论文部分内容阅读
[摘要]目的回顾性分析EGFR-TKI治疗化疗失败后的Ⅳ期非小细胞肺癌的临床资料，探讨影响EGFR-TKI疗效和预后的相关因素。方法收集福建省肿瘤医院2012年1月～2015年1月诊治的88例经病理学或细胞学证实的化疗失败后的Ⅳ期非小细胞肺癌口服EGFR-TKI治疗的临床资料，观察临床特征、治疗效果及生存时间。应用SPSS20.O软件进行统计学分析。结果全组患者88例，客观缓解率（ORR）为52.3%（46/88），疾病控制率（DCR）90.9%（80/88）。ECOG评分0，1分的ORR高于ECOG评分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；有吸烟史的ORR率低于无吸烟史，33.3%vs 60.7%，P=0.011；而年龄、性别、病理类型、敏感突变或突变状态未知、EGFR-TKI治疗时机等不影响EGFR-TKI近期疗效。全组患者中位无进展生存期为10.0个月，（95%CI 8.56～11.43）个月，中位总生存期为25个月（95%C/：19.64～30.36）个月。EGFR突变的患者42例（19del 24例，21 L858R 18例）中，EGFRl9del突变的PFS优于L858R突变（12.0个月vs 8.0个月，P=0.010）。单因素分析显示，ECOG评分、吸烟史影响PFS及OS。ECOG评分0，1分的PFS、OS长于ECOG评分≥2分者（分别为12.0个月vs 6.0个月，P=0.000；40.0个月vs 19.0个月，P=0.000），无吸烟史的PFS、OS长于有吸烟史组（分别为10.0个月vs 6.0个月，P=0.007；30.0个月vsl8.0个月，P=0.004）。多因素分析显示：ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素。结论（1）对于EGFR敏感突变或突变优势的Ⅳ期NSCLC患者，二线及二线以上使用EGFR-TKI可获益，疗效与一线EGFR-TKI治疗相近；（2）ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素，ECOG评分0，1分的患者及未吸烟的患者有较好的ORR率，二线与二线以上EGFR-TKI疗效无明显差别；（3）EGFR 19del组与L858R组相比，近期有效率及OS无明显差别，但19del组PFS更长。
[关键词]非小细胞肺癌；EGFR-TKI；靶向治疗；预后
根据最新发布的《2015年中国癌症统计数据》，在2015年中国发病率及死亡率最高的均为肺癌。肺癌患者中80%～85%为非小细胞肺癌，而且约50%～60%的患者在诊断时已为晚期，目前晚期非小细胞肺癌已进入分子分型时代，基于分子靶点选择分子靶向治疗成为晚期NSCLC的标准治疗。中国晚期原发性肺癌诊治专家共识要点（2016年版）指明在EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，如果一线或者维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先选择应用EGFR-TKI；对于EGFR基因突变状况未知的，可考虑选择EGFR-TKI治疗。本研究通过回顾性分析EGFR-TKI治疗的化疗失败后的晚期非小细胞肺癌患者，不同的临床特征、突变状态对近期疗效、无进展生存期及总生存期的影响。
1.资料与方法
1.1一般资料
收集2012年1月～2015年1月福建省肿瘤医院诊治的化疗失败后的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，共88例口服（EGFR-TKI）厄洛替尼73例、吉非替尼10例、埃克替尼5例），所有患者均经病理学或细胞学确诊，均有可评价病灶，有较为完整的臨床资料，EGFR检测方法为ARMS法。全组患者88例，男50例，女38例。年龄33～83岁，平均（56.6±9.5）岁。年龄≤60岁占65.9%（58/88），不吸烟占69.3%（61/88）。腺癌占86.4%（76/88）。EGFR敏感突变42例（19del 24例，21 L858R 18例），突变状态未知46例。根据美国东部肿瘤协作组（EasternCooperative Oncology Group）体能状态评分ECOG评分0、1分的36例，ECOG评分≥2的52例，靶向治疗为二线治疗的38例，二线以上的50例。
1.2疗效评价
患者口服EGFR-TKI 1个月后复查CT和其他影像学检查进行疗效评价，疗效稳定或有效的患者每2个月接受1次CT和其他影像学检查评价疗效。根据实体瘤疗效评价标准RECISTl.114]评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）以及进展（PD），客观缓解率ORR=（cR+PR），总例数×100%；疾病控制率DCR=（cR+PR+SD）/总例数×100%。
