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【摘要】近年来，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治疗研究进展明显。抗HBV药物有α干扰素、α-2a聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦等。该文概述了这些抗病毒药物的临床应用、不良反应、耐药性及联合治疗等。
【关键词】慢性乙型肝炎；抗病毒药物；治疗
【中图分类号】R36.11 【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)08-0445-02
根据乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus Eantigen，HBeAg)的状况可将慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染分为两种情况，即HBeAg阳性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性HBV感染。HBV感染常需要数年才发展到严重的结果。目前抗病毒治疗的疗效检测指标包括血清学指标(即是否出现HBeAg消失或血清学转化，通常表明向HBV携带的转化或血清学恢复)，病毒学指标［即HBV-DNA水平呈对数下降或HBV-DNA下降到不能检测的水平(＜10 U•mL-1)］，生物学指标(即丙氨酸氨基转移酶水平恢复正常)和组织学指标(即坏死性炎症程度和纤维化阶段的改善)。抗病毒治疗就是要使这些指标好转，并能在治疗结束后得以维持。
1 抗病毒药物的临床应用
美国批准治疗HBV感染的药物有7种:α干扰素、α-2α聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。干扰素因需每天注射或每周3次注射，已被长效聚乙二醇干扰素所替代，后者每周只需1次。多项试验表明，用抗病毒药物治疗1 a，可使13%～95%的患者血清HBV-DNA下降到无法测定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基转移酶水平降为正常，12%～27%的患者HBeAg产生血清学转化。能显著抑制HBV-DNA的药物常能达到临床治疗目的。在耐药性不同的口服药物中，核酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦与拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦没有交叉耐药性。阿德福韦酯的耐药率在治疗的第1年很低，但第4年末可达30%。阿德福韦酯对耐拉米夫定的HBV感染者非常有效。在可用药物中，阿德福韦酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢，引起HBsAg血清学转化的可能性最小，导致“原发性无反应”，即不能使20%～50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大，因而限制了它的使用。
HBeAg血清学转化后，巩固治疗6～12个月或更长时间，可使约80%口服治疗的HBeAg阳性患者产生持续性效果，但除少数HBeAg阴性者外，多数于停止治疗后复发。由于有些治疗效果并非呈持续性，治疗后需认真监测是否有复发。几乎所有HBeAg阴性患者和约80%尚未出现HBeAg血清学转化的HBeAg阳性患者应在1 a后继续用核苷或核苷酸治疗，在未出现耐药时，这样的治疗总体上能维持其临床效果。
抗病毒治疗可延缓肝纤维化，甚至使肝硬化逆转，提高存活率。与聚乙二醇干扰素不同，口服药物对以前使用干扰素无效的患者仍然有效，能被安全有效地用于肝功能失代偿患者的抢救治疗，延迟或避免肝移植;在有进展性肝纤维化和肝硬化的患者中，可预防肝功能失代偿。
聚乙二醇干扰素的不良反应包括类流感症状、骨髓抑制、抑郁和焦虑、自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺炎，需作密切的医学和实验监测。多数口服药在扩大应用后，其不良反应都可接受，但因阿德福韦和替诺福韦可引起肾中毒，核苷酸治疗时应定期检测肾功能。在临床使用前进行的啮齿动物毒理学研究中，高于人体使用量30～40倍的恩替卡韦与肺、脑和肝肿瘤有关，但在兔和狗实验中尚未观察到类似结果。替比夫定可引起少数严重的中毒反应，使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治疗患者更常见，还可引起周围神经疾病。
与口服药物治疗1 a相比，聚乙二醇干扰素注射治疗1 a出现HBeAg血清学转化的可能性更大。然而，口服药物通常使用1 a以上，到第2年末可达到与聚乙二醇干扰素治疗类似的HBeAg血清转化率(约30%)，5 a时HBeAg血清转化率约50%。早期研究提示，干扰素治疗1 a时HBeAg血清转化率高于口服药物。然而，聚乙二醇干扰素和某些更新的、更有效的口服药物相比，HBeAg消失率是类似的。另外，接受拉米夫定治疗的西方患者在出现HBeAg血清转化和停止治疗后，可出现HBsAg血清转化(3 a为20%)，这类似于干扰素治疗的结果。干扰素或口服药物治疗产生HBeAg血清学转化的患者中，共价闭合环状DNA的减少类似。
有抗HBV效果但尚未被食品药品管理局证实的另两种口服药物是恩曲他滨和克拉夫定。恩曲他滨的结构、效果和耐药性类似于拉米夫定，并无优势。停止克拉夫定治疗后数月HBV-DNA的持久抑制有别于其他口服药物。然而，初步的临床试验提示，克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清学转化的效果低于其他口服药物。
