肢端暖。头颅五官无畸形，无特殊外貌，颈软，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，闻及散在细湿罗音和哮鸣音。心音有力，律齐，无杂音。腹不胀，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢肌张力低下。人院后查血气分析：pH 6.916、PO257.8、PCO，32.3、SB-26.1。血常规：WBC 20.1×10/L、N 63.6%、L 26.1%、RBC3.86×10/L、Hbl04g/L、HCT 30.3、PLT 375x 10/L、超敏CRP>5.0 mg/L。尿酮体阳性。血乳酸7.9mmol/L。肝功能、肾功能正常。电解质：K 3.8mmol/L、Na 147 mmol/L、Cl 110 mmol/L、Ca 2.19mmol/L。床边胸片：肺部感染。
人院诊断为“1.重症肺炎并呼吸衰竭，2.脓毒症，3.代谢性酸中毒，4.营养不良，5.湿疹”，人院后予机械通气辅助呼吸、美罗培南抗感染、纠酸、激素消炎、鼻饲配方奶等治疗。治疗后病情渐好转，但代谢性酸中毒不易纠正，每天予5%碳酸氢钠20-40 ml治疗，4天后血气才渐恢复正常，6月23日顺利脱离呼吸机。因患儿有严重代谢性酸中毒、生长发育落后，考虑合并有遗传代谢性疾病，6月23日予干血滤纸片查串联质谱和尿液气相质谱检查。串联质谱（氨基酸和酰基肉碱谱分析报告）：丙氨酸630.47（50.00-400.00）umol/L、3-羟基异戊酸肉碱5.63（0.05-0.70）umo]/L。气相质谱：乳酸55.7（0-13.0）umol/L、丙酮酸113.6（0-30.00）Ixmol/L、3-羟基丁酸185.4（0-9.0）umol/L、2-酮-异戊酸1.4（0-0.3）umol/L、乙酰乙酸14.1（0-1.5）umol/L、2-酮-异己酸2.9（0-0.8）umol/L、2-羟基丁酸6.2（0-2.0）umol/L、3-羟基丙酸7.5（0-4.0）umol/L、3-羟基-异戊酸34.4（0-4.0）umol/L。串联质谱和气相质谱检查回报后考虑有多种羧化酶缺陷症（multiple carboxylase deficiency，MCD）可能性大，行相关基因检查，在治疗肺炎的同时予生物素30 mg/d治疗，患儿病情明显好转，呼吸道症状及体征消失，面部皮疹减少，于2016年7月1日出院。
出院半个月后基因检查回报，患儿生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTD）基因测序结果：阴性，未检测到致病的基因突变。全羧化酶合成酶缺乏症（holocarbexylase synthetase，HLCS）基因测序结果：阳性，检测到致病性的基因突变，携带c，1522C>T（R508W）纯合子突变。患兒父亲HLCS基因测序结果：检测到特定位点的基因突变，携带c.1522C>T（R508W）杂合突变。母亲HLCS基因测序结果：检测到特定位点的基因突变，携带c.1522C>T（R508W）杂合突变。修正诊断为“1.全羧化酶合成酶缺乏症，2.重症肺炎”。出院后继续口服生物素30 mg/d治疗，一个月后随访患儿一般情况好，皮疹消退，体重增长至5 kg，5月龄能抬头。
2.讨论
多种羧化酶缺乏症（MCD）是常染色体隐性遗传的单基因疾病，是一种少见的、生物素代谢相关的有机酸血症。根据缺陷酶的不同，MCD分为生物素酶缺陷（BTD）和全羧化酶合成酶缺陷（HLCSD）两类，BTD的发病率约为1/61 067，HLCSD发病率更为罕见，日本曾报道HLCSD的发病率约为1/100000，我国对于该病的发病率尚无报道。HLCSD患儿由于全羧化酶合成酶活性下降，不能催化生物素与生物素依赖的羧化酶（乙酰CoA羧化酶、丙酰CoA羧化酶、丙酮酸羧化酶及3-甲基巴豆酰CoA羧化酶）的结合，两种酶缺乏均可影响生物素依赖的羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状。HLCSD发病一般较早，患儿多在新生儿、婴儿期发病，临床可表现为神经系统、皮肤、呼吸系统、消化系统和免疫系统等多个系统的损害，无特异性，极易误诊和漏诊。
本例患儿于婴儿期发病，以咳嗽、气促为首发症状，伴面部湿疹，入院后检查发现生长发育落后、四肢肌张力下降、严重代谢性酸中毒，开始诊断为重症肺炎、脓毒症，在治疗过程中因难治的代谢性酸中毒才考虑有遗传代谢性疾病。经串联质谱、气相质谱检测和基因分析，最后确诊为HLCS。
患儿HLCSD基因突变分析示携带c.1522C>T（R508W）纯合子突变。患儿的两个等位基因均存在HCS基因突变，父母携带致病突变。有学者报道R508W突变是我国人群中常见的突变。基因诊断提示患儿父母每次生育子女均有25%的可能成为该病患者，如要生育第二胎，应做产前诊断，可通过羊水基因突变分析进行产前诊断。
MCD患儿早期应用生物素治疗，预后均良好。该患儿予生物素治疗后病情明显改善，因HLCS致残率、死亡率较高，所以对于临床上不明原因严重代谢性酸中毒，伴皮炎、神经系统发育落后的患儿，需警惕MCD，应完善临床诊断程序，及早行串联质谱和气相质谱检测，必要时行基因分析，以早期诊断、早期治疗，并在此基础上进一步进行遗传咨询，对于预防并降低其发病率、致残率、死亡率有重要意义。