1.3生存期
无进展时间（the progression-free survival，PFS）定义为从服用EGFR-TKI至客观记录病情进展或任何原因死亡的时间。总生存时间（overallsurvival，OS）定义为从一线治疗开始到任何原因死亡或末次随访时间。
1.4随访
全组88例患者均采用来院复查或电话随访方式，随访至患者死亡或截至2015年9月底。
1.5统计学方法
数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学处理。比较各临床特征与EGFR-TKI疗效相关性分析采用x2检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Log-rank检验，多因素预后分析采用COX回归模型，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1近期疗效
口服EGFR-TKI治疗的88例患者中，无CR患者，PR46例，SD 34例，PD 8例，ORR为52.3%，DCR90.9%，全组患者临床特征与近期疗效相关性进行分析（见表1）。结果显示：有吸烟史的ORR率低于无吸烟史，33.3%vs60.7%，P=0.011；ECOG评分0、1分的ORR大于ECOG评分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；在ORR上女性好于男性，腺癌组好于非腺癌组，敏感突变组好于突变状态不明组，但差异无统计学意义（P>0.05）；2线与2线以上的及19DEL与21 L858R组的ORR及DCR差别均无统计学意义（P>0.05）。 2.2PFS（EGFR-TKI）及OS
总随访时间43个月，中位随访时间10个月，随访率100%。全组88例患者中，死亡58例。30例存活患者中，生存时间>2年的17例（56.7%），1年<生存时间<2年的10例。全组患者的中位PFS 10.0月（95%的可信区间为8.56～11.43个月）（见图1A），中位OS 25.0m（95%的可信区间为19.64～30.36个月）（图2A）；单因素分析显示，影响PFS及OS的因素均为ECOG评分、吸烟史，而性别、病理类型、靶向治疗时机、敏感突变或突变状态
未知等各组间的PFS及OS差异无统计学意义（见表2）。多因素Cox回归模型表明：ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素（见表3）。进一步将敏感突变组中的19DEL组与L858R突变组进行分析，发现19del组中位PFS长于L858R组，P<0.05，但两组OS差异无统计学意义。
3.讨论
晚期非小细胞肺癌的治疗原则是全身治疗为主的综合治疗，以期最大程度地控制肿瘤、延长患者生存时间、提高生存质量。近几年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）对有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的确切疗效，突破了既往晚期非小细胞肺癌传统化疗药物带来的疗效瓶颈，延长了患者生存期，成为EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌及基因突变状态不明的肺腺癌患者的重要选择。INTEREST、TITAN、BR21、ISEL等研究表明对于未经选择的化疗失败后的复发晚期亚裔NSCLC患者，EGFR-TKI能明显降低疾病进展风险，提高肿瘤的客观缓解率，总体疗效与标准的二线化疗相当，并且耐受性较化疗者更好。ICOGENtIll研究显示对一线或二线化疗失败的晚期NSCLC患者，埃克替尼组ORR27%，DCR 75%，PFS 4.6，OS 14个月，较既往标准二线化疗疗效更好，尤其对EGFR-TKI突变型，PFS达7.8个月，OS达20.9个月。一项韩国Ⅲ期KCSG-LU-0801研究结果显示，亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼客观缓解率明显提高，达到58.8%，中位PFS为9.4个月较化疗组显著延长。这提示我们，对于化疗失败的EGFR敏感突变或突变状态不明的亚裔晚期、腺癌的NSCLC患者，EGFR-TKI都是相较于化疗更优的二线或二线以上的治疗方案。