2 抗病毒药物的耐药性
聚乙二醇干扰素治疗中未发现耐药。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)与HBV-DNA聚合酶C区的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出現变异和与能降低治疗效果的聚合酶A和B区上游代偿性变异有关。核苷酸类似物(阿德福韦酯、替诺福韦)的耐药性与聚合酶B和D区的变异有关。尽管拉米夫定的耐药性可限制它的临床效果，戊环鸟嘌呤类似物恩替卡韦和替诺福韦的耐药性仍较低。耐药可降低药物效果，促进进展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障碍。另外，口服药物间有交叉耐药，出现一种药物(如拉米夫定)的耐药，便不能选择其他药物(如替比夫定和恩替卡韦)作后续治疗。由于替比夫定治疗1～2 a可导致耐药，故其没有在慢性HBV感染的治疗中被广泛使用。核苷酸对核苷耐药者有效，反之亦然。拉米夫定耐药的HBV感染者经恩替卡韦治疗1 a时，耐药率为7%，2 a时为16%，3 a为35%，4 a为43%。耐药者通常能在初次病毒学反应后，尤其伴随丙氨酸氨基转移酶升高时检出HBV-DNA上升＞1 log10。
3 联合治疗
对尚未治疗的乙型肝炎患者联合应用抗病毒药不增加效果。尽管聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合治疗使HBV-DNA下降(1～2)log10，但联合治疗并不引起持续的治疗效果。替比夫定和拉米夫定联合治疗的抗病毒作用并不能胜过单独使用替比夫定的效果。不同耐药机制的药物联合使用可限制耐药的发生。然而，用恩替卡韦或替诺福韦治疗早期，耐药很轻微。实际上，在耐药发生后增加一种药物是非常成功的策略。目前缺乏证实联合治疗的效果胜过单药治疗的资料，除耐药可能促进或加重肝衰竭患者外，现行治疗指南未推荐联合治疗。在治疗期间出现耐药的HBV感染患者中，可增加第2种耐药机制不同的药物。
总之，由于阿德福韦酯降低HBV-DNA比其他药更慢，24周并不能预测48周的结果，建议于48周时监测，而不是24周。恩替卡韦从遗传学上不易产生耐药性，它可使几乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平，因而不建议临时改变其治疗。拉米夫定和替比夫定因高耐药而不作为一线治疗。随着拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯被更高效、更快速抑制和耐药性较低的恩替卡韦和替诺福韦所代替，24周或更晚时改变治疗方法是不可取的，建议在治疗中监控血清HBV-DNA水平和对有不适宜反应的患者修改治疗方案。
参考文献
［1］张月荣, 张涛, 张月萍. 拉米夫定优化治疗慢性HBV感染患者的临床观察［J］. 临床肝胆病杂志, 2010,(05)
［2］吕卫红, 方鹏飞. 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展［J］. 医药导报, 2006,(05)
［3］赵林. 乙型肝炎病毒YMDD变异的治疗对策［J］. 淮海医药, 2010,(05)
作者单位：322002浙江省义乌市第二人民医院
【关键词】慢性乙型肝炎；抗病毒药物；治疗
【中图分类号】R36.11 【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)08-0445-02
根据乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus Eantigen，HBeAg)的状况可将慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染分为两种情况，即HBeAg阳性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性HBV感染。HBV感染常需要数年才发展到严重的结果。目前抗病毒治疗的疗效检测指标包括血清学指标(即是否出现HBeAg消失或血清学转化，通常表明向HBV携带的转化或血清学恢复)，病毒学指标［即HBV-DNA水平呈对数下降或HBV-DNA下降到不能检测的水平(＜10 U•mL-1)］，生物学指标(即丙氨酸氨基转移酶水平恢复正常)和组织学指标(即坏死性炎症程度和纤维化阶段的改善)。抗病毒治疗就是要使这些指标好转，并能在治疗结束后得以维持。
1 抗病毒药物的临床应用
美国批准治疗HBV感染的药物有7种:α干扰素、α-2α聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。干扰素因需每天注射或每周3次注射，已被长效聚乙二醇干扰素所替代，后者每周只需1次。多项试验表明，用抗病毒药物治疗1 a，可使13%～95%的患者血清HBV-DNA下降到无法测定的水平，使38%～79%的患者丙氨酸氨基转移酶水平降为正常，12%～27%的患者HBeAg产生血清学转化。能显著抑制HBV-DNA的药物常能达到临床治疗目的。在耐药性不同的口服药物中，核酸类似物阿德福韦酯和替诺福韦与拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦没有交叉耐药性。阿德福韦酯的耐药率在治疗的第1年很低，但第4年末可达30%。阿德福韦酯对耐拉米夫定的HBV感染者非常有效。在可用药物中，阿德福韦酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢，引起HBsAg血清学转化的可能性最小，导致“原发性无反应”，即不能使20%～50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大，因而限制了它的使用。
HBeAg血清学转化后，巩固治疗6～12个月或更长时间，可使约80%口服治疗的HBeAg阳性患者产生持续性效果，但除少数HBeAg阴性者外，多数于停止治疗后复发。由于有些治疗效果并非呈持续性，治疗后需认真监测是否有复发。几乎所有HBeAg阴性患者和约80%尚未出现HBeAg血清学转化的HBeAg阳性患者应在1 a后继续用核苷或核苷酸治疗，在未出现耐药时，这样的治疗总体上能维持其临床效果。
抗病毒治疗可延缓肝纤维化，甚至使肝硬化逆转，提高存活率。与聚乙二醇干扰素不同，口服药物对以前使用干扰素无效的患者仍然有效，能被安全有效地用于肝功能失代偿患者的抢救治疗，延迟或避免肝移植;在有进展性肝纤维化和肝硬化的患者中，可预防肝功能失代偿。
聚乙二醇干扰素的不良反应包括类流感症状、骨髓抑制、抑郁和焦虑、自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺炎，需作密切的医学和实验监测。多数口服药在扩大应用后，其不良反应都可接受，但因阿德福韦和替诺福韦可引起肾中毒，核苷酸治疗时应定期检测肾功能。在临床使用前进行的啮齿动物毒理学研究中，高于人体使用量30～40倍的恩替卡韦与肺、脑和肝肿瘤有关，但在兔和狗实验中尚未观察到类似结果。替比夫定可引起少数严重的中毒反应，使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治疗患者更常见，还可引起周围神经疾病。
与口服药物治疗1 a相比，聚乙二醇干扰素注射治疗1 a出现HBeAg血清学转化的可能性更大。然而，口服药物通常使用1 a以上，到第2年末可达到与聚乙二醇干扰素治疗类似的HBeAg血清转化率(约30%)，5 a时HBeAg血清转化率约50%。早期研究提示，干扰素治疗1 a时HBeAg血清转化率高于口服药物。然而，聚乙二醇干扰素和某些更新的、更有效的口服药物相比，HBeAg消失率是类似的。另外，接受拉米夫定治疗的西方患者在出现HBeAg血清转化和停止治疗后，可出现HBsAg血清转化(3 a为20%)，这类似于干扰素治疗的结果。干扰素或口服药物治疗产生HBeAg血清学转化的患者中，共价闭合环状DNA的减少类似。
有抗HBV效果但尚未被食品药品管理局证实的另两种口服药物是恩曲他滨和克拉夫定。恩曲他滨的结构、效果和耐药性类似于拉米夫定，并无优势。停止克拉夫定治疗后数月HBV-DNA的持久抑制有别于其他口服药物。然而，初步的临床试验提示，克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清学转化的效果低于其他口服药物。
2 抗病毒药物的耐药性
聚乙二醇干扰素治疗中未发现耐药。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)与HBV-DNA聚合酶C区的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出現变异和与能降低治疗效果的聚合酶A和B区上游代偿性变异有关。核苷酸类似物(阿德福韦酯、替诺福韦)的耐药性与聚合酶B和D区的变异有关。尽管拉米夫定的耐药性可限制它的临床效果，戊环鸟嘌呤类似物恩替卡韦和替诺福韦的耐药性仍较低。耐药可降低药物效果，促进进展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障碍。另外，口服药物间有交叉耐药，出现一种药物(如拉米夫定)的耐药，便不能选择其他药物(如替比夫定和恩替卡韦)作后续治疗。由于替比夫定治疗1～2 a可导致耐药，故其没有在慢性HBV感染的治疗中被广泛使用。核苷酸对核苷耐药者有效，反之亦然。拉米夫定耐药的HBV感染者经恩替卡韦治疗1 a时，耐药率为7%，2 a时为16%，3 a为35%，4 a为43%。耐药者通常能在初次病毒学反应后，尤其伴随丙氨酸氨基转移酶升高时检出HBV-DNA上升＞1 log10。
3 联合治疗
对尚未治疗的乙型肝炎患者联合应用抗病毒药不增加效果。尽管聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合治疗使HBV-DNA下降(1～2)log10，但联合治疗并不引起持续的治疗效果。替比夫定和拉米夫定联合治疗的抗病毒作用并不能胜过单独使用替比夫定的效果。不同耐药机制的药物联合使用可限制耐药的发生。然而，用恩替卡韦或替诺福韦治疗早期，耐药很轻微。实际上，在耐药发生后增加一种药物是非常成功的策略。目前缺乏证实联合治疗的效果胜过单药治疗的资料，除耐药可能促进或加重肝衰竭患者外，现行治疗指南未推荐联合治疗。在治疗期间出现耐药的HBV感染患者中，可增加第2种耐药机制不同的药物。
总之，由于阿德福韦酯降低HBV-DNA比其他药更慢，24周并不能预测48周的结果，建议于48周时监测，而不是24周。恩替卡韦从遗传学上不易产生耐药性，它可使几乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平，因而不建议临时改变其治疗。拉米夫定和替比夫定因高耐药而不作为一线治疗。随着拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯被更高效、更快速抑制和耐药性较低的恩替卡韦和替诺福韦所代替，24周或更晚时改变治疗方法是不可取的，建议在治疗中监控血清HBV-DNA水平和对有不适宜反应的患者修改治疗方案。
参考文献
［1］张月荣, 张涛, 张月萍. 拉米夫定优化治疗慢性HBV感染患者的临床观察［J］. 临床肝胆病杂志, 2010,(05)
［2］吕卫红, 方鹏飞. 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展［J］. 医药导报, 2006,(05)
［3］赵林. 乙型肝炎病毒YMDD变异的治疗对策［J］. 淮海医药, 2010,(05)
作者单位：322002浙江省义乌市第二人民医院