本研究回顾分析了88例化疗失败的晚期中国非小细胞肺癌给予EGFR-TKI治疗的临床资料，均为二线及二线以上使用EGFR-TKI治疗，全组患者ORR 52.3%，DCR 90.9%，中位PFS 10.0个月，中位OS 25.0个月。NEJ002试验[13]研究显示：吉非替尼一线治疗EGFR-TKI敏感突变的患者，ORR74.5%，中位PFS 10.8个月，中位OS 27.7个月。这说明本回顾性研究患者口服EGFR-TKI的疗效与既往报道的晚期NSCLC患者EGFR突变人群一线选择EGFR-TKI治疗的疗效相近。本研究对各组不同临床特征的近期疗效进行分析发现，近期有效率与吸烟史、ECOG评分相关。虽然发现近期有效率女性好于男性，腺癌组好于非腺癌组，敏感突变组好于突变状态不明组，但差异无统计学意义。对中位PFS和中位OS的单因素分析发现，影响PFS及OS的因素有吸烟史（见图1B、2B）、ECOG评分（见图1C、2C）。用COX回归模型进行多因素预后分析发现仅有ECOG评分为影响PFS及OS的独立影响因素。既往临床研究显示亚裔、不吸烟、女性、腺癌患者是EGFR-TKIs治疗的優势人群，因为这类患者EGFR突变率较高，而EGFR基因突变是EGFR-TKIs治疗NSCLC最重要的疗效预测因子。PIONEERtl61发现在中国大陆入组的747例晚期肺腺癌患者，EGFR突变率为50.2%，如果为不吸烟的患者，EGFR突变率可达60.7%，提示我国肺腺癌患者中存在大量的潜在EGFR敏感突变，这些患者正是EGFR-TKI治疗的获益人群。本研究均为我国大陆患者，88例患者中EGFR敏感突变42例，46例EGFR突变状态未知的患者中，不吸烟患者占78.6%（33例），腺癌患者占82.8%（38例），提示这部分患者为EGFR基因突变的优势人群，因此本研究中EGFR突变状态不明组与敏感突变组的PFS及OS相当，均获得了很好的疗效。
一项Meta分析纳入38个国内外关于吸烟对肺癌患者EGFR影响的临床试验文章，结果显示吸烟对肺癌EGFR影响显著，不吸烟患者的表皮生长因子的突变率及EGFR表达阳性率均较高，没有吸烟史的肺癌患者EGFR-TKIs疗效优于吸烟患者，吸烟肺癌患者原发耐药率高。BR2试验发现，吸烟史是EGFR-TKI治疗后影响预后的独立因素。本研究发现不吸烟患者的ORR高于吸烟者，单因素分析中PFS及OS也均高于吸烟者，与其他学者报道相同，但在多因素分析中被剔除，考虑本组患者均接受化疗，同时例数较少且为回顾性分析，对生存期的评价可能产生一定偏差。汤传昊等报道EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌临床观察中发现ECOG评分为0、1分的患者能得到更好的疾病控制和生存受益。本研究同样提示ECOG评分为0、1分的ORR高于ECOG评分≥2者。同时ECOG评分也是影响PFS及OS的独立影响因素，ECOG评分0，1分的PFS、OS显著长于ECOG评分≥2分者。这提示我们在化疗失败后的NSCLC患者在ECOG评分较好时给予EGFR-TKI治疗可能获得较好疗效。
目前有文献报道，晚期NSCLS患者一线应用EGFR-TKI药物的疗效在EGFR基因常见的两种突变类型19外显子突变和21外显子突变中略有不同，在19外显子缺失突变的患者中有更好的PFS。但在二线及二线以上靶向治疗中，EGFR这两种常见突变的是否存在疗效差别的相关报道较少。在本研究中发现，EGFR敏感突变的患者中，19DEL突变者较21 L858R中位PFS长，但例数较少，需扩大入组例数进一步观察。此外在本研究中发现，二线靶向治疗与二线以上靶向治疗相比，近期有效率及PFS、OS未见差异，与其他作者报道相仿，提示在EGFR敏感突变或突变优势人群中二线EGFR-TKI治疗与二线以上治疗的疗效无差别。
综上所述，EGFR-TKI治疗化疗失败后EGFR敏感突变或突变优势人群，吸烟状态及ECOG评分影响ORR，ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素。在二线或二线以上EGFR-TKI治疗中，EGFR不同的突变类型19del组与L858R组相比，PFS更长。
[关键词]非小细胞肺癌；EGFR-TKI；靶向治疗；预后
根据最新发布的《2015年中国癌症统计数据》，在2015年中国发病率及死亡率最高的均为肺癌。肺癌患者中80%～85%为非小细胞肺癌，而且约50%～60%的患者在诊断时已为晚期，目前晚期非小细胞肺癌已进入分子分型时代，基于分子靶点选择分子靶向治疗成为晚期NSCLC的标准治疗。中国晚期原发性肺癌诊治专家共识要点（2016年版）指明在EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，如果一线或者维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先选择应用EGFR-TKI；对于EGFR基因突变状况未知的，可考虑选择EGFR-TKI治疗。本研究通过回顾性分析EGFR-TKI治疗的化疗失败后的晚期非小细胞肺癌患者，不同的临床特征、突变状态对近期疗效、无进展生存期及总生存期的影响。
1.资料与方法
1.1一般资料
收集2012年1月～2015年1月福建省肿瘤医院诊治的化疗失败后的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，共88例口服（EGFR-TKI）厄洛替尼73例、吉非替尼10例、埃克替尼5例），所有患者均经病理学或细胞学确诊，均有可评价病灶，有较为完整的臨床资料，EGFR检测方法为ARMS法。全组患者88例，男50例，女38例。年龄33～83岁，平均（56.6±9.5）岁。年龄≤60岁占65.9%（58/88），不吸烟占69.3%（61/88）。腺癌占86.4%（76/88）。EGFR敏感突变42例（19del 24例，21 L858R 18例），突变状态未知46例。根据美国东部肿瘤协作组（EasternCooperative Oncology Group）体能状态评分ECOG评分0、1分的36例，ECOG评分≥2的52例，靶向治疗为二线治疗的38例，二线以上的50例。
1.2疗效评价
患者口服EGFR-TKI 1个月后复查CT和其他影像学检查进行疗效评价，疗效稳定或有效的患者每2个月接受1次CT和其他影像学检查评价疗效。根据实体瘤疗效评价标准RECISTl.114]评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）以及进展（PD），客观缓解率ORR=（cR+PR），总例数×100%；疾病控制率DCR=（cR+PR+SD）/总例数×100%。
1.3生存期
无进展时间（the progression-free survival，PFS）定义为从服用EGFR-TKI至客观记录病情进展或任何原因死亡的时间。总生存时间（overallsurvival，OS）定义为从一线治疗开始到任何原因死亡或末次随访时间。
1.4随访
全组88例患者均采用来院复查或电话随访方式，随访至患者死亡或截至2015年9月底。
1.5统计学方法
数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学处理。比较各临床特征与EGFR-TKI疗效相关性分析采用x2检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素分析采用Log-rank检验，多因素预后分析采用COX回归模型，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1近期疗效
口服EGFR-TKI治疗的88例患者中，无CR患者，PR46例，SD 34例，PD 8例，ORR为52.3%，DCR90.9%，全组患者临床特征与近期疗效相关性进行分析（见表1）。结果显示：有吸烟史的ORR率低于无吸烟史，33.3%vs60.7%，P=0.011；ECOG评分0、1分的ORR大于ECOG评分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；在ORR上女性好于男性，腺癌组好于非腺癌组，敏感突变组好于突变状态不明组，但差异无统计学意义（P>0.05）；2线与2线以上的及19DEL与21 L858R组的ORR及DCR差别均无统计学意义（P>0.05）。 2.2PFS（EGFR-TKI）及OS
总随访时间43个月，中位随访时间10个月，随访率100%。全组88例患者中，死亡58例。30例存活患者中，生存时间>2年的17例（56.7%），1年<生存时间<2年的10例。全组患者的中位PFS 10.0月（95%的可信区间为8.56～11.43个月）（见图1A），中位OS 25.0m（95%的可信区间为19.64～30.36个月）（图2A）；单因素分析显示，影响PFS及OS的因素均为ECOG评分、吸烟史，而性别、病理类型、靶向治疗时机、敏感突变或突变状态
未知等各组间的PFS及OS差异无统计学意义（见表2）。多因素Cox回归模型表明：ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素（见表3）。进一步将敏感突变组中的19DEL组与L858R突变组进行分析，发现19del组中位PFS长于L858R组，P<0.05，但两组OS差异无统计学意义。
3.讨论
晚期非小细胞肺癌的治疗原则是全身治疗为主的综合治疗，以期最大程度地控制肿瘤、延长患者生存时间、提高生存质量。近几年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）对有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的确切疗效，突破了既往晚期非小细胞肺癌传统化疗药物带来的疗效瓶颈，延长了患者生存期，成为EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌及基因突变状态不明的肺腺癌患者的重要选择。INTEREST、TITAN、BR21、ISEL等研究表明对于未经选择的化疗失败后的复发晚期亚裔NSCLC患者，EGFR-TKI能明显降低疾病进展风险，提高肿瘤的客观缓解率，总体疗效与标准的二线化疗相当，并且耐受性较化疗者更好。ICOGENtIll研究显示对一线或二线化疗失败的晚期NSCLC患者，埃克替尼组ORR27%，DCR 75%，PFS 4.6，OS 14个月，较既往标准二线化疗疗效更好，尤其对EGFR-TKI突变型，PFS达7.8个月，OS达20.9个月。一项韩国Ⅲ期KCSG-LU-0801研究结果显示，亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼客观缓解率明显提高，达到58.8%，中位PFS为9.4个月较化疗组显著延长。这提示我们，对于化疗失败的EGFR敏感突变或突变状态不明的亚裔晚期、腺癌的NSCLC患者，EGFR-TKI都是相较于化疗更优的二线或二线以上的治疗方案。
本研究回顾分析了88例化疗失败的晚期中国非小细胞肺癌给予EGFR-TKI治疗的临床资料，均为二线及二线以上使用EGFR-TKI治疗，全组患者ORR 52.3%，DCR 90.9%，中位PFS 10.0个月，中位OS 25.0个月。NEJ002试验[13]研究显示：吉非替尼一线治疗EGFR-TKI敏感突变的患者，ORR74.5%，中位PFS 10.8个月，中位OS 27.7个月。这说明本回顾性研究患者口服EGFR-TKI的疗效与既往报道的晚期NSCLC患者EGFR突变人群一线选择EGFR-TKI治疗的疗效相近。本研究对各组不同临床特征的近期疗效进行分析发现，近期有效率与吸烟史、ECOG评分相关。虽然发现近期有效率女性好于男性，腺癌组好于非腺癌组，敏感突变组好于突变状态不明组，但差异无统计学意义。对中位PFS和中位OS的单因素分析发现，影响PFS及OS的因素有吸烟史（见图1B、2B）、ECOG评分（见图1C、2C）。用COX回归模型进行多因素预后分析发现仅有ECOG评分为影响PFS及OS的独立影响因素。既往临床研究显示亚裔、不吸烟、女性、腺癌患者是EGFR-TKIs治疗的優势人群，因为这类患者EGFR突变率较高，而EGFR基因突变是EGFR-TKIs治疗NSCLC最重要的疗效预测因子。PIONEERtl61发现在中国大陆入组的747例晚期肺腺癌患者，EGFR突变率为50.2%，如果为不吸烟的患者，EGFR突变率可达60.7%，提示我国肺腺癌患者中存在大量的潜在EGFR敏感突变，这些患者正是EGFR-TKI治疗的获益人群。本研究均为我国大陆患者，88例患者中EGFR敏感突变42例，46例EGFR突变状态未知的患者中，不吸烟患者占78.6%（33例），腺癌患者占82.8%（38例），提示这部分患者为EGFR基因突变的优势人群，因此本研究中EGFR突变状态不明组与敏感突变组的PFS及OS相当，均获得了很好的疗效。
一项Meta分析纳入38个国内外关于吸烟对肺癌患者EGFR影响的临床试验文章，结果显示吸烟对肺癌EGFR影响显著，不吸烟患者的表皮生长因子的突变率及EGFR表达阳性率均较高，没有吸烟史的肺癌患者EGFR-TKIs疗效优于吸烟患者，吸烟肺癌患者原发耐药率高。BR2试验发现，吸烟史是EGFR-TKI治疗后影响预后的独立因素。本研究发现不吸烟患者的ORR高于吸烟者，单因素分析中PFS及OS也均高于吸烟者，与其他学者报道相同，但在多因素分析中被剔除，考虑本组患者均接受化疗，同时例数较少且为回顾性分析，对生存期的评价可能产生一定偏差。汤传昊等报道EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌临床观察中发现ECOG评分为0、1分的患者能得到更好的疾病控制和生存受益。本研究同样提示ECOG评分为0、1分的ORR高于ECOG评分≥2者。同时ECOG评分也是影响PFS及OS的独立影响因素，ECOG评分0，1分的PFS、OS显著长于ECOG评分≥2分者。这提示我们在化疗失败后的NSCLC患者在ECOG评分较好时给予EGFR-TKI治疗可能获得较好疗效。
目前有文献报道，晚期NSCLS患者一线应用EGFR-TKI药物的疗效在EGFR基因常见的两种突变类型19外显子突变和21外显子突变中略有不同，在19外显子缺失突变的患者中有更好的PFS。但在二线及二线以上靶向治疗中，EGFR这两种常见突变的是否存在疗效差别的相关报道较少。在本研究中发现，EGFR敏感突变的患者中，19DEL突变者较21 L858R中位PFS长，但例数较少，需扩大入组例数进一步观察。此外在本研究中发现，二线靶向治疗与二线以上靶向治疗相比，近期有效率及PFS、OS未见差异，与其他作者报道相仿，提示在EGFR敏感突变或突变优势人群中二线EGFR-TKI治疗与二线以上治疗的疗效无差别。
综上所述，EGFR-TKI治疗化疗失败后EGFR敏感突变或突变优势人群，吸烟状态及ECOG评分影响ORR，ECOG评分是影响PFS及OS的独立影响因素。在二线或二线以上EGFR-TKI治疗中，EGFR不同的突变类型19del组与L858R组相比，PFS更